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冰片促进药物透过血脑屏障的研究进展
恶性肿瘤、癫痫、老年痴呆、脑缺血等脑部疾病,致残、致死率均很高.目前对治疗该类疾病的药物研发较多,应用成效较为明显,但是由于许多药物不能够通过血脑屏障或通过量较少,达不到控制疾病的作用,因此颅内病变治疗效果差.以冰片为代表的芳香开窍中药有效成分脂溶性强、相对分子质量极小,易挥发,易快速透过血脑屏障进入脑组织,还可促进其他中枢治疗性药物透过血脑屏障,该药对脑组织的损害性小并且具有双向调节血脑屏障通透性的作用,对治疗脑部疾病有重要的理论意义和应用价值.
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芳香开窍中药对血脑屏障通透性的调节作用及其机制研究进展
血脑屏障的天然屏障作用,在保护脑组织的同时也限制了众多药物的入脑转运.芳香开窍类中药能够开窍醒脑、调节血脑屏障通透性,体现出引药上行和脑保护的特性.该文以常见芳香开窍中药冰片、麝香、苏合香、安息香和石菖蒲为代表,综述了近年来芳香开窍中药对血脑屏障通透性调节作用的研究进展,并对其调节机制进行了探讨.此外,结合近年来芳香开窍中药在现代制剂中的应用,笔者认为后续研究应拓宽此类中药的应用,将其芳香开窍的特性与现代药剂学的新剂型、新技术相结合,为脑部疾病的治疗提供新的思路与方法.
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中药引经理论的现代研究进展和思路
该文梳理了中药引经理论的历史沿革,总结了各种引经药(冰片、牛膝、柴胡、桔梗)对其他药物体内过程和药效的影响.引经药通过促进其他药物的吸收和靶向分布,引导其他药物到达与疾病相关的经络或病变部位,增强被引药物作用于靶部位的药效.引经作用的机制可能与影响细胞膜组成,抑制P-gp外排,开放生理屏障,调节生化物质水平,改善微循环和改变靶组织pH等有关.引经化学成分是引经药发挥作用的物质基础,引经成分的研究有利于寻找天然的靶向给药体系.目前,引经领域的研究正处于积极探索期,研究方法和思路仍存在一些不足,需要进一步完善.
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人参皂苷Rh2脂质纳米粒的制备表征及冰片对其抗肿瘤活性的协同作用研究
制备人参皂苷Rh2脂质纳米粒,并考察其协同冰片的体外抗肿瘤活性.借助正交设计优化工艺,采用超声辅助溶剂挥发法制备人参皂苷Rh2脂质纳米粒,并对其包封率、载药率、粒径分布、Zeta电位、形态、体外药物释放行为等进行表征,MTT法初步考察其协同冰片的抗肿瘤活性.运用优化工艺制备的纳米乳颗粒圆整均匀,形态良好,3批平均包封率为(77.3±2.5)％,载药率为(7.2±0.2)％.,体外具有明显的缓释特征,96h累计释放52.42％;人参皂苷Rh2纳米粒作用24,48 h对脑胶质瘤C6细胞体外增殖作用的IC50分别为22.33,11.46 μmol·L-,纳米粒配伍冰片后IC50为16.36,8.04 μmol·L-1,并呈现浓度依赖性.
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冰片-中空介孔二氧化硅球载药体系的制备及对冰片挥发性影响的研究
采用硬模板法制备了尺寸约为300 nm,外壳厚度约25 nm的中空介孔二氧化硅球(HMSNs),通过溶剂浸渍法将易挥发药物冰片包载其中,以期解决冰片的药剂学稳定问题,并利用BET,TEM,FT-IR等对HMSNs以及载药体系进行了表征,考察了载药体系的佳载药时间,大载药量以及冰片的挥发状况.研究结果显示,室温、中性条件下制备的HMSNs球形度良好,可以在较短的时间内实现对冰片较大的载药量,6h内载药量高达74.04％,同时体系中冰片的挥发性得到了很大程度的改善.该新型载药体系的研究为冰片在中药制剂中的广泛应用提供了新思路.
