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兔下颌骨牵张成骨中HIF-1α和c-fos的表达及其相关性
目的 探讨兔下颌骨牵张成骨中HIF-1α和c-fos的表达及其相关性.方法 建立25只成年健康家兔下颌骨牵张成骨模型,采用免疫组织化学方法,分别在牵张中期、牵张末期、固定期第1、3、5周,检测牵张区新骨组织中HIF-1α和c-fos的分布及表达变化. 结果 HIF-1α在牵张末期和固定第1周表达为强阳性,c-fos在牵张中、末期和固定第1周表达为强阳性,两者均明显强于固定第3、5周.且均主要表达于成纤维细胞、成骨细胞和新埋入骨基质中的骨细胞中. 结论 在下颌骨缺损牵张成骨中HIF-1α和c-fos在细胞中的分布及在时间点的表达具有显著的相关性,对骨及血管的生成可能起着重要的生物学作用.
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HIF-1α调节糖尿病血管平滑肌成骨样变的研究进展
糖尿病血管钙化是糖尿病严重的并发症,这类患者病情相对复杂、各类并发症多、治疗难度大,呈现高发病率、高致残率、高死亡率的形势.新近的观点认为血管钙化形成过程是中膜的血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)向成骨样细胞表型转变的一个骨发育类似的主动、可预防、可逆转的可调控过程.既往研究着重于探讨低氧诱导因子-1α(hypoxia inducible fator 1,HIF-1α)与糖尿病血管新生的关系,而对于其与血管VSMCs成骨样变的关联未见综述报道.基于此,本文将结合相关文献,从HIF-1α结构及其功能、表达调控机制、阻断剂应用、HIF-1α与糖尿病VSMCs成骨样变的关系四个方面做一综述.
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HIF-1α和E2F6蛋白在宫颈鳞状细胞癌中的表达及其意义
目的 探讨HIF-1α和E2F6蛋白与宫颈鳞状细胞癌侵袭、转移的关系.方法 采用免疫组化SP法,检测40例正常宫颈黏膜上皮、40例宫颈上皮内肿瘤 (CIN)及 40例宫颈鳞癌患者组织中HIF-1α和E2F6蛋白的表达,分析其与各临床病理参数之间的关系及二者的相关性.结果 在正常宫颈黏膜上皮、CIN及宫颈鳞癌组织中,HIF-1α的阳性表达强度呈递增趋势,且差异显著(P<0.05),E2F6的阳性表达强度呈递减趋势,且差异显著(P<0.05);宫颈鳞癌组织中E2F6和HIF-1α的表达呈负相关关系 (Tb=-0.51, P<0.05).结论 HIF-1α的高表达及E2F6的低表达可能与宫颈鳞癌的发生、发展、浸润及转移有关,二者的负相关关系为进一步研究宫颈鳞癌的发生、发展机制提供依据.
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组织芯片检测大肠癌中NOS、HIF-1α的表达及与血管生成的关系
目的 研究iNOS、eNOS和HIF-1α在大肠癌和非肿瘤性大肠黏膜中的表达及与血管生成的关系.方法 取大肠癌和非肿瘤性大肠黏膜组织各80例制作组织芯片,采用免疫组化技术检测iNOS、eNOS、HIF-1α的表达.结果 iNOS、eNOS和HIF-1α在大肠癌和非肿瘤性大肠黏膜中的表达差异极显著(P＜0.01);iNOs、HIF-1α阳性组的MVD分别高于各自的阴性组(P＜0.05);iNOS的表达与大肠癌分化程度、浸润深度有关(P＜0.01);HIF-1α的表达与浸润深度、Dukes分期有关(P＜0.05).结论 检测iNOS、:HIF-1α在大肠癌中的表达对判断大肠癌的恶性程度有一定价值.应用组织芯片大规模高效检测I临床组织样本具有快速、方便、经济、准确的特点.
