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沈阳地区孕妇常见耳聋基因突变位点筛查及临床意义
目的 对孕妇耳聋基因常见突变位点筛查,探讨在表型正常的孕妇中开展耳聋一级预防的意义.方法 选取自2015年4月至2017年4月在沈阳市妇幼保健院遗传检验科行耳聋基因突变位点筛查且听力正常的1133例孕妇为研究对象.首先,应用北京博奥生物有限公司遗传性耳聋基因芯片对孕妇进行常见耳聋基因突变位点筛查;其次,当孕妇筛查结果为耳聋基因突变携带者,其配偶进行耳聋基因常见突变位点筛查,同时进行常见耳聋基因测序分析;后结合筛查结果对耳聋基因携带者进行遗传咨询,对同一基因上均有耳聋基因突变位点的夫妻双方建议进行产前诊断.结果 1133例受检孕妇中,筛查出耳聋基因突变携带者64例,占检测人群(携带率)的5.65％(64/1133);GJB2、SLC26A4、GJB3、mtDNA12S rRNA基因突变携带率分别为2.56％(29/1133)、1.50％(17/1133)、0.35％(4/1133)、1.24％(14/1133).其中,有4对夫妻双方均为耳聋致病基因携带者,两对夫妻二人为不同基因上耳聋致病基因携带者;另有两对夫妻为同一基因携带者.结论 常见耳聋基因突变在正常人群中有较高的携带率,听力正常的夫妻在孕期、产前行耳聋基因芯片筛查可极大预防和减少遗传性聋儿的出生.
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遗传性耳聋家庭的产前诊断
目的 通过1个典型的有再生育要求的遗传性耳聋家庭病例,阐述聋病基因产前诊断的内容、过程及其在为耳聋家庭提供科学的生育指导中的意义.方法 采集患有先天性耳聋的先证者及其父母的外周血并提取DNA,进行GJB2、SLC26A4(PDS)基因分析.明确受检者基因型并向该家庭提供遗传学信息后,在母亲妊娠24周时行羊水穿刺产前诊断取材并提取DNA,继之行聋病基因诊断,明确胎儿的基因型.结果 先证者携带SLC26A4(PDS)中IVS7-2A>G纯合性突变,后经颞骨CT证实其双前庭水管扩大,父母携带IVS7-2A>G杂合性突变,母亲再次怀孕后产前诊断显示胎儿为IVS7-2A>G纯合性突变者.先证者父母选择了终止妊娠.结论 遗传性耳聋的产前诊断可为耳聋家庭提供科学的生育指导,有效地避免聋儿的出生.
关键词： 遗传性耳聋 产前诊断 SLC26A4(PDS)基因 GJB2基因 基因诊断 -
159.耳聋基因
一、遗传性耳聋(综合征型和非综合征型)耳聋可由多种原因引起,大约出生1000人中可出现1例先天性的重度耳聋,其中约半数属于遗传性耳聋.遗传性耳聋可分为两类:第一类除听力下降外,还伴有其他临床症状(如头颅、视觉器官、皮肤、四肢骨骼系统等的先天性畸形),被称为综合征型耳聋;第二类除听力下降外不伴有其它临床症状,即非综合征型耳聋.因为非综合征型耳聋患者数量较多,所以临床上阐明其病理状态显得非常重要.
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耳聋基因芯片技术在孕妇耳聋基因突变检测中的应用
目的:应用遗传性耳聋基因芯片对孕妇进行耳聋基因突变检测,统计常见耳聋突变的携带率.方法:选择产科门诊无听力障碍和听力异常家族史的孕妇,抽取外周血,提取基因组DNA,应用遗传性耳聋基因芯片检测4个中国人群中常见的耳聋相关基因的9个突变热点,即GJB2 (35delG、176del16bp、235delC、299delAT)、GJB3 (C538T)、SLC26A4(IVS7-2A＞G、A2168G)和线粒体DNA 12S rRNA (A1555G、C1494T).结果:共检测474例孕妇外周血,检出耳聋基因突变携带者24例(5.1％),其中GJB2杂合突变16例,SLC26A4杂合突变4例,GJB3杂合突变3例,线粒体12S rRNA突变1例.结论:常见耳聋基因突变在孕妇群体中有较高的携带率,235delC和IVS7-2A＞G杂合突变较常见.
