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抗肿瘤药物与相关代谢酶
肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病.目前肿瘤的治疗仍然是以化疗、放疗、手术治疗为主,其中化疗仍然是治疗肿瘤的主要手段之一,但是在肿瘤的药物化疗过程中,常能见到相同病症的不同病人对同一种抗肿瘤药物出现不同的反应,有的甚至血药浓度相同,但是疗效大相径庭.近年来,随着分子生物学、分子遗传学与分子药理学的发展,人们逐渐认识到,不同个体对同一抗肿瘤药物的不同反应,很多是源于抗肿瘤药物相关代谢酶的活性在个体间的差异,如:细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)活性在个体间的差异可达30倍;硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)活性在个体间的差异大于30倍;尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)活性在个体间的差异可达50倍.因此,在临床肿瘤化疗过程中,要重视抗肿瘤药物相关代谢酶的个体差异,在有条件的医院可以开展酶表型与基因型的测定工作,并且注意其它合用药物对酶的诱导与抑制.这样才能为抗肿瘤药物的合理应用提供强有力的保证.
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药物代谢酶基因多态性对嘌呤类药物反应的影响
硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)和6-硫鸟嘌呤(6-TG)等嘌呤类药物在临床应用已50余年,至今仍然作为免疫抑制药用于器官移植、自身免疫性疾病和慢性炎症性肠病(IBD)的治疗,或作为抗肿瘤药用于急性淋巴细胞性白血病(ALL)的化疗[1].该类药物治疗窗窄,严重不良反应如骨髓抑制、肝脏损害和胰腺炎等发生率较高.约1/3患者因不良反应导致治疗无效,约1/5患者中断用药.因此,如何减少不良反应发生,成为该类药物临床应用面临的挑战[2].研究表明20%～95%药物反应和机体对药物的处置个体差异是由遗传因素引起的.因此,嘌呤类药物代谢酶基因多态性研究,对于改善和优化该类药物反应(包括疗效和不良反应)具有重要临床指导意义.
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药物基因组学对个体化药物治疗的影响
药物基因组学是研究个体患者的遗传差异对药物作用的影响，继而优化药效并减少药物的不良反应的一门学科。利用基因组信息预测个体对药物的反应是实现个体化药物治疗有效的途径之一，也是实现精准医疗的手段之一。随着基因检测技术的飞速发展，使得高通量、可衡量、低成本的体外个体基因组检测项目越来越多的应用到医疗实践中，指导制订个体化给药方案。本文介绍单核苷酸多态性以及相关临床应用进展，阐述药物基因组学的个体化治疗评价和其根据人体的基因多样性指导医疗的战略性作用。
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喹硫平过量时激活核受体PXR介导的药物Ⅰ相代谢酶和Ⅲ相转运体转录促进毒物消除的解毒机制
目的:考察喹硫平(quetiapine,QTP)在常规剂量与中毒剂量下对大鼠肝脏、前额叶皮质与海马中PXR信号通路及下游代谢酶CYP3A4和转运体P-gp表达的影响,并考察药物过量中毒情况下给予PXR激活剂对大鼠PXR、CYP3 A4与P-gp蛋白表达的影响,从而揭示通过激活PXR信号通路促进药物脑与肝内消除的分子机制.方法:SD大鼠随机分为4组,即空白组(Control组)、常规剂量组(Normal组)、QTP中毒未干预组(Toxic组)及QTP中毒DEX干预组(Toxic+Dex组),按分组进行4d处理后,利用Western-blot技术考察不同时间点各组大鼠的肝脏、前额叶皮质与海马中PXR、CYP3A4、P-gp的表达.结果:腹腔注射QTP可增加脑与肝脏内PXR、CYP3A4和P-gp的蛋白表达并呈剂量依赖性;合用地塞米松(dexamethasone,DEX)可加速中毒剂量的QTP对PXR、CYP3A4和P-gp的蛋白表达的诱导作用.结论:长期使用QTP可自我诱导核受体PXR-药物代谢酶CYP3A4/转运体P-gp这一信号通路,合用核受体PXR激动剂可加速该诱导过程.激活PXR信号通路可快速有效激活解毒系统,从而可能达到快速解毒以及保护器官的目的.本实验有助于阐明药物中毒时核受体PXR对代谢酶和转运体的调控特征及分子机制,从而为开辟新的药物中毒救治途径奠定基础,为研究新型解毒药物提供新的思路.
