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脂滴在果蝇干细胞环境中的抗氧化角色
在神经系统发育过程中,神经干细胞由对称性分裂到非对称性分裂,会转换到不依赖营养条件的糖酵解代谢。对于神经干细胞饥饿抵抗和缺氧耐受的机制尚未完全清楚。2011年,Cheng 和 Bailey 等人在果蝇大脑中揭示了部分饥饿抵抗的机制。在缺氧干细胞中,可发现大量的缺氧诱导因子(HIF)和活性氧(ROS),这两者使得干细胞能量代谢转变为糖酵解为主,产生大量丙酮酸作为大分子合成底物,为细胞非对称性分裂做准备。但对于干细胞在这个过程中如何抵抗 ROS 还不清楚。这篇文章的作者发现,果蝇幼虫时期的大脑在缺氧和能量限制的情况下,胶质细胞中的脂滴会大量增加,从而抵抗缺氧产生的 ROS,维持临近神经母细胞的增殖。
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AHR和HIF1-α代谢调控1型调节性T细胞分化
目前,对于淋巴细胞代谢通路,及代谢本身和代谢产物对免疫反应的调节作用,仍不甚清楚。本文作者发现,缺氧诱导因子1-α(hypoxia inducible factor-1α,HIF1-α)和芳基化合物受体(aryl hydrocarbon receptor,AHR)通过代谢编码调控1型调节性T细胞(type 1 regulatory T cell,Tr1)分化。HIF1-α调节Tr1早期代谢重编码。随后,AHR促进HIF1-α降解,接管对T细胞代谢的调控。胞外ATP和缺氧,可以诱导炎症反应,促发HIF1α介导的AHR失活,抑制Tr1分化。与此相反,CD39通过消耗胞外ATP促进Tr1分化。CD39通过生成腺苷,同反应T细胞和抗原呈递细胞所表达的CD73一同参与Tr1的抑制作用。这些结果提示HIF1-α和AHR将免疫、代谢和环境信号联系起来共同调节免疫反应。
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乳腺癌血管生成双途径及其相关因子研究
乳腺癌是由乳房组织病变导致的癌症,常常伴有乳房肿块、乳房形状和皮肤改变等症状。由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性,细胞之间的黏附能力下降,容易发生脱落。脱落下来形成的游离癌细胞可以随血液或淋巴液散布周身,使乳腺癌发生转移,进而引发其他疾病。目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤,寻找有效的治疗措施显得尤为重要。通过查阅乳腺癌的相关文献,发现血管生成在乳腺癌的发生、发展及转移过程中发挥了至关重要的作用。肿瘤新生血管和血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM)是肿瘤血管生成的两种不同途径,肿瘤患者的临床治疗常以肿瘤生成的血管为靶点,通过抑制肿瘤生成的血管来抑制肿瘤的形成。肿瘤微环境具有低氧、低 pH的特点[1],现有研究表明肿瘤的发生、发展与缺氧的微环境密切相关,缺氧或酸性内环境会使肿瘤细胞的相应基因表达发生变化,进而导致功能变化,终导致细胞发生突变,从而促进肿瘤发生[2]。在上述过程中,缺氧诱导因子(hypoxiainducible factors, HIFs)对基因的调节起到了关键作用,且 HIFs在肿瘤血管重塑和恶性肿瘤的发生、发展过程中扮演了重要角色[3]。肿瘤必须构建自己的血管系统,通过新生血管提供氧气、养料并及时清除代谢产物才能够持续性生长和发展。如果没有血管系统提供氧气和养料,实体瘤的体积增长不会超过1 mm3[4]。因此,研究者希望通过抑制肿瘤新生血管的形成,减少肿瘤血液、氧气和其他营养物质的供应,从而达到抑制肿瘤生长的目的[5]。1999年,Maniotis 等[6]在做人眼葡萄膜黑色素瘤微循环研究时首次发现一种不同于肿瘤新生血管的全新肿瘤供血方式--血管生成拟态(VM),其与肿瘤的生长、转移和预后密切相关。VM 血管理论的提出不但丰富了肿瘤血管理论而且为抑制肿瘤的生长和抗肿瘤药物的筛选提供了新思路,开辟了一块新领域。因此,本文将对乳腺癌血管生成的上述两种主要途径及其相关因子进行综述,阐明作用机制,为乳腺癌临床抗肿瘤药物的深入研究和寻找有效的临床治疗方案提供一定的参考。
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缺氧诱导因子-1与肿瘤
缺氧诱导因子-1(hypoxia-induci ble factor l,HIF-1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子. HIF-1可调节多种靶基因如血管内皮生长因子(VEGF),红细胞生成素等的表达, 它的活性对维持肿瘤细胞的能量代谢、新血管生成、促进肿瘤增殖和转移起重要作用,且受多种因子如肿瘤抑制蛋白VHL,癌基因v-src等的调控或影响.研究缺氧诱导因子与肿瘤的关系将为进一步地探索肿瘤的抗血管生成治疗提供新的思路和途径.