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HIF-1α在原代急性髓系白血病细胞中的表达及其与预后的关系
目的:本研究通过检测HIF-1α在原代急性髓系白血病(AML)细胞中的表达,探讨其表达水平与临床参数、预后之间的关系.方法:采用CD3单克隆抗体负分选法分选出53例初诊AML(除急性早幼粒细胞白血病APL)患者外周血中的AML细胞,应用实时荧光定量RT-PCR(FQ RT-PCR)检测AML细胞的HIF-1α表达水平,以管家基因β-actin为内参,按2-△△C1法计算目的基因相对正常供者的表达量,分析其表达水平与患者年龄、性别、白细胞计数、诊断分型、疗效等临床参数之间的关系,并进一步用Western Blot法分析了有髓外浸润和无髓外浸润AML患者HIF-1α蛋白表达水平.结果:HIF-1α在原代AML细胞中的表达量与年龄、性别、外周血白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数及外周血原始细胞比例等无关;不同FAB分型的AML患者的HIF-1α表达量无显著差异;标准1-2个疗程化疗后获得完全缓解(CR)的AML患者HIF-1α表达量低于2个疗程后未获得CR的AML患者,但无统计学差异;高表达HIF-1α的AML患者1年复发率要高于低表达者;伴有髓外浸润的AML患者的HIF-1α基因和HIF-1 α蛋白表达量显著高于无髓外浸润的患者;HIF-1α表达水平与PI3 K/AKT通路中重要的负调控分子PTEN水平呈明显负相关(r=-0.48,P=0.001).结论:HIF-1α的表达与AML的髓外浸润和预后密切相关,有可能成为AML预后判断的一个参考指标.
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低氧及其模拟物CoCl2下调Foxp3的表达不依赖于HIF-1α
本研究探讨低氧条件下人T-淋巴细胞白血病Jurkat细胞株Foxp3表达水平及在该过程中HIF-1α的作用,并研究低氧影响调节性T细胞功能的作用机制.应用低氧(1%CO2)及其模拟化合物CoCl2处理Jurkat细胞并在不同时相后用Western blot检测HIF-1表达情况,同时应用real-time PCR检测Foxp3表达水平;应用RNA干扰技术抑制Jurkat细胞HIF-1α基因表达,然后分别检测HIF-1α及Foxp3的表达水平.结果表明:Jurkat细胞经过低氧(1%CO2)及其模拟化合物CoCl2处理后,HIF-1α有明显累积,而Foxp3表达明显下降;Jurkat细胞的HIF-1基因经siRNA干扰抑制后,低氧模拟化合物CoCl2依然可以下调Foxp3表达.结论:低氧及其模拟物CoCl2可以明显下调Foxp3表达,但该过程不依赖于HIF-1.
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甲磺酸氟马替尼对U266细胞株中C-MYC、HIF-1α及VEGF的作用
本研究旨在探讨新一代酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸氟马替尼对多发性骨髓瘤细胞株U266中C-MYC、HIE-lα及VEGF的作用.采用实时荧光定量PCR检测甲磺酸氟马替尼(1、5、10 μmol/L)作用于U266细胞株8、16、24h后C-MYC及HIF-1 α的表达情况;采用Western blot进一步从蛋白水平检测甲磺酸氟马替尼(1、5、10μmol/L)作用于多发性骨髓瘤细胞株U266 16 h后C-MYC、HIE-1α及VEGF的表达情况.结果表明,C-MYC基因及HIF-1α基因随着氟马替尼作用浓度增大,其表达逐渐降低,差异均具有统计学意义(P＜0.05);在相同浓度的氟马替尼作用下,随着药物作用时间的延长其表达逐渐降低,差异均具有统计学意义(P＜0.05);C-MYC蛋白、HIF-lα蛋白及VEGF在甲磺酸氟马替尼作用16h后,随着药物作用浓度的增大,三者表达均逐渐降低,甲磺酸氟马替尼作用前后的差异均有统计学意义(P＜0.05).结论:甲磺酸氟马替尼可以降低U266细胞株中C-MYC、HIF-1α及VEGF的表达,呈时间-剂量依赖性,甲磺酸氟马替尼有可能作为一种治疗MM的新药.