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琥乙红霉素和阿司匹林合用对大鼠肝脏细胞色素P450酶的影响
目的:阐明基于药物代谢酶的药物相互作用机制,选择临床常用抗菌药物琥乙红霉素和预防心脑血管疾病的药物阿司匹林作为研究对象,研究两者合用对大鼠肝细胞色素P450(CYP450)含量、氨基比林N_脱甲基酶(删)、红霉素N-脱甲基酶(ERD)、谷胱甘肽S-转移酶(GST)活性的影响.方法:体内实验分空白对照组、琥乙红霉素组、阿司匹林组、琥乙红霉素和阿司匹林合用组,每日灌胃给药一次,连续7 d.制备大鼠肝微粒体,采用紫外-可见分光光度法测定CYP450含量及ADM、ERD、GST活性.结果:琥乙红霉素、阿司匹林合用后CYP 450酶活性均有不同程度的降低,与对照组比较有显著性差异(P＜0.05).结论:两药合用对药物代谢酶有影响,可能使药物的体内代谢特征发生改变,产生药物代谢性相互作用,从而影响药物疗效.
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环孢素A与盐酸小檗碱合用对大鼠肝脏和小肠药物代谢酶的影响
目的:研究盐酸小檗碱(berberine chloride,Ber)与环孢素A(CsA)合用对大鼠肝脏和小肠药物代谢酶的影响.方法:采用分光光度法测定各给药组大鼠肝脏和小肠微粒体中红霉素N-脱甲基酶(ERD)、氨基比林N-脱甲基酶(ADM)和谷胱甘肽转移酶(GST)的活性.结果:Ber组和Ber+CsA组能明显抑制肝微粒体中ERD、ADM和GST酶活性(P< 0.05 ),而且Ber+CsA组较CsA单用组有更明显的抑制作用(P< 0.05 ).Ber+CsA组还能明显抑制肠微粒体中ERD、ADM和GST酶活性(P< 0.05 ).结论:Ber与CsA合用时,能显著抑制大鼠肝脏和小肠药物代谢酶活性,这可能是Ber增加CsA血药浓度的一个重要机制.
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肝病患者药物代谢酶细胞色素P450酶1A2、多态性N-乙酰化酶、黄嘌呤氧化酶活性的变化
目的:以咖啡因为代谢探针,研究肝病患者咖啡因代谢物比值(caffeine metabolite ratios,CMRs)的变化,探讨CMRs作为药物代谢酶细胞色素P450酶1A2(CYP1A2)、多态性N-乙酰基转移酶(NAT2)、黄嘌呤氧化酶(XO)的活性指标,用于调整某些药物用药方案的可行性.方法:选择健康受试者30例,慢性肝病受试者30例.采用高效液相色谱(HPLC)法测定受试者尿液中5种咖啡因主要代谢物浓度,计算特定的CMRs.对研究结果进行统计学处理,对健康受试组与肝病受试组、慢性活动性肝炎受试组、代偿期肝硬化受试组的CMRs数据分别进行t检验,分别考察组间数据的差异性,判断肝病患者药物代谢酶CYP1A2、NAT2、XO的酶活性变化.结果:肝病患者包括慢性活动性肝炎或代偿期肝硬化患者CYP1A2、NAT2活性显著降低(P＜0.05);而XO活性无显著性变化(P＞0.05).结论:可为临床调整经去甲基化、乙酰化代谢药物的用药方案提供参考依据.
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他汀类药物代谢相关基因多态性与其不良反应发生的相关性
目的:为他汀类药物的临床精准用药,预防和减少不良反应(ADR)的发生提供参考.方法:收集近年来国内外有关他汀类药物基因多态性与其ADR的参考文献,对他汀类基因多态性与其ADR的相关性进行归纳和总结.结果:药物代谢酶和转运体的相关基因多态性是影响他汀类药物ADR发生的重要因素.结论:基因多态性研究可为预防他汀类药物的ADR提供参考依据,临床可在服用他汀类药物前对患者进行基因型检测,以降低ADR的发生率.