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缺氧诱导因子1α在肿瘤侵袭转移中的作用
缺氧是肿瘤生长演进过程中微环境改变的普遍现象,缺氧诱导因子1(HIF-1)是1992年由Wang和Semenza[1]在低氧的肝细胞痛细胞株Hep3B细胞的核提取物中发现的一种蛋白.
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胃癌中p53、PTEN、VHL和缺氧诱导因子-1α的表达及其相互关系
一、材料和方法1.材料:从我院病理科档案材料中选取2000~2002年间石蜡包埋胃癌标本60例,男性38例,女性22例,年龄34~69岁,平均54.6岁.组织学类型:乳头状腺癌6例、管状腺癌33例、黏液腺癌8例、印戒细胞癌9例、未分化癌4例.其中淋巴结转移阳性42例.
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血管生成素与受体和缺氧诱导因子在胶质瘤血管新生中的意义
胶质瘤是人类常见的一种颅内原发肿瘤,其发生和恶性进展受多种因素的影响,其中肿瘤内新血管生成是影响其生物学行为的关键因素之一.大量研究表明,血管内皮生长因子(VEGF)是胶质瘤血管生成主要的调节因子[1].
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端粒酶逆转录酶、缺氧诱导因子-1α和CD105在脑胶质瘤中的表达及意义
一、材料和方法1.材料:人脑胶质瘤标本70例(男35例,女35例)取自南通大学附属医院病理科2000年1月-2005年5月存档的手术标本.患者年龄7~73岁,平均42.6岁,按WHO的年龄分期标准,青年组(≤44岁)42例,中老年组(>44岁)28例,肿瘤大小≤5 cm 34例,肿瘤大小>5 cm 36例.
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食管癌缺氧诱导因子1α、survivin和血管内皮生长因子的表达及其临床意义
食管癌常规分割放射治疗5年生存率仅10%~20%.我们采用免疫组织化学SP法检测食管鳞癌中缺氧诱导因子1α(HIF-1α)、survivin、血管内皮生长因子(VEGF)蛋白表达,探讨它们与食管癌临床病理特征及患者预后的关系.
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人缺氧诱导因子1α与CD105在宫颈癌中的表达及意义
人缺氧诱导因子(HIF)-1α是广泛存在于人和哺乳动物体内的一种缺氧应答调控因子,其活性对维持肿瘤细胞能量代谢、细胞增殖和血管生成具有重要作用.
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类风湿性关节炎动物模型中HIF-1α的表达
类风湿性关节炎(RA)属自身免疫性疾病,其发病机制迄今没有完全阐明,临床上尚缺乏根治RA的方案和预防的措施.缺氧诱导因子-1(HIF-1)是近年来发现的一种机体适应缺氧的重要转录调节因子,由α和β两个亚基构成,其中β亚基为组成性表达.在缺氧条件下,HIF-1α蛋白及其靶基因表达增加.2003年Cramer等发现HIF-1α和髓系细胞介导的机体炎症反应密切相关.
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缺氧诱导因子1α与基因表达
目前已知,在哺乳动物细胞中广泛存在一个氧气敏感基因表达调控系统,调节着一系列特定基因的表达.缺氧诱导因子1α(Hypoxia inducible factor -1α,HIF-1α) 作为缺氧应答的全局性调控因子能够广泛激活缺氧相关生理反应的众多基因,精确调节细胞代谢中的氧气浓度.