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HIF-1α的非氧依赖调控通路及其在肿瘤中的作用
低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是1992年由Semenza和Wang~([1])发现的一种氧依赖转录激活因子,其调控的下游基冈涉及血管生成、红细胞生成、能量代谢、细胞凋亡和增殖等多方面,在机体的生理、病理反应中至关重要.
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H1N1病毒感染小鼠模型中HIF-1α对炎症因子表达影响的作用研究
目的 探讨在H1N1病毒感染小鼠模型中缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)与炎症因子的表达变化及HIF-1α对炎症因子表达的影响.方法 建立H1N1病毒感染小鼠模型,分组为:PBS对照组、H1N1病毒组、H1N1病毒+HIF-1α 抑制剂组.采用Luminex、ELISA等方法分别检测血清及肺组织中炎症因子(IL-6、TNF-α、IL-1β 和IL-10)的含量.ELISA和Western blot分别检测血清和肺组织中HIF-1α 的含量.结果 与PBS对照组相比,H1N1病毒组血清和肺组织中炎症因子(IL-6、TNF-α、IL-1β 和IL-10)和HIF-1α的含量均明显升高(P<0.05);与H1N1病毒组相比,H1N1病毒+HIF-1α 抑制剂组中HIF-1α和炎症因子(IL-6、TNF-α、IL-1β 和IL-10)的含量均明显降低(P<0.05).结论 在H1N1病毒感染小鼠模型中,炎症因子和HIF-1α的含量明显升高,抑制HIF-1α后,炎症因子含量降低,HIF-1α可能促进炎症因子的表达.
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Twist介导上皮间质转化参与胃癌干样细胞的形成及其相关机制的研究
目的：研究Twist蛋白在胃癌干样细胞向上皮间质转化过程中的作用机制。方法采用免疫组化检测方法对42例胃癌标本中的Twist蛋白、人低氧诱导因子1α（ HIF-1α）水平进行检测；并对同期体检健康人群胃黏膜组织中的Twist蛋白、HIF-1α水平进行检测。比较两组研究对象的Twist蛋白、HIF-1α阳性率，分析其与胃癌干样细胞转化上皮间质的关系。结果胃癌组 Twist蛋白阳性率（59.52％）明显高于对照组（16.67％），胃癌组HIF-1α阳性率（64.29％）亦明显高于对照组（21.43％），差异均有显著性（ P ﹤0.05）。胃癌患者Twist、HIF-1α的表达与淋巴转移、分化程度、浸润深度、淋巴结转移和远处转移有密切关系（ P ﹤0.05），但与年龄、性别和肿瘤大小无明显相关性（ P﹥0.05）。结论 Twist蛋白的表达参与胃癌干样细胞向上皮间质转化的过程，其表达与胃癌的转移和侵犯相关，对胃癌的诊断、治疗和预后具有一定的指导意义。
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Her-2、Glut1、HIF-1α在胃癌中的表达及临床意义
目的 研究人类表皮生长因子受体2(HER-2)、Glut1和低氧诱导因子1α(HIF-1α)在胃癌组织中的表达,探讨其表达与胃癌临床病理学特征之间的关系及三者之间的相关性.方法 应用免疫组织化学SP法检测120例胃癌和50例癌旁正常胃组织中Her-2、Glut1、HIF-1α的表达,并分析胃癌中Her-2、HIF-1α和Glutl的表达与临床病理因素的关系.结果 Her-2、HIF-1 α及Glut1在胃癌中的阳性表达率明显高于癌旁组织,差异有统计学意义(P＜0.01).Her-2、Glut1表达均与胃癌的临床分期、组织学类型、组织学分级及淋巴结转移有关(P＜0.05).HIF-1 α表达与胃癌的临床分期、组织学类型及淋巴结转移有关(P＜0.05).HIF-1 α的表达与Glut1、Her-2的表达呈正相关(P ＜0.05);Her-2与Glut1表达无相关(P＞0.05).结论 Her-2、HIF-1 α、Glutl可作为胃癌侵袭转移潜能的生物学指标,并可成为胃癌分子靶向治疗的临床依据和监测指标.