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耳聋基因诊断技术作为新生儿听力筛查补充手段的应用价值
目的 探索耳聋基因诊断技术作为新生儿听力筛查补充手段的应用价值,旨在为新生儿遗传性耳聋病例及其家系提供更科学的再发风险和再生育指导.方法 收集2013-2016年温州市鹿城、瑞安、永嘉3个地区经新生儿听力筛查发现、确诊的耳聋病例,从中筛选疑似为遗传性耳聋的29例先证者及其家庭成员77名共同纳入研究,采集病史及家族史、结合听力及影像学检查,提取家系先证者及其家系成员的外周血基因组DNA,对GJB2、SLC26A4和12S rRNA基因的扩增产物进行DNA测序,并进一步对基因序列变异进行生物信息学分析和对比.结果 共检出17个耳聋儿家庭携带常见耳聋致病基因突变,2例先证者及其父母均为GJB2纯合突变导致的遗传性耳聋,患儿父母再生育耳聋儿风险为100.00％.4例先证者为GJB2纯合突变导致的遗传性耳聋,其父母均为GJB2突变携带者;1例先证者为SLC26A4纯合突变导致的大前庭水管综合征,其父母均为SLC26A4突变携带者,2例先证者为GJB2 V371 (c.109G＞A)纯合突变,该位点突变更倾向于致病突变;以上7个耳聋家族患儿父母再生育耳聋儿风险为25.00％.结论 耳聋基因诊断技术作为听力筛查后续补充手段有利于明确新生儿疑似遗传性耳聋患儿的遗传病因,能科学客观地为患儿及其家系提供再发风险和再生育咨询与指导.
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1640例正常孕妇常见遗传性耳聋基因携带者筛查
目的 探讨在正常孕妇中进行遗传性耳聋一级预防的可行性.方法 应用遗传性耳聋基因芯片对正常孕妇进行常见耳聋基因筛查,对携带者的丈夫进行相同检测,相同致病基因携带者进行产前诊断及遗传咨询.结果 1 640例听力正常孕妇中检出携带者78例,其中3例携带线粒体基因突变,建议孕妇及其子女终生禁用氨基糖苷类抗生素;3例GJB3基因突变携带者,因为GJB3基因的基因型与表型关系不明确,不建议进行产前诊断.其余72例携带GJB2或SLC26A4基因突变的孕妇中,有4例配偶为携带者,包括两对夫妇携带相同致病基因,孕妇行羊水穿刺进行产前诊断,结果显示,胎儿基因型皆为杂合子,为携带者.另外两对夫妇携带不同致病基因,未进行产前诊断.对已经出生的78例携带者孕妇进行电话回访,均通过新生儿听力筛查.结论 常见耳聋基因突变在孕妇人群中有较高的携带率,常规产前筛查能有效减少遗传性耳聋的发生.
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耳聋基因芯片技术在耳聋育龄女性病因诊断中的应用
目的 应用耳聋基因芯片对散发性耳聋育龄女性患者进行分子病因学研究,探讨遗传性耳聋基因芯片检测的临床意义.方法 采集42例来自福建省妇幼保健院遗传门诊散发性耳聋育龄女性患者,抽取外周血,提取基因组DNA,用耳聋基因芯片检测4个国人中常见的耳聋相关基因中的9个位点突变.结果 在42名耳聋育龄女性中,基因芯片方法共检出19例携带致聋突变,检出率45.24％.其中,线粒体DNAl2S rRNA A1555G突变8例;GJB2基因突变7例,包括235delC纯合突变4例,235delC和299_ 300delAT复合杂合突变2例,235delC单杂合突变1例;SLC26A4基因突变3例,包括ⅣS7-2A＞G纯合突变2例,IVS7-2A＞G和2168A＞G复合杂合突变1例;GJB3 (538C＞T)1例.结论 耳聋基因芯片对于明确耳聋育龄女性患者致聋原因有一定的帮助和遗传生育指导,可以进行快速筛查、诊断,具有临床推广价值.