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药物分子对羟丙基-β-环糊精复合包合物的影响
研究不同性质药物葛根素、冰片、梓醇两两包合时的相互影响,探索多组分、多性质的中药复方包合物的包合规律.以HP-β-CD作为包合材料,冷冻干燥法制备包合物.通过包合量测定、DSC和X射线衍射考察葛根素、冰片、梓醇两两包合时的包合情况.结果显示,难溶性药物葛根素和冰片同时包合,当葛根素过量时,葛根素的包合量与单独包合时无明显差异,冰片未被包合;当葛根素量不足而HP-β-CD过量时,冰片才被包合,且包合量低于冰片单独包合.水溶性药物梓醇与葛根素或冰片共同包合时,葛根素或冰片的包合量与单独包合时无明显差异,DSC和X射线衍射图谱均无梓醇的特征峰.难溶性药物葛根素和冰片同时包合时存在竞争,葛根素竞争性更强.水溶性药物梓醇能与HP-β-CD复合但不影响葛根素和冰片的包合.
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冰片对血脑屏障通透性的双向调节作用影响因素及机制探讨
有关冰片的研究较多但缺乏规律性总结以及作用机制的深入分析.该文综合整理和分析了近20余年来有关冰片对血脑屏障的影响因素及其作用机制.依据现有研究结果得出如下结论:冰片对血脑屏障通透性影响因素有:①不同来源冰片旋光性差异对作用效果无显著影响;②冰片剂量在50.00~200.00 mg·kg-1单用或者配伍使用并不影响其作用方向,仅影响其作用强度;③冰片单用对生理性血脑屏障能开放其通透性,对病理性血脑屏障能降低其通透性;④冰片对于不同大脑疾病模型的血脑屏障,单用或配伍麝香使用均能降低其通透性;⑤冰片配伍黄芪、梓醇、葛根素对病理性血脑屏障通透性有促开放和促进药物透过的作用.冰片对血脑屏障通透性双向调节作用的靶点和机制,与大脑内皮细胞的特殊结构即紧密连接的结构与功能,以及高表达的P-gp外排作用和低胞饮内运作用有关.冰片可通过抑制NF-κB下调P-gp,降低外排作用,提高血脑屏障通透性;也可通过促进血脑屏障胞饮作用,提高血脑屏障通透性;可通过抑制IL-1β,MMP-9表达,对抗其对血管外基膜和紧密连接的降解,降低血脑屏障通透性;通过影响Ca2+-eNOS-NO,VEGF-eNOS-NO等通路对血脑屏障通透性可能具有双向调节作用.冰片调控血脑屏障通透性作用的详细机制较为复杂,有待进一步阐明.
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醒脑静口服制剂中冰片在脑缺血及假手术大鼠脑组织和血浆中药物动力学研究
为了研究醒脑静中冰片在脑中风病理状态脑和血中的药动学特征,并评价脑中风对冰片透过血脑屏障能力的影响.该实验采用大脑中动脉线栓再灌注法建立并选取脑中风模型大鼠,并设立假手术组,灌胃给予醒脑静混悬液,不同时间点采血后进行GC测定,以Kinetica软件拟合,计算相关药动学参数.结果表明在脑中风状态下的脑、血的Cmax为(1.82±0.825),(1.35±0.43)mg· L-1,AUC0-t为(123.39±55.82),(87.91 ±39.81)mg· L-1·min,Te(脑/血药物比)(71.3±3.24)％,大于假手术组的各个参数.从结果中可以看出脑中风的发生能够促进醒脑静中冰片透过血脑屏障,增加冰片的入脑量,为冰片的合理使用以及醒脑静口服制剂的研究提供了参考.