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药物相互作用致1例癫痫患者治疗失败后的方案转换及药学监护
目的:通过药酶特性与药物间相互作用理论知识的运用,帮助临床药师参与临床药物治疗方案的制定,探讨其在临床合理用药中的作用.方法:1例癫痫患者多种抗痛药联合治疗失败,临床药师进行药学干预,调整治疗方案并进行监护.结果:调整方案后患者癫痫得到有效控制.结论:通过药物代谢酶及相互作用的认识有助于帮助临床药师参与临床合理用药和减少药物不良反应的发生.
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药物代谢酶和转运蛋白介导的灯盏花素药物相互作用研究进展
为了指导灯盏花素的临床用药安全性和有效性,对灯盏花素的药物相互作用研究进展进行综述.通过检索CNKI、PubMed和HighWire等数据库中国内外有关灯盏花素对药物代谢酶及转运体活性影响的文献,并对其进行整理和归纳.灯盏花素可能对P450酶系和Ⅱ相代谢酶中的某些亚型活性有影响,以及某些药物通过改变转运体的活性对灯盏花素产生影响,进而改变与其他相关药物合用时产生的相互作用.
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群体药动学在抗肿瘤药物及其代谢酶研究中的应用进展
目的:介绍近年来群体药动学(PPK)在抗肿瘤药物及其代谢酶研究中的应用进展.方法:查阅近5年国内外文献,综述PPK在抗肿瘤药物研究中的应用.结果:药物代谢酶基因多态性是影响抗肿瘤药物代谢的主要遗传因素,是个体差异的重要原因.目前,已有部分研究将基因多态性的因素引入PPK,将其对抗肿瘤药物代谢的影响进行了量化,并且在依据不同的基因型选择不同的给药方案方面取得了新的进展.结论:肿瘤药物治疗存在个体差异,PPK是设计个体化治疗方案的有效方法.
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妊娠状态下大鼠肝脏外源物代谢功能的改变
目的:观察妊娠状态下大鼠肝脏外源物代谢相关酶活性的变化,探讨其可能带来的临床意义.方法:雌性大鼠分为未受孕和受孕(妊娠21 d)两组.测定两组大鼠肝脏外源物代谢相关酶(包括Ⅰ相酶、Ⅱ相酶和抗氧化酶)活性.结果:受孕组大鼠肝微粒体Ⅰ相酶--细胞色素P450(CYP450)1A1、1A2、1B1、2B1、2El和3A活性分别下降至未孕组的62.3%(P＜0.01)、43.8%(P＜0.01)、75%(P＜0.05)、80%、64.6%(P＜0.05)和87.8%,而Ⅱ相酶葡萄糖醛酸转移酶(UGT)和谷胱甘肽S-转移酶(GST)活性分别增加至未孕组的1.23倍(P＜0.05)和1.17倍(P＜0.05).受孕组大鼠肝细胞质超氧化物歧化酶(SOD)活性增加至未孕组的1.31倍(P＜0.01),而谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和过氧化氢酶(Cat)活性下降至未孕组的81.2%(P＜0.01)和47.5%(P＜0.01).谷胱甘肽还原酶(GSH-Re)活性没有显著差异.结论:妊娠状态下,大鼠肝脏外源物代谢酶活性均发生变化.这酶活性改变可能是母体对妊娠时期机体生理学变化的一种适应性保护作用,该变化将影响妊娠母体的药物代谢能力及临床疗效.
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中药有效成分对药物代谢酶的影响
目的:探讨与分析中药有效成分对药物代谢酶的影响.方法:选用人肝微粒体孵育法,将非那西丁、美分妥因、甲苯磺丁脲等作为探针药物,采用探针药物测定法测定探针药物代谢酶浓度水平.结果:4种药物均对单个或多个代谢酶的代谢产生明显的抑制作用,5种常见酶参与了80％药物在人体内的代谢作用.结论:为降低药物不良反应的产生,提高临床用药的合理性,必须加强中药有效成分对药物代谢酶的研究.
