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细胞色素P450基因多态性对心血管药物疗效的影响
基因多态性对药物疗效的影响主要表现在药物代谢酶的多态性、药物受体的多态性和药物靶标的多态性,其中药物代谢酶的基因多态性是导致相同药物、相同剂量、不同个体差异的一个重要生物学因素.
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细胞色素P450酶系与药物的代谢
细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP),又称混合功能氧化酶(mixed function oxidsde)和单加氧酶(monooxygenase),主要存在于肝微粒体中,在外源性化合物(包括药物和毒物)的生物转化中起着十分重要的作用,它的活性决定药物的代谢速率,与药物的清除率有着直接关系,是药物代谢的第一相酶,因而又称为药物代谢酶.
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乌头药对配伍研究进展
乌头汤始记于《金匾要略》,是东汉时代著名医学家张仲景创制的一首名方,具有温经祛寒、除湿止痛的功效,主治寒湿痹证.乌头汤是由乌头、甘草、白芍、黄芪和麻黄5味药组成,其中乌头既是乌头汤的君药,又是具有毒性成分的药材,所以常配伍给药以达到促进乌头疗效和制约乌头毒性的目的,除乌头汤全方组外,临床也常采用全方加减味或药对用于治疗.对近年来乌头配伍药材甘草、白芍、黄芪、麻黄及其活性成分对外排转运体和细胞色素P450影响的文献进行回顾,总结整理了与乌头伍用药材与其活性成分对外排转运体和细胞色素的作用,以期通过分析药材活性成分对外排转运体和细胞色素P450的调控及作用,来诠释乌头伍用药材的减毒增效机制,解析复方配伍规律的科学性.为乌头配伍合理应用和临床药理研究提供了基础,并对临床上安全、有效用药具有重要的意义.
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转运体介导的食物-药物相互作用
食物与药物之间的相互作用普遍存在,且作用机制也多种多样.目前,研究较多的是单个食物或食物中的某些营养成分通过调节药物转运体或代谢酶的功能从而影响药物的体内过程.食物对药物体内过程的影响包括吸收、分布、代谢、排泄四个方面,并且主要是调节其中参与的药物转运体和代谢酶的功能.转运体介导的食物对药物体内吸收的影响主要是通过调节肠上皮摄取型和外排型的转运体,从而影响药物的吸收;对分布的影响主要是通过调节体内一些屏障中的转运体;对代谢的影响主要是同时调节药物代谢酶和转运体;对排泄的影响是通过调节肾脏和肝脏胆汁排泄的药物转运体,从而影响药物的清除率.因此,转运体介导的食物与药物相互作用直接影响药物治疗的效果.
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临床前大鼠药物代谢酶CYP2D6亚型HPLC技术研究
目的:建立测定临床前大鼠药物代谢酶2D6亚型活性的HPLC方法.方法:HPLC法测定大鼠尿液及肝微粒体中探针药物右美沙芬(DM)、其代谢物去甲右美沙芬(DX)及内标物丁丙诺啡(BP)的含量.采用Hypersil-C6H5柱(250 mm×4.6mm,5 μm),以0.01 mol·L-1磷酸二氢钾-0.01 mol·L-1己烷磺酸钠-乙腈-甲醇(33∶33∶80∶54,v/v,pH4.0)为流动相,流速1.0 mL·min-1,荧光检测器激发波长280 nm,发射波长310 nm.结果:本方法稳定性良好,尿样DM在0.04～1.20 mg·L-1内线性良好(r=0.9981),DX在3.12～100.0 mg·L-1内线性良好(r=0.9971).肝微粒体重组样品DM在30.0～180.0mmol·L-1内线性良好(r=0.9980),DX在5.0～50.0 mg·L-1内线性良好(r=0.9976),日内、日间样品RSD均小于10%,样品-20℃保存30 d后测定稳定良好,体外肝微粒体实验RSD小于10%.结论:本方法稳定、准确,可用于新药临床前药物代谢酶途径及药物相互作用研究.