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冰片对麝香酮在大鼠小肠吸收的影响
目的:探讨冰片对麝香酮在大鼠小肠吸收的影响.方法:采用大鼠原位肠循环灌注法研究麝香酮配伍冰片前后小肠吸收动力学的变化.结果:与单独给予麝香酮组(MG组)相比,单次配伍冰片组(BMG组)后,麝香酮的吸收速率常数(Ka),吸收半衰期(T1/2)和单位时间吸收百分率(A)有增加趋势,无显著性差异；长期给予冰片后给予麝香酮组(LBMG组),Ka,T1/2,A增加,有显著性差异(P＜0.05).十二指肠,LBMG组优于MG组(T1/2,P＜0.05)；空肠,LBMG组优于MG组(Ka,P＜0.05;T1/2,P＜0.05)；回肠,LBMG组与MG组统计学上差异不显著(Ka).结论:冰片能在一定程度上促进麝香酮在小肠段的吸收.
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冰片促进葛根素和梓醇口服吸收入脑的研究
从细胞水平和动物水平考察冰片对葛根素和梓醇口服吸收及穿透血脑屏障入脑的影响,筛选适合梓葛复方口服制剂的冰片浓度.采用原代大鼠脑微血管内皮细胞和星型胶质细胞共培养建立体外血脑屏障模型,利用此模型研究6.25 ～ 100mg·L-1冰片对葛根素、梓醇转运的影响.小鼠分别灌胃给予0,25,50,100 mg·kg-1冰片溶液后再立即灌胃给予葛根素(200mg·kg-1)、梓醇(45 mg·kg-1)纳米晶混悬液,比较葛根素、梓醇在血浆和脑组织中的药动学参数.脑微血管内皮细胞和星型胶质细胞共培养7d后,屏障功能基本形成.与未加入冰片组相比,冰片质量浓度为12.5 ～100 mg·L-1时,葛根素、梓醇跨血脑屏障模型的渗透系数显著增大(P＜0.05),冰片作用于共培养模型2h后的跨内皮细胞电阻值极显著降低(P＜0.01).小鼠灌胃50 mg·kg-1和100mg· kg-1冰片能显著促进葛根素的口服吸收,但冰片对梓醇的口服吸收无显著影响.100 mg·kg-1冰片组葛根素的AUC脑/AUC血显著高于其余3组(P＜0.05),梓醇则是50 mg·kg-1组高(P＜0.05).就脑组织AUC而言,葛根素以100 mg· kg-1组大,显著高于其余各组(P＜0.05);梓醇以50 mg· kg-1组大,但与100 mg· kg-1组无显著性差异.可见,冰片能促进葛根素、梓醇口服给药的入脑量,质量浓度以100 mg·kg-1为佳.
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牛黄解毒片临床应用存在的问题
牛黄解毒片为常用中成药,由牛黄、黄芩、雄黄、石膏、大黄、桔梗、冰片、甘草等药材组成,组方中的雄黄主含硫化砷(As2S2),砷(As)含量约为75%,硫(S)约为24%[1].牛黄解毒片的不良反应主要由雄黄中的砷引起[2].近年来有关牛黄解毒片的不良反应屡有报道[2-6],因此,牛黄解毒片在临床应用的现状值得人们关注.
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影响药物代谢动力学的膜转运体--发挥血脑屏障功能的膜转运体
介绍影响药物药代动力学(PG)的特殊膜转运体(transporters),阐明这些转运体在功能上的特性,有助于深入了解高分子药物以及药物间在PG 方面的相互作用,对深入研究中药作用机理有所提示.血脑屏障(BBB)的血管内皮细胞可产生P-糖蛋白(P-gp),具有ATP依赖性的高脂溶性药物或有毒物质外排泵的功能,降低脑内药物浓度.这些新发现的膜转运体对维持生物体内环境平衡起到重要作用,膜运转运体可以激活相应的靶点而起动生理作用,我们可以针对这些靶点进行药物分子结构改造,研制新药;还可深入研究中医药作用机理,特别是一些芳香开窍中药可以改变BBB 的通透性,其原因是否有P-gp 的参与值得探讨.
