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大鼠脑缺血后Notch分子上调调控血管新生
缺血性脑卒中是临床常见疾病,脑缺血发生后,神经细胞发生变性及坏死,可导致严重的神经功能缺损,尽快恢复缺血区血供是治疗缺血性脑卒中的关键。研究显示脑缺血后缺血区域有代偿性血管新生现象,它们对于增加脑缺血区血液灌注量和限制缺血半影区面积的扩散具有积极作用[1],揭示脑缺血后血管新生的分子机制,有助于为临床寻找新的治疗靶点。 Notch信号通路在胚胎期血管发育和肿瘤血管形成中发挥重要作用[2],但它是否参与调控成体脑缺血后缺血皮质区微血管新生,尚不清楚。本研究观察大鼠脑缺血后Notch信号分子的变化及其与缺血皮质区血管新生的关系。
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右旋柠烯乳剂对人胃癌移植瘤生长和转移的抑制作用
目的研究并探讨右旋柠烯乳剂(D-limonene)对人胃癌生长和转移的抑制作用及其机制.方法采用人胃癌BGC-823细胞株经反复传代成实体瘤的完整组织块,建立人胃癌裸小鼠原位移植瘤模型.将40只荷瘤裸小鼠随机分成4组,移植后第5d开始分别用生理盐水灌胃、5-氟尿嘧啶(5-FU)腹腔注射、D-limonene灌胃、D-1imonene灌胃+5-FU腹腔注射共7周.第8周处死动物,测量原位肿瘤瘤重并计算抑瘤率,检测肿瘤细胞凋亡指数(AI)、肿瘤微血管密度(MVD)及免疫组织化学测定肿瘤组织血管内皮生长因子(VEGF)的表达变化,光镜与电镜观察组织细胞超微结构变化;观察荷瘤鼠腹膜、肝、其他脏器肿瘤转移及腹水情况.结果D-limonene组、联用组分别与对照组相比,胃癌的原位肿瘤瘤重与抑瘤率、AI、MVD、VEGF下调,差异有显著性(P<0.05).腹膜、肝转移受到明显抑制(P<0.05).结论D-limonene通过抑制肿瘤微血管形成,诱导胃癌细胞凋亡,抑制了体内胃癌的生长和转移.
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抗肿瘤寡肽类药物研究进展
目前肿瘤已成为仅次于心脑血管疾病的第二大杀手,各种抗肿瘤药物的研究和开发也因此成为医药生物研发领域的热点.抗肿瘤肽类药物因具有分子质量小、多存在内源性靶点、极易穿透肿瘤细胞、提高免疫应答、抑制肿瘤血管形成、抑制肿瘤生长和转移等特点,已成为肿瘤治疗研究的一个新热点.一般将10个以下氨基酸缩合而成的肽类称为寡肽,10个以上氨基酸缩合而成的肽类称为多肽.国外研究人员已筛选出数十种抗肿瘤寡肽类物质,并经实验证明可以有效抑制肿瘤生长或预防肿瘤的发生,中国也正致力于研发新的抗肿瘤寡肽类药物,其中包括酪丝亮肽(tyroserleutide,YSL)和酪丝缬肽(tyroservaltide,YSV)等.本文主要从近年来寡肽类药物的抗肿瘤作用机制以及抗肿瘤寡肽类药物酪丝亮肽和酪丝缬肽的新研究进展展开论述.
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做好靶向病理诊断夯实肿瘤靶向治疗的基础
近30年随着肿瘤分子生物学研究的不断深入,特别是对癌基因和肿瘤抑制基因、生长因子和生长因子受体、调解肿瘤细胞生长和分化及凋亡的信号分子、肿瘤血管形成以及大量非随机出现在各种肿瘤的染色体易位等方面的研究成果地不断涌现,已为针对这些关键分子靶点开展肿瘤靶向治疗奠定了基础.
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结直肠癌中肿瘤血管形成的相关因素的研究
目的:研究一氧化氮合酶(iNOS、eNOS)和血管内皮生长因子(VEGF)在结直肠肿瘤中的表达及其与肿瘤血管形成的关系.方法:应用免疫组化方法检测72例结直肠癌患者手术切除石蜡包埋标本的iNOS、eNOS、VEGF的表达,并与正常结直肠黏膜、息肉、腺瘤的相比较.检测肿瘤微血管密度(MVD,以鼠Ⅷ因子为标记).结果:iNOS和eNOS在结直肠癌表达中的平均阳性率为70.83%和36.11%,与正常黏膜、息肉、腺瘤相比,前者的差异具有统计学意义(P<0.05),Spearman相关分析r=0.526(P<0.05).72例结直肠癌iNOS与VEGF表达作一致性x2检验,有统计学意义(P<0.05),而eNOS表达与MEGF表达无一致性.MVD在iNOS表达的分级上有差异,与eNOS表达的分级上无关系.结论:iNOS的异常激活可能在结直肠癌的发生及演进中起一定作用,而eNOS的作用不明显;iNOS、VEGF可促进结直肠癌血管形成.