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重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效及对VEGF、HIF-1α、肿瘤标志物的影响
目的：观察重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效及对胸水血管内皮生长因子（ VEGF）、低氧诱导因子1α（ HIF-1α）水平和血清肿瘤标志物的影响。方法以非小细胞肺癌并发恶性胸腔积液的患者60例为观察对象，随机分为常规治疗组和干预治疗组，每组30例。常规治疗组给予顺铂胸腔灌注治疗，干预治疗组在此基础上加用重组人血管内皮抑制素胸腔灌注。观察两组患者胸腔积液的缓解率和不良反应发生率；检测患者胸水VEGF、HIF-1α水平及血清肿瘤标志物的变化。结果两组患者间不良反应发生率无显著差异。与常规治疗组相比较，干预治疗组患者的胸腔积液总缓解率高，胸水VEGF、HIF-1α水平及血清肿瘤标志物的水平下降更明显，差异具有统计学意义。结论重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的不良反应与单用顺铂大致相似，且具有更好的疗效。
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SIAH2、HIF-1α和P21ras与恶性肿瘤关系的研究进展
恶性肿瘤的发生是一个多因素、多阶段的复杂过程,主要是由于细胞中的调控基因发生突变或损伤,导致信号传递系统功能异常[1].探索恶性肿瘤的发病机制,寻找特异性标志物、将它们作为恶性肿瘤治疗靶点,将会有助于提高恶性肿瘤的治疗效果.SIAH2蛋白作为一种E3泛素连接酶,能够识别多种底物蛋白,然后进一步促使底物蛋白发生泛素化降解.SIAH2蛋白通过这种方式在多种信号传导通路中发挥重要作用,目前研究指出SIAH2主要通过两条信号传导通路发挥作用,分别是SIAH2/PHD/HIF-1α通路和ras通路.本文对SIAH2、HIF-1α和ras在恶性肿瘤中的研究进展做一综述.
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乳腺癌彩色多普勒血流成像及淋巴结转移与HIF-1α表达的相关性研究
目的 探讨乳腺癌彩色多普勒血流成像及腋窝淋巴结转移与缺氧诱导因子-1α (hypoxia inducible factor-1α,HIF 1α)表达的相关性.方法 病理证实为乳腺癌患者38例,伴同侧腋窝淋巴结转移18例,无转移20例.术前CDFI检测乳腺肿块内血流,并进行分级,术后应用免疫组织化学技术检测HIF-1α表达的光密度(optical density,OD)值,分析血流分级、组织学分级及腋窝淋巴结转移与HIF 1α表达的相关性.结果 HIF-1α表达在肿块内不同血流分级、不同组织学分级间差异均有统计学意义(P＜0.001),HIF-1α在淋巴结转移阳性组中表达高于阴性组(P＜0.05).结论 乳腺癌肿块内血流分级可反映HIF 1α表达的程度,可作为判断肿块的组织学分级及腋窝淋巴结转移提供重要的影像学信息.
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缺血后处理对缺血再灌注损伤大鼠肾脏HIE-1α的影响
目的 观察缺血后处理对缺血再灌注损伤(IRI)大鼠肾脏缺氧诱导冈子-I α(HIF-1α)表达的影响.方法 将72只成年SD大鼠随机分为假手术组(S组)、缺血再灌注组(IR组)、缺血后处理组(IPO组),每组24只.S组结扎右肾动脉,暴露左肾45min后关闭腹腔;IR组结扎右肾动脉并完全阻断左侧肾动脉45min后恢复血流;IPO组在IR模型的基础上,恢复血流前给予反复10次20s供血-20s缺血处理.每组分别在造模后0.5h、1h、3h、6h、12h、24h、48h、72h留取血和肾组织标本,检测血肌酐和血尿素氮,并对肾组织行免疫组化染色和单盲评分;Western blot检测HIF-Iα的表达强度.结果 HIF-1α主要在小管上皮细胞中表达,肾小球中末发现阳性染色.各组HIF-1 α表达情况:与S组相比IR组HIF-1 α在1h表达开始显著升高,6h达到高峰,12h开始下降.而IPO组HIF-1α在3h表达开始升高,6h达到高峰,儿高峰水甲显著高于IR组,24h后HIF-1α开始下降,48h其表达水平与IR组差异无显著性.结论 缺血后处理能增加缺血再灌注损伤大鼠肾脏HIF-1 α表达并延长其表达高峰时间,从而减轻缺血缺氧对肾脏的损伤.