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基于荧光定量PCR技术的人类CYP2C9和VKORC1基因多态性检测方法学评价
目的:对基于荧光定量PCR技术的人类CYP2C9和VKORC1基因多态性检测试剂盒进行性能评价.方法:选取20例已通过Sanger测序确定基因分型的临床样本编盲,按照试剂盒流程进行实时荧光PCR检测,评价其准确度;对4种基因型样本(CYP2C9*3纯合野生型、CYP2C9*3杂合突变型、VKORC1-1639G＞A纯合突变型和VKORC1-1639G＞A杂合突变型)重复检测10次,评价其批内精密度;DNA样本梯度稀释,评价低检测限.结果:实时荧光PCR法与测序结果对比分析,结果全部一致,准确度100％.不同基因型批内精密度均≤5％,批内精密度可接受.DNA浓度在0.964 μg/μL仍可检测标本的基因型.结论:实时荧光PCR技术对人类CYP2C9和VKORC1基因分型检测在方法学上稳定可靠,此评价模式可适用于基于荧光PCR技术的其他基因多态性试剂盒的评价.
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甘草对药物代谢酶以及化学药物体内代谢的影响
甘草对肝细胞色素P450 (CYP450)酶活性具有诱导或抑制作用,对一些化学药物如氨茶碱、安替比林、丙米嗪、利多卡因、氯沙坦等的体内代谢产生影响,合用时使这些药物的药物代谢动力学发生改变,在临床应用过程中应注意.因此,需要进一步在人体内研究甘草提取物及其有效成分与其他药物的相互作用.从CYP450酶角度研究中药,有利于从分子水平探讨中药的作用机制或毒性机制,并有可能揭示中药之间或中药与西药产生相互作用的关系,防止临床配伍用药后的不良反应,从而提高中药临床应用的有效性与安全性,促进临床合理用药.本文综述了甘草对药物代谢酶以及化学药物体内代谢的影响.
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姜黄素对药物代谢酶和转运体影响的研究进展
姜黄素(curcurmin,Cur)是传统药物姜黄的主要有效成分,生活中可作为调料和食物染色剂.大量研究证明姜黄素有许多重要的生物学作用,包括抗炎、抗氧化、抗癌、促进伤口愈合、防治心血管疾病和神经系统退变性疾病等[1-2],目前多项相关临床试验正在进行中[3].
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肿瘤化疗与药物代谢酶遗传多态性的关系
遗传药理学(Pharmacogenetics)是研究机体遗传变异引起的药物反应异常的一门新兴学科.遗传药理学研究表明,遗传是药物在人体内的处置与机体对之产生反应的决定因素,是产生药物代谢与反应个体差异的重要原因[1].具体表现为药物代谢酶和(或)受体表达的改变,而药物代谢酶的多态性似乎比受体多态性更常见[2].
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苯妥英钠代谢酶CYP2C9、CYP2C19基因多态性的分析
目的 研究药物代谢酶基因多态性对苯妥英钠代谢的影响,并建立分析苯妥英钠代谢酶中CYP2C9、CYP2C19基因多态性的方法.方法 从人全血中抽取DNA,设计引物扩增CYP2C9及CYP2C19,并运用限制性片段长度多态性(RFLP)技术的方法进行CYP2C9及CYP2C19的基因分型.结果 成功设计了引物用来扩增CYP2C9及CYP2C19的基因片段,并测序验证.结论 建立了简单可靠的CYP2C9及CYP2C19的RFLP基因分型方法.
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柚皮苷及柚皮素的生物活性研究
柚皮苷为芸香科柑橘属植物次生代谢产物.研究表明,柚皮苷及其苷元柚皮素在降血脂、镇静、抗氧化、抗肿瘤、抗真菌、抗动脉粥样硬化等方面具有较强的生物活性.此外,通过与药物代谢酶底物的竞争抑制作用,其还可提高某些药物的口服生物利用度.
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药物代谢酶的基因多态性在临床中的重要性
欲实现临床真正意义上的个体化给药,就必须高度关注人群中的超快代谢型(UM)和慢代谢型(PM)患者,同时还要了解在并用药时哪些是低治疗指数的药物.因低治疗指数的药物如地高辛、华法林等,一旦发生在基因多态性的患者,其后果更加严重,因其血药浓度的轻微变化,就会招至药效与不良反应的巨大改变.