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缺氧诱导因子及其研究进展
缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是20世纪90年代初,在研究低氧诱导的红细胞生成素(erythropoietin,EPO)基因表达时,从细胞核提取物中发现的参与氧稳态失衡调节的一个核心调节因子.HIF-1在哺乳动物和人体内广泛存在,是低氧活化的转录因子,直接或间接调节着血管生成、细胞增殖与凋亡、能量调节等众多通路.本文就HIF的结构、转录激活系统及其在红系生成、铁代谢稳态、固有免疫以及脂质代谢等方面的研究进展作一综述.
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缺氧诱导因子与肝癌关系的研究进展
缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是一种广泛存在于人及哺乳动物体内的转录因子,可以上调包括血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMPs)、糖酵解酶、促红细胞生成素(EPO)等百余种靶基因的表达,是细胞在缺氧应答反应中重要的调节因子之一,同时与肿瘤,尤其是实体瘤关系密切,可能是肿瘤发生、发展、化疗耐药和侵袭转移的关键因子。目前发现的缺氧诱导因子成员有HIF-1[1]、HIF-2[2]、HIF-3[3]三种。三者在结构和表达调控上有相似之处,且在肝癌中都存在表达异常,但肝癌的关系不并不相同。本文综合目前国内外的文献报道,对三者同肝癌的关系作一综述。
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大肠腺瘤及癌组织HIF-1α的表达与凋亡增生的关系
目的:研究缺氧诱导因子1-α(HIF-1α)在大肠肿瘤中的表达及其与凋亡、增生的关系,探讨HIF-1α在大肠癌发生发展中的作用.方法:运用免疫组化的方法检测HIF-1α,Bcl-2,Bax,PCNA在正常大肠组织13例,大肠腺瘤26例,大肠癌50例中的表达.结果:正常大肠组织HIF-1α均为阴性表达,腺瘤及癌组织中HIF-1α阳性表达率为30.8%和64%,大肠癌HIF-1α表达率显著高于腺瘤(x2=8.546,P<0.01).大肠癌HIF-1α表达与浸润,淋巴结转移,Dukes分期相关(x2=6.339,P<0.05;x2=9.091,P<0.01;x2=10.72,P<0.05).HIF-1α表达与肿瘤大小、分化程度无关(P>0.05).Bcl-2在3组中阳性表达率为15.4%,50.0%和76.0%,三者间表达率差别有显著意义(P<0.05).Bax在3组中阳性表达率为76.9%,65.4%和58.0%,三者间表达率无显著性差异(P>0.05).Bcl-2,Bax表达与肿瘤大小,分化,Dukes分期无关(P>0.05).正常大肠组织PCNA表达均为低增生活性,腺瘤及癌中PCNA高增生活性者26.9%和56.0%,癌组织PCNA高增生活性表达显著高于腺瘤(x2=5.073,P<0.05).大肠癌增生程度与浸润及Dukes分期相关(x2=6.336,P<0.05;x2=11.219,P<0.01).腺瘤及大肠癌HIF-1α表达与Bcl-2,PCNA增生程度呈正相关(r=0.5,r=0.535,P<0.05;r=0.457,r=0.426,P<0.01),与Bax表达无关.结论:HIF-1α抑制大肠肿瘤凋亡,促进增生,与肿瘤浸润转移密切相关,在大肠癌发生发展中发挥重要作用.
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1缺氧诱导因子-1α反义寡核苷酸对新生血管形成的抑制作用
目的:研究缺氧诱导因子-1α反义寡核苷酸对肿瘤血管形成的影响.方法:通过将腺病毒包装的反义HIF-1α(Ad-antiHIF-1α)和腺病毒包装的lacZ标志基因(Ad-lacZ)注射入人大肠癌鸡胚移植模型的鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)中,观察他们对鸡胚移植瘤新生血管形成的影响.结果:注射Ad-antiHIF-1α组血管稀疏、纤细,一级血管数(16.8±1.6 vs 45.2±2.8,t=2.42,P=0.02<0.05)及二级血管数(34.8±3.6 vs 58.4±5.3,t=2.97,P=0.005<0.01)均明显少于注射Ad-lacZ组.结论:Ad-antiHIF-1α能有效抑制鸡胚移植瘤新生血管的形成.