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虫草素体外大鼠肝微粒体代谢初步研究
目的:建立大鼠肝微粒体药物代谢酶体外转化模型,探讨虫草素的体外代谢情况,为规模化制备虫草素的代谢产物提供方法.方法:将虫草素与大鼠肝微粒体药物代谢酶共温孵,用液质联用的方法检测肝微粒体中虫草素代谢产物(2种生物碱类,2种葡萄糖醛酸结合产物,1种谷氨酰胺结合产物).色谱条件:采用DiamonsilTM ODS C18(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱分离,以含0.1％甲酸的甲醇-含0.1％甲酸的水(15:85)为流动相,以0.5 mL· min-1的流速进行洗脱,洗脱时间为32 min,进样量10μL;质谱条件:电喷雾离子源(ESI源),正离子模式检测.采用虫草素代谢产物的MS和MS/MS以及MS-DIAL V1.57,MassLynxV4.1和CFM-ID等软件和本项目组建立的数据库来推测其化学结构式.结果:虫草素在大鼠肝微粒体药物代谢酶作用下可以被代谢,并且发现了8个代谢产物,其中鉴定7个代谢产物的分子式.在已鉴定的7个分子式中,确定了4个代谢物的结构式和1个与谷氨酰胺结合的代谢产物,确定的代谢产物分别是4-羧酸咪唑葡萄糖醛酸结合物,3,4,5-三甲氧基氧代四氢呋喃-2-羧酸葡萄糖醛酸结合物,C6H5O2谷氨酰胺结合物,呋喃-2-甲醇葡萄糖醛酸结合物和氧化虫草素.结论:建立的肝微粒体药物代谢酶模型可靠有效,可用于虫草素的体外代谢研究.
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液相色谱-酶亲和检测联用技术研究进展
液相色谱-酶亲和检测(high performance liquid chromatography-enzyme affinity detection,HPLC-EAD)联用技术是近年来逐渐建立的,根据酶对具有某一相同立体结构的底物具有亲和性,进而出现竞争性抑制现象的原理,用于筛选复杂体系中对某种酶具有亲和性的底物的一种新技术.本文调研了与该联用技术相关的大量文献,并从该技术的概述、应用和展望这3个方面进行综述.经过分析与总结发现这种技术虽然起步较晚,但是发展迅速,目前多用于药物代谢酶的抑制剂,中药活性成分的筛选和药物筛选.细胞色素P450酶、黄嘌呤氧化酶、α-葡萄糖苷酶等生物酶都在人体内发挥着十分重要的作用,通过筛选能够与这些酶高效结合的底物,进而研究其具体结合模型以及在体内的作用机制,是药物研发的重要手段.由于酶亲和技术本身存在的一些还未解决的缺陷,比如安全性与有效性、渗漏与变性、成本较高的问题,因而在一定程度上限制了它的发展与大规模应用.但是由于它的亲和特性,这一技术仍然在体内重要的代谢酶抑制剂的筛选、复方中药产生临床疗效的主要活性成分群的筛选等方面具有重要的理论意义和应用价值.
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厚朴提取物对人肝微粒5种药物代谢酶活性的影响
目的 观察厚朴提取物对人体肝微粒中5种主要药物代谢酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4活性的影响,为临床中西药联用提供理论依据.方法 采用人体肝微粒体外孵育方法,以非那西丁、甲苯磺定脲、美芬妥因、氢溴酸右美沙芬和咪达唑仑作为CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的探针药物,采用液相色谱-质谱联用检测探针药物代谢产物生成速率,通过与空白组探针药物代谢产物生成速率比较,计算厚朴提取物对这5种酶活性是否具有影响.结果 厚朴提取物在10 mg/L浓度下,对CYP2C9和CYP2C19具有明显抑制作用,分别抑制了(94.9±0.4)％、(90.3±0.3)％的活性;对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4没有明显抑制作用;经对数拟合计算,得出CYP2C9和CYP2C19的IC50值分别为0.470、0.717 mg/L.结论 厚朴提取物对CYP2C9和CYP2C19的活性有较强的抑制作用,若与其他药物同时服用,可能会引起药物之间的相互作用,临床用药需谨慎.
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药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)概要
前言药物体内代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可影响药物的体内浓度和敏感性,导致药物反应性个体差异.近年来,随着人类基因组学的发展,药物基因组学领域得到了迅猛发展,越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现.药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具,部分上市的新药仅限于特定基因型的适应症患者.