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一氧化氮合酶抑制剂对大肠癌裸鼠移植瘤的抗血管生成作用
目的:观察一氧化氮合酶抑制剂N-硝基精氨酸甲酯(L-NAME)对大肠癌细胞的抑制作用,以及对移植瘤内血管生成的影响.方法:建立大肠癌裸鼠移植瘤模型再随机分为生理盐水对照组(n=6,0.2 mL)、L-NAME组(n=6,1.5 mg/kg)、5-FU组(n=6,5 mg/kg)、L-NAME+5-FU联合组(n=6,L-NAME 1.5 mg/kg,5-FU 5 mg/kg),皆以灌胃方式给药,3次/wk,共2 wk.测量各组肿瘤体积,观察L-NAME的体内抗瘤作用.采用免疫组化方法观察移植瘤的微血管密度(MVD),用Western blot方法检测肿瘤组织VEGF蛋白的表达.结果:L-NAME,5-FU,L-NAME+5-FU组抑瘤率分别为34.1%、46.0%、74.1%,与对照组比较,有显著性差异(P<0.01),联合治疗组与L-NAME,5-FU组比较,差异也有显著性(P<0.01);MVD值对照组为28.9±2.7,L-NAME组为16.2±3.1,与对照组比较,差异有显著性(P<0.05);L-NAME组移植瘤VEGF蛋白的表达(113.14±2.34),与对照组(98.56±1.76)相比,明显减弱(P<0.05).结论:L-NAME具有抑制肿瘤新生血管生成的作用,可抑制大肠癌裸鼠移植瘤的生长;和5-FU联合具有协同抗肿瘤作用.
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生长抑素类似物治疗肝细胞肝癌的抗肿瘤作用及其机制
人工合成的生长抑素类似物血浆半衰期长,作用更强大,耐受性良好,新研究表明,对多种实体肿瘤亦有抑制作用.本文就生长抑素类似物对肝细胞肝癌的抗肿瘤作用及其机制方面的国内外研究进行综合阐述,从其各种化学结构、作用受体亚型、以及肝脏肿瘤受体表达,进而证实了生长抑素类似物对肝脏肿瘤的治疗作用,具体包括原发性肝癌、转移性肝癌、原位种植瘤等.同时研究表明生长抑素类似物抗肿瘤作用机制可能包括两大方面:直接及间接作用,前者通过特异性受体发挥作用;后者通过抑制促肿瘤生长的激素及细胞因子的分泌,或抑制肿瘤血管形成,或调节机体免疫活性,或诱导肿瘤细胞发生凋亡等间接阻止肿瘤生长.进一步阐明其抗肿瘤机制将有可能在肝肿瘤治疗方面开辟出一条新的途径,并产生广阔的临床应用前景.
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1缺氧诱导因子-1α反义寡核苷酸对新生血管形成的抑制作用
目的:研究缺氧诱导因子-1α反义寡核苷酸对肿瘤血管形成的影响.方法:通过将腺病毒包装的反义HIF-1α(Ad-antiHIF-1α)和腺病毒包装的lacZ标志基因(Ad-lacZ)注射入人大肠癌鸡胚移植模型的鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)中,观察他们对鸡胚移植瘤新生血管形成的影响.结果:注射Ad-antiHIF-1α组血管稀疏、纤细,一级血管数(16.8±1.6 vs 45.2±2.8,t=2.42,P=0.02<0.05)及二级血管数(34.8±3.6 vs 58.4±5.3,t=2.97,P=0.005<0.01)均明显少于注射Ad-lacZ组.结论:Ad-antiHIF-1α能有效抑制鸡胚移植瘤新生血管的形成.
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结直肠癌趋化因子IL-8的表达与血管形成的关系
目的:检测结直肠癌组织中趋化因子和血管内皮生长因子(VEGF)的表达及血管密度,研究趋化因子IL-8的表达与肿瘤血管形成的关系,判断其临床应用价值.方法:采用RT-PCR方法检测新鲜结直肠癌组织标本中趋化因子IL-8 mRNA的表达;采用免疫组织化学方法检测结直肠癌组织中趋化因子IL-8蛋白、VEGF的表达及血管密度(CD34).结果:12例结直肠癌组织经RT-PCR检测均可出现趋化因子IL-8 mRNA的表达,40例结直肠癌组织IL-8蛋白表达的阳性率为87.5%,IL-8的表达与结直肠癌肿瘤MVD密切相关,IL-8表达强者,其肿瘤血管密度高.(阳性组:37.715±6.710;阴性组:32.88±5.8130;t=2.436;P=0.02,r=0.367).12例结直肠癌组织的IL-8 mRNA的表达与其相对应的肿瘤组织MVD密切相关(r=0.839,P=0.001).结论:结直肠癌组织趋化因子IL-8的表达参与调节肿瘤的血管形成,IL-8增强肿瘤血管的形成.