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气相色谱法测定冰蟾止痛膏中龙脑的含量
冰蟾止痛膏是由冰片、蟾酥、安息香、珍珠、鳖甲、土鳖虫、大黄、芒硝、重楼、天南星、猪牙皂、乳香、没药、血竭、黄芪、当归等药味制成的外用软膏剂,具有解毒,消肿,活血止痛的功能.原质量标准中只有薄层色谱鉴别,尚无定量指标.文献报道有气相色谱法测定冰片的含量[1～3],为了有效地控制药品质量,本文研究制订了气相色谱法测定其君药冰片中龙脑的含量,采用萘作为内标物,获得了满意的结果.同时测定了3批冰片药材中龙脑的含量,发现其中一批含量较低,且含有樟脑.1 仪器、试剂与样品SQ-204型气相色谱仪(北京分析仪器厂).龙脑(中国药品生物制品检定所,批号881-20 0001,暂行).冰蟾止痛膏(北京万辉药业集团第六制药厂,批号000801,000802,000803 ).氯仿为分析纯(北京化工厂).
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小儿退热液质量标准研究
小儿退热液是由金银花、薄荷、青蒿、连翘、冰片5味药材组成的小儿退热用药，正在申报国家三类新药，并已获批准进入临床实验阶段。其中，金银花性甘、寒，归肺、心、胃经，能清热解毒，疏散风热。用于治疗风热感冒，温病发热，绿原酸及异绿原酸是其主要抗菌有效成分。薄荷性凉、味辛，散风热、清头目。青蒿性苦、辛、寒，归肝胆经，能清热解毒，除蒸截疟，尤善清虚热，本方取其清热解毒之功。连翘性微寒，味苦，能清热解毒、散结消肿、排脓。冰片性微寒，味辛、苦，归心、脾、肺经，功能开窍醒神，清热止痛。为控制药品质量，测定方中绿原酸的含量，并对薄荷、青蒿进行定性鉴别。
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复方丹参片丹酚酸B和冰片近红外光谱测定和相关性模型建立
利用近红外测定复方丹参片中的丹酚酸B和冰片的含量,并建立相关性模型用于快速定量分析.收集不同厂家的复方丹参片共74批,应用近红外光谱采集其光谱,通HPLC测定丹酚酸B的含量,GC测定冰片的含量,建立丹酚酸B和冰片的相关性模型.结果显示丹酚酸B佳波段为10 846.2～10 013,9 195.3～8362.2,6 719.1 ～4 242.8 cm-1,内部交叉均方差为RMSECV=1.72 mg·g-1,决定系数是R2=91.05％,相对分析误差(RPD)为7.93 mg·g-1;冰片的佳波段为10 846.2～5 060.5 cm-1内部交叉均方差(RMSECV)为1.2 mg·g-1,R2 =96.11％,RPD为6.71 mg·g-1.建立的模型对验证集样品的验证结果为相对误差分别为2.67％,4.64％.建立的丹酚酸B和冰片的模型的预测性良好,可用于复方丹参片的实施监控和质量控制.
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银黄止痛方蒸后熏托治疗慢性睾丸痛的临床观察
慢性睾丸痛临床较多见,常规治疗效果往往不甚理想,我院1996年2月～2000年10月采用中药银黄止痛方为基本方剂,用局部熏托的方法进行治疗,疗效较满意,报告如下.资料与方法1 临床资料诊断标准:自觉睾丸疼痛不适,查体睾丸肿大或无肿大,有或无触压痛,除外睾丸、附睾急性炎症性病变.133例均为我院同期患者,分2组进行治疗观察.治疗组103例,年龄23～70岁,平均(36.09±4.17)岁;病程2个月～5年,平均(2.1±1.8)年;有明显感染病史80例,其中慢性睾丸、附睾炎43例,慢性前列腺炎合并慢性睾丸痛31例,腮腺炎后睾丸痛6例;睾丸、附睾有触压痛67例,伴后尿道有触压痛23例,无明显原因的睾丸痛13例;既往曾接受过抗炎、抗病毒或局部热敷治疗43例.