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一遗传性听神经病家系的听力学表型特征
目的:探讨一个遗传性听神经病家系的听力学特征.方法:对23名家系成员(直系亲属21人,配偶2人)进行病史采集、体格检查及系统的听力学检测,包括纯音测听、声导抗、听性脑干反应(auditory brainstem response,ABR)、耳蜗微音器电位(cochlear microphonics,CMs)及诱发性耳声发射(evoked otoacoustic emissions,EOAEs).对其中2名患者进行纯音听力随访.结果:7名家系成员符合听神经病诊断.其中6人于9岁前发病,1～2年内快速发展为重度聋;纯音测听为双耳对称的重度～极重度感音神经性听力损失,高频下降型曲线;镫骨肌反射及ABR引不出,而CMs、EOAEs正常或基本正常.1例无听力障碍主诉,言语识别率正常;纯音测听显示双耳对称的轻度高频感音神经性听力损失,镫骨肌反射及ABR引出,EOAEs及CMs正常.2例患者纯音测听随访显示听力损失进行性加重.所有患者无耳聋外表现.结论:该听神经病家系的听力学表型特征是:非综合征型、双侧对称性、高频下降为主的感音神经性听力损失,患者可表现为早年发病并快速进展的重度～极重度耳聋,或成年后发病并缓慢进展的轻度听力下降.
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SLC26A4基因频发致聋突变的种族差异及其分子结构分析
目的:SLC26A4基因是导致遗传性耳聋的第二个常见致病基因,在已知耳聋患者中SLC26A4基因突变至少有170种.然而不同地区的耳聋人群突变热点各异,更无SLC26A4致聋性频发突变频率的相关报道,因此本研究对致聋基因SLC26A4频发突变的种族差异及其分子结构进行了深入探讨.方法:依据公共数据库,系统收集1997～2014年全球SLC26A4与耳聋相关的文献报道662篇,基于NEWCASTLE OTTAWA (NOS)标准筛选出31篇文献纳入研究,采用STATA 11.2和RevMan 5.1软件进行了Meta分析,并结合Swiss Model软件对SLC26A4频发致聋突变而导致的蛋白分子结构变异进行比较分析.结果:①发现SLC26A4突变增加耳聋发病风险(OR=39.73,95％CI:21.36～73.90,P＜0.001);②SLC26A4突变在亚洲人群中有显著异质性,而欧美地区则无异质性;③鉴定出SLC26A4基因6种高频致聋突变(p.V138F、p.G209V、c.IVS7-2A＞G、c.IVS8+1G＞A、p.T416P和p.H723R),并通过蛋白质分子结构模拟发现突变后有意义的结构改变.结论:本研究为SCL26A4致聋突变在不同地区耳聋人群中的遗传学效应研究奠定了基础.
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南通地区235例新生儿9个遗传性耳聋基因突变位点筛查分析
目的:探讨本地区新生儿遗传性耳聋基因单基因单杂合突变发生率.方法:采集235例新生儿足跟末梢血血斑提取DNA,用微阵列芯片法检测常见的4个耳聋相关基因的9个突变位点.结果:235例血样中显示耳聋基因单基因单杂合突变为13例,携带率为5.53%,其中GJB 2基因杂合突变9例,携带率为3.83%,SLC26A4基因杂合突变4例,携带率为1.7%.结论:在新生儿中开展耳聋基因筛查非常有意义,对耳聋的早期诊断和预防具有重大意义,对携带者未来的婚配和生育有重要的指导作用.在健康人群中开展耳聋基因筛查,有助于防止遗传性耳聋患儿的出生,降低出生缺陷.