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三氧化二砷对肝癌诱导血管内皮细胞相关基因蛋白表达的影响
目的:研究三氧化二砷(As2O3)注射液对肝癌诱导血管内皮细胞相关基因蛋白表达的影响.方法:构建了人肝癌SMMC-7721细胞株诱导人脐静脉内皮细胞ECV304增殖的实验模型,应用免疫组织化学方法,严密观察了As2O3注射液对SMMC-7721细胞、ECV304细胞及SMMC-7721细胞条件培养液培养的ECV304细胞,有关基因蛋白表达的影响.结果:2 mg/L的As2O3注射液,对SMMC-7721细胞、ECV304细胞及SMMC-7721细胞条件培养液培养的ECV304细胞表达肿瘤相关基因蛋白,均有一定的调节作用;可下调VFGF、整合素β1和EGFR的表达;上调E-钙粘连蛋白的表达.结论:As2O3注射液抗原发性肝癌及防治肝癌复发和转移的作用机制,可能与其能调节肝癌细胞及血管内皮细胞VEGF、整合素β1、E-钙粘连蛋白和EGFR等基因蛋白的表达,干预细胞的信号转导,抑制肿瘤血管形成有关.
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中药扶正抗癌汤抗肿瘤血管形成治疗肝癌的实验研究
目的:探讨扶正抗癌汤对裸鼠肝癌移植瘤的血管生成抑制作用.方法:裸鼠32只,6周龄,随机分为对照组、中药低剂量组、中药高剂量组及阿霉素组,造模后定期测量肿瘤体积,40 d处死裸鼠,取肝癌组织,用免疫组化技术检测肿瘤微血管密度(MVD)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)的表达,并进行组间比较.结果:中药低剂量组、高剂量组和阿霉素组抑瘤率分别为37%,40%和34%,3个治疗组之间抑瘤率比较无显著性差异(P>0.05).对照组40 d肿瘤体积(mm3)、MVD值及VEGF,b FGF阳性率依次为1 640.25±512.13、16.8±5.2、88%、75%;中药低剂量组1 032.75±570.01、10.6±2.7、38%、25%;高剂量组982.00±443.13、8.4±2.9、25%、25%;阿霉素组1 089.94±250.30、11.5±3.1、62%、50%.各治疗组肿瘤体积与对照组比较差别均有显著性(P<0.05).中药低剂量组和高剂量组MVD值及VEGF,b FGF表达均明显低于对照组(P<0.05).结论:扶正抗癌汤对裸鼠肝癌移植瘤有明显的抑制作用,可能通过抑制肿瘤血管内皮生长因子合成而抑制肿瘤血管生成达到抗癌效果.
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砷剂对实验性鼠肝癌血管生成的影响
目的:研究三氧化二砷(As2O3)对大鼠体内实验性肝癌的治疗作用及其作用机制.方法:选择健康成年封闭群♂ SD大鼠(2月龄),以含0.5g/L2-乙酰氨基芴(2-FAA)进行喂饲制备大鼠肝癌模型.治疗组以两种浓度的As2O3溶液与复方苦参分别注射于大鼠腹腔,1次/d,2 wk后改为2次/wk,总给药时间为4 wk;同时设生理盐水对照组(NS).治疗4 wk末处死大鼠,获取肝脏组织和血清;称肝湿重;记录肝表面肿瘤结节分布情况;肝肿瘤组织HE染色后在光镜下观察肝脏组织形态学变化;流式细胞仪检测肿瘤细胞动力学变化;并分别应用VEGF多克隆抗体和FⅧRAg多克隆抗体染色的免疫组化方法检测致癌组织的血管内皮生长因子(VEGF)和微血管密度(MVD)表达情况;并测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷丙转氨酶(AST)及总胆红素(TBi)和结合胆红素(DBi)水平.结果:As2O3治疗组,肝肿瘤结节明显少于生理盐水对照组,尤以中剂量As2O3治疗组表现为显著(P<0.01).免疫组化显示As2O3治疗组VEGF表达强度及相应的MVD明显低于生理盐水对照组(P<0.001).复方苦参和生理盐水对照组上述各项指标相比差异无显著性(P>0.05).各治疗组的血清AST活性明显低于生理盐水对照组(P<0.05),但各组之间无显著性差异(P>0.05);血清ALT、TBi及DBi水平各组之间以及与生理盐水对照组差异均无显著性(P>0.05).结论:As2O3对大鼠肝细胞肝癌生长具有明显抑制作用,并且对肝功能又无明显毒副作用.作用机制可能与抑制VEGF合成间接抗肿瘤血管形成有关.复方苦参无明显治疗作用.