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胃腺癌中缺氧诱导因子-1αmRNA表达和血管生成的关系
目的:探讨胃腺癌中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)mRNA、血管内皮生长因子(VEGF)和MVD的表达,探讨其间的相互关系及临床意义.方法:应用原位杂交和免疫组化方法检测HIF-1αmRNA、VEGF蛋白的表达,用CD-34单克隆抗体标记肿瘤微血管密度.结果:胃腺癌组HIF-1αmRNA、VEGF的阳性表达率分别为76.7%和66.7%,明显高于正常对照组的20%和0%,胃腺癌组的MVD为34±10,高于正常对照组的15±5,(P<0.01),.MVD表达与肿瘤的分化情况,即病理分型密切相关,(P<0.01);而与TNM分期、淋巴结转移和远处转移情况无明显相关性.VEGF阳性表达率与TNM分期表现出一定的相关性,而与病理分型无关,发生远处转移者的VEGF阳性表达率81.9%,高于无远处转移者52.6%(P<0.05).HIF-1mRNA表达与MVD呈正相关(r=0.37,P<0.05);与VEGF表达也表现出正相关性(r=0.42,P<0.05);而VEGF表达与MVD并无相关(r=0.19,P>0.05).结论:胃腺癌HIF-1αHIF-1αmRNA过度表达与肿瘤中血管生成密切相关,HIF-1α可以通过诱导VEGF生成而刺激肿瘤血管生成,但这一路径并不是HIF-1α影响肿瘤的血管生成的唯一路径.
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那可丁对人胰腺癌BxPC3细胞中HIF-1α及其靶基因VEGF表达的影响
缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是一种在哺乳动物组织中广泛存在的转录因子,它可诱导VEGF转录活性的增强和表达增加,在肿瘤细胞的能量代谢、血管生成、促进肿瘤增殖和转移中起重要作用[1].因此,抑制HIF-1α可能作为恶性肿瘤治疗的一个靶点.那可丁(noscapine)是一种阿片类生物碱.新研究发现,那可丁能阻断HIF-1α的表达.此外,它还有抗血管形成的作用[2].本实验观察不同浓度的那可丁在氯化钴(CoCl_2)诱导缺氧的状态下对人胰腺癌细胞株BxPC3细胞中HIF-1α、VEGF基因表达的影响,探讨那可丁作为新的化疗药物治疗胰腺癌的可行性.
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结缔组织生长因子和缺氧诱导因子 1 α在胰腺癌组织中的表达及意义
结缔组织生长因子(CTGF)属于一种即刻早基因CCN家族成员之一,位于人染色体6q23.1[1],广泛存在于人类多种组织器官中,在介导细胞的增殖、迁移、分化、生存及血管生成中起重要作用[2-3 ].缺氧诱导因子1α(HIF-1α)是一个在缺氧状态下发挥活性的核转录因子,在多种肿瘤组织中高表达,在肿瘤的生长及浸润转移中具有重要意义.本实验检测胰腺癌的CTGF、HIF-1α蛋白表达,探讨二者在胰腺癌中的作用和相互关系.
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西罗莫司与依那普利对大鼠心房纤维化的影响
目的:初步探讨西罗莫司与依那普利对异丙肾上腺素诱导的心房纤维化的影响及其可能机制。
方法:雄性Wistar大鼠40只,随机分为4组即空白对照组、盐酸异丙肾上腺素(ISO)组(ISO模型组)、ISO+西罗莫司(RAPA ,RAPA干预组)、ISO+依那普利(Enla,Enla干预组),每组10只。大剂量皮下注射ISO建立大鼠心房纤维化模型,并分别给予西罗莫司及依那普利干预,实验2周末处死大鼠取心肌组织,放射免疫法检测血管紧张素II(AngⅡ);常规HE和Masson染色法观察心房纤维化程度;免疫组织化学法及Western blot法检测缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、基质金属蛋白酶-9( MMP-9)在大鼠心房纤维化组织中的表达。