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那可丁对人胰腺癌BxPC3细胞中HIF-1α及其靶基因VEGF表达的影响
缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是一种在哺乳动物组织中广泛存在的转录因子,它可诱导VEGF转录活性的增强和表达增加,在肿瘤细胞的能量代谢、血管生成、促进肿瘤增殖和转移中起重要作用[1].因此,抑制HIF-1α可能作为恶性肿瘤治疗的一个靶点.那可丁(noscapine)是一种阿片类生物碱.新研究发现,那可丁能阻断HIF-1α的表达.此外,它还有抗血管形成的作用[2].本实验观察不同浓度的那可丁在氯化钴(CoCl_2)诱导缺氧的状态下对人胰腺癌细胞株BxPC3细胞中HIF-1α、VEGF基因表达的影响,探讨那可丁作为新的化疗药物治疗胰腺癌的可行性.
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芪苈强心提取物对缺氧大鼠心肌微血管内皮细胞VEGF及HIF-1α表达作用的研究
目的 观察芪苈强心提取物对缺氧诱导的大鼠心肌微血管内皮细胞VEGF及其上游调控因子HIF-1α表达的影响,探讨芪苈强心胶囊抗心力衰竭作用的相关机制.方法 植块法培养2周龄SD大鼠心肌微血管内皮细胞并鉴定,传代后将第二代细胞随机分为三组:空白对照组,缺氧干预组,缺氧干预+芪苈强心组.干预6h后收集细胞上清,提取细胞核蛋白及胞浆蛋白,利用ELISA,Western Blot 分别检测细胞上清液中VEGF含量及细胞内VEGF上游调控因子HIF-1α的表达.结果 与对照组比较,缺氧干预组心肌微血管内皮细胞VEGF、HIF-1α表达增加,与缺氧干预组比较,芪苈强心干预组VEGF含量均进一步升高,HIF-1α也表现出相同趋势.结论 芪苈强心提取物能够通过促进缺氧状态下心肌微血管内皮细胞HIF-1α诱导的VEGF表达,这可能是芪苈强心发挥抗心力衰竭作用的机制之一.