对照组30例,年龄20～63岁,平均(30.76±4.51)岁;病程2个月～3.5年,平均(2.1±1.5)年;有明显感染病史23例,其中慢性睾丸、附睾炎10例,慢性前列腺炎合并睾丸痛11例,腮腺炎后睾丸痛2例;睾丸有触压痛17例,伴后尿道触压痛6例,无明显原因的睾丸痛7例;既往曾接受过抗炎、抗病毒或局部热敷治疗10例.2 治疗方法治疗组采用自拟银黄止痛方,有蒲公英、金银花、乌梅、乳香、没药、大黄、黄柏、白芷、薄荷、天花粉、冰片等.将冰片研磨成粉末状另包,其它药物碾碎至米粒大小,搅拌均匀,装入15cm×10cm布袋内并封口,放入温水中浸湿透,然后放入蒸锅内蒸30min,取出后迅速平放入塑料袋内,布袋表面撒冰片2～3g,并洒白酒20g.袋口朝向阴囊及会阴部,熏蒸患处,待药袋温度降至大约40～45℃,直接将药物布袋紧贴于阴囊皮肤,直到逐渐变凉为止.每天3次,每袋药物使用3天,7天为1个疗程,连续使用2个疗程后检查判定疗效.治疗过程中未接受其它治疗方法.对照组有明显感染病史者采用每天静脉滴注氨苄青霉素8.0g或先锋霉素V6.0g及甲硝唑0.5g或病毒唑0.4g;对无明显感染病史者,在上述抗炎、抗病毒的同时,每天用热水坐浴3次.7天为1个疗程,连续使用2个疗程后检查判定疗效.
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冰片对血脑屏障体外模型细胞间紧密连接和细胞吞饮囊泡的影响
目的探讨冰片开放血脑屏障的机制.方法制备含冰片的家兔血清,应用马丁达比狗肾上皮细胞系作为血脑屏障的体外模型,观察冰片对血脑屏障细胞间紧密连接、细胞吞饮囊泡的影响.结果冰片能使血脑屏障体外模型细胞间紧密连接结构减少、细胞吞饮囊泡数量增加、粒径增大,冰片血清处理4h后先打开细胞间紧密连接,处理24h后才对细胞吞饮造成影响;移除冰片血清24h后上述影响即消失,说明上述作用具有可逆性.结论冰片能明显使血脑屏障细胞间紧密连接松散,使物质经细胞间通道转运加速;冰片能明显使血脑屏障细胞吞饮小泡数量增多、体积增大,从而使经细胞吞饮的物质转运加速.
关键词： 冰片 血脑屏障体外模型 马丁达比狗肾上皮细胞 细胞间紧密连接 细胞吞饮囊泡 -
基于心脑同治学说探讨冰片的临床运用
心脑同治学说是基于共同的病位——心脑之络脉而提出的异病同治的治疗思路,虽有在心、在脑之别,但是心与脑之间有络脉直接联属,心脑血管疾病在病位、病因及病机演变等方面具有高度一致性.心脑互为体用,共主神明,一处神明伤,则两处神俱伤.因此在临床治疗中应该见心病而兼治脑,见脑病而兼顾心.冰片在循环系统的治疗中具有多种药理作用,自古以来医家多以佐使之药用之.冰片不仅具有引药上行,促使脑组织中药物浓度升高,治疗脑系疾病的作用；而且具有引药旁行,促使血药浓度升高,治疗心血管疾病的作用.冰片及含冰片制剂在临床中的应用体现了中医药多靶点以及整和调理的独特优势.
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青黛治疗风赤疮痍、外阴白斑
青黛不仅凉血消斑作用强,而且消炎止痛、去腐生肌力亦著.笔者多年来又以本品为主,配以黄柏、冰片研粉,以猪胆汁调敷患部,治疗眼睑风赤疮痍(眼睑带状疱疹)及外阴白斑,疗效确切,现介绍如下.
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无痛疗疮话青黛
以青黛为主制成的青黛散,治疗口腔溃疡,疗效优于市售之冰硼散.因其局部外用无疼痛、无刺激,尤其适用于小儿.青黛散是由青黛、五倍子、冰片按5:3:1的比例研极细末而成.应用时可外吹于口疮的局部,或香油调敷外涂之,每日3～5次.临床应用数百例,初发者有效率约90%,复发者约80%,疗程3～10天.