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三氧化二砷抗肿瘤血管形成研究
目的:探讨三氧化二砷(As2O3)注射液抗肿瘤血管形成的作用及其相关机制.方法:采用MTT比色法、鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)血管形成实验和免疫组化等方法观察As2O3对内皮细胞株ECV304增生、CAM血管形成以及对裸鼠肝癌移植瘤LCI-D20表达血管内皮生长因子(VEGF)的影响.结果:As2O3有显著抑制内皮细胞增生作用;能抑制CAM血管形成,其机制与损伤形成血管的原始间充质细胞、破坏血管形成中的内皮细胞的结构和功能有关;As2O3并能降低裸鼠人肝癌转移模型肝移植瘤VEGF的表达.结论:As2O3注射液有明显的抗肿瘤血管形成作用,其机制可能与破坏内皮细胞结构和功能、抑制内皮细胞增生以及抑制肿瘤组织表达VEGF有关.
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血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂对人胰腺癌抑制作用的实验研究
目的血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)对肿瘤的作用正日益受到关注,AngⅡ能促进肿瘤细胞增殖、肿瘤血管形成并抑制肿瘤细胞分化.
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血管形成与非小细胞肺癌
肿瘤血管形成是指从宿主现存血管内皮建立新生血管的过程。肿瘤的生长一般经历生长缓慢的血管前期和生长迅速的血管期。当实体肿瘤直径大于1 mm~2 mm后,它的生长就必须依靠新生血管。新生血管为肿瘤提供营养物质和氧以及排出代谢废物,并为肿瘤细胞的播散提供直接的通道[1],而且新生血管对肿瘤生长有旁分泌作用,即通过内皮细胞分泌生长因子刺激肿瘤生长[2]。因此新生血管形成是肿瘤发生、发展中的关键环节之一。自20世纪90年代以来,肿瘤血管形成成为国外医学研究的热门话题,近几年来国内亦有学者开始关注这方面的研究。 在过去的十几年里,虽然在手术治疗、放射治疗及化学治疗方面取得了一定的进展,但非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的生存率无明显改善。目前判断预后及选择治疗方案的佳指标仍是TNM分期,而近来的研究表明血管形成可能是一个独立的指标。
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TIP30基因在肝癌组织中的表达及意义
1998年肖华等[1]亦发现一种分子量为30 kD的转录共分子,可特异性地提高HIV-1增殖调节蛋白Tat的转录,并命名为TIP30(Tat interacting protein30).序列分析发现与CC3[2]为同一蛋白.近年来的研究表明,TIP30基因具有抑制肿瘤转移、促进肿瘤细胞凋亡[3]、抑制肿瘤血管形成[4]等作用.目前TIP30蛋白在肝癌组织中的表达、可能存在的作用未见有文献报道.本实验利用免疫组织化学技术检测了TIP30/CC3蛋白在肝癌和癌旁组织中的表达,并分析了与临床病理指标之间的关系.
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COX-2及其抑制剂与消化道肿瘤
研究表明新生血管形成与肿瘤恶性生物学行为密切相关,血管内皮生长因子(VEGF)、碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)在肿瘤血管形成中发挥重要作用.因此,目前针对抗肿瘤血管形成治疗恶性肿瘤的研究成为热点之一.
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PTTG和血管生成与原发性胆囊癌的相关性研究
新近发现垂体瘤转化基因(pituitary tumor transforming gene,PTTG)高表达与多种恶性肿瘤生物学行为、肿瘤血管形成及预后密切相关\.笔者采用免疫组化技术,检测胆囊癌及胆囊炎组织中PTTG的表达情况及其微血管密度(micro vessel density,MVD),并结合患者的临床病理指标,探讨PTTG蛋白表达和血管生成与胆囊癌生物学行为的关系,以及PTTG与肿瘤血管生成的关系和意义.
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肿瘤血管形成和转移抑制基因nm23与肝细胞癌侵袭性关系的研究
本研究从癌内间质微血管密度(micro vessel density,MVD)和转移抑制基因(nm 23)两方面,对肝细胞癌(简称肝癌)侵袭性的关系进行研究,旨在探讨肝癌的生物学行为及侵袭转移机制.
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环氧化酶-2在人乳腺癌中的表达及对肿瘤血管形成的影响
动物和体外实验研究表明环氧化酶-2(COX-2)有助于肿瘤的新生血管形成,可支持血管依赖性的实体肿瘤的生长及转移 [1,2].我们旨在探讨COX-2的过度表达是否与乳腺肿瘤的新生血管形成有关.