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c-Myc、mTOR、HIF-1α基因启动子区域DNA甲基化与类风湿关节炎的相关性
目的 探讨基因(c-Myc、mTOR、HIF-1α)启动子区甲基化在类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)发病中的作用.方法 采集45例RA患者和45例健康对照者的外周血,通过焦磷酸测序技术检测c-Myc,mTOR与HIF-1α 基因的甲基化水平.SPSS 20.0进行统计学分析,并用Medcalc软件进行受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析.双侧P值<0.05认为具有统计学差异.结果HIF-1α位点1(position 1,pos1)和c-Myc(pos 2、3、4、5、6)甲基化水平RA组与健康对照组比较均具有统计学差异(P<0.05),经过Bonferroni校正后,c-Myc(pos 5、6)位点甲基化水平两组仍具有统计学差异(经Bonferroni校正后的P′值分别为0.028和0.042,P′值<0.05).基因c-Myc(pos 5、6)位点在RA组与健康对照组的甲基化率分别为pos 5:9.2％(8.1％,10.2％),10.0％(9.2％,10.9％),经Bonferroni校正后P′=0.028;pos 6:7.5％(6.4％,8.2％),8.3％(7.5％,9.0％),经Bonferroni校正后P′=0.042.ROC曲线显示,c-Myc(pos 5、6)对诊断RA准确性较低(ROC曲线下面积:0.5～0.7,P<0.05),当c-Myc pos 5甲基化率≤9.48％时,灵敏性(SE)和特异性(SP)值大(SE为0.69,SP为0.67).血红蛋白(hemoglobin,HB)在c-Myc(pos 2、4、6)位点上具有统计学差异(P<0.05),其中基因c-Myc各位点的甲基化率与HB的相关系数分别为(pos 2:r=0.306,P=0.041;pos 4:r=0.299,P=0.046;pos 6:r=0.334,P=0.025).结论 结合基因功能分析, c-Myc (pos 5、 6) 低甲基化水平可能增加类风湿关节炎的发病风险, c-Myc ( pos 2、 4、 6) 可能通过调控辅助性T细胞 ( T helper cell 17, Th17) /调节性T细胞 (regulatory cell, Treg) 平衡参与RA伴慢性病性贫血 (anemia of chronic disease, ACD) 的发病过程.
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HIF-1α和VEGF在妊娠期糖尿病合并妊娠期高血压患者血清中的变化及其意义
目的:探讨缺氧诱导因子1α(HIF-1α)和血管内皮生长因子(VE GF)在妊娠期糖尿病(GDM)合并妊娠期高血压患者血清中的变化及其意义.方法:随机选取2013年5月～2014年10月我院收治的患者120例,其中GDM合并妊娠期高血压患者为Ⅰ组(30例);GDM患者为Ⅱ组(30例);妊娠期高血压患者为Ⅲ组(30例);正常无任何合并症患者为Ⅳ组(30例).采用酶联免疫吸附试验(ELISA)对4组患者空腹血清HIF-1α和VEGF水平进行检测.结果:Ⅰ组患者血清HIF-1α水平明显高于另外3组,Ⅱ组、Ⅲ组患者血清HIF-1α也高于Ⅳ组,差异均具有统计学意义(P＜0.05),而Ⅰ组患者血清VEGF水平明显低于另外3组,Ⅱ组、Ⅲ组患者血清VEGF也低于Ⅳ组,差异均具有统计学意义(P＜0.05).结论:HIF-1α和VEGF在妊娠期糖尿病合并妊娠期高血压疾病发病机制中可能具有重要作用,二者在患者病情进展中可能具有一定的相关性.
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腺病毒介导HIF-1α修饰的脂肪源性干细胞异位成软骨的研究
目的 探讨重组腺病毒介导的低氧诱导因子-1α (HIF-1α)基因转染对脂肪源性干细胞(adipose-derived stem cells,ASCs)异位成软骨的作用.方法 构建能介导HIF-1α基因转染和表达的腺病毒载体(Ad-HIF-1α-GFP),转染体外培养的ASCs,RT-PCR检测其HIF-1α基因的表达,同时检测转染后细胞II型胶原的表达.随后将纤维蛋白胶分别与Ad-GFP-ASCs和Ad-HIF-1α-GFP-ASCs复合种植在裸鼠皮下,4周后行HE染色和甲苯胺蓝(Toluidine blue)染色进行观察.结果 荧光显微镜观察证实Ad-HIF-1α-GFP-ASCs的转染效率可达到80%;RT-PCR检测结果显示Ad-GFP-ASCs组微弱表达HIF-1α,Ad-HIF-1α-GFP-ASCs组HIF-1α基因则高表达,且Ad-HIF-1α-GFP-ASCs组II型胶原表达量明显高于Ad-GFP-ASCs组(P＜0.05);形态学染色表明Ad-HIF-1α-GFP转染的ASCs主要为圆形,细胞伸展比率较低,但细胞数目较多,且细胞分泌较多的蛋白多糖.结论 腺病毒介导的HIF-1α可诱导ASCs向软骨细胞分化.