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新生儿耳聋突变基因及家系遗传分析
目的 分析新生儿耳聋基因突变及其父母再生育耳聋儿的风险.方法 通过问卷调查和新生儿听力筛查发现疑似遗传性耳聋患儿,对患儿及其父母进行耳聋常见致病基因GJB2、SLC26A4和12S rRNA检测,分析患儿耳聋原因及其父母再生育耳聋儿的风险.结果 2013—2016年新生儿听力筛查发现耳聋病例193例,选取其中29例疑似遗传性耳聋例进行研究.17例疑似遗传性耳聋患儿携带耳聋突变基因,检出率为58.62%,其中2个家庭的患儿及其父母均为GJB2纯合突变,再发风险为100.00%;4个家庭的患儿为GJB2纯合突变,其父母均为GJB2突变携带者,1个家庭的患儿为SLC26A4纯合突变,其父母均为SLC26A4突变携带者,2个家庭的患儿为GJB2 V371纯合突变,其父母均为GJB2 V371突变携带者,再发风险均为25.00%.结论 携带耳聋突变基因的家庭再生育耳聋患儿风险较高,耳聋基因检测可为患儿家庭提供再生育指导,应积极探索新生儿听力筛查和基因诊断联合模式的应用.
关键词： 遗传性耳聋 GJB2基因 SLC26A4基因 线粒体12SrRNA 基因诊断 -
93例耳聋患儿耳聋基因检测结果
目的：分析93例耳聋患儿耳聋基因携带情况，为预防遗传性耳聋提供依据。方法对绍兴市耳聋康复中心确诊的93例耳聋患儿，采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术（MALDI －TOF －MS）检测4个常见耳聋基因 GJB2、GJB3、MT －RNR1和 SLC26A4的20个热点突变；采用 Sanger 测序法检测突变基因的全外显子，对 Sanger 测序无法解决的部分则采用长片段 PCR、GapPCR 和定量 PCR 进行检测。结果93例耳聋患儿经MALDI －TOF －MS 检测，其中48例检出耳聋基因突变，检出率为51.61％。其中 GJB2基因突变35例，检出率为37.63％，分别为致病突变24例，杂合突变11例；SLC26A4基因突变13例，检出率为13.98％，分别为SLC26A4致病突变6例，杂合突变7例；未检出 MT －RNR1和 GJB3基因突变。对18例检出杂合突变患儿中的17例进行突变杂合基因的全外显子检测，结果检出12例（70.59％）存在其他位点的杂合突变。终42例患儿检出耳聋致病基因，检出率为45.16％。结论93例耳聋患儿中，GJB2、SLC26A4基因检出率较高，对常规筛查中发现的携带杂合突变基因患儿进行该基因的全外显子检测，有助于提高耳聋致病基因检出率。
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连接蛋白26基因突变与非综合征性耳聋
在发达国家70%的非综合征性耳聋(nonsyndromic hearingloss,NSHL)是由遗传因素引起的.在过去几年,已定位了80多个隐性、显性遗传的非综合征性耳聋基因座,截止2003年5月12日已克隆了37个NSHL基因.间隙连接蛋白多基因家族的多个成员与遗传性耳聋有密切关系,尤其是Cx26基因突变导致的耳聋所占比例引起了人们的广泛兴趣.
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宁波地区非综合征型耳聋患儿耳聋基因热点突变筛查分析
目的 筛查分析宁波地区非综合型耳聋(NSHL)患儿耳聋基因热点突变情况,了解该地区耳聋患儿分子流行病学特征.方法 选取宁波市特殊教育中心就读的重度、极重度NSHL患儿168例,应用遗传性耳聋基因检测试剂盒,采用多重突变阻滞扩增系统毛细管电泳检测技术进行4个遗传性耳聋基因的29个位点的突变筛查.结果 本研究NSHL患儿中检出耳聋基因热点突变58例(34.52％),其中单-GJB2基因热点突变者43例,单-SLC26A4基因热点突变者9例,GJB2基因合并SLC26A4基因热点突变者3例,12S rRNA基因热点突变3例;GJB2、SLC26A4、12S rRNA基因热点总突变率分别为27.38％、7.14％和1.79％.在所有热点突变中,以GJB2 235delC突变率高(23.21％),其次是GJB2 299 del AT(5.36％).结论 宁波地区NSHL患儿热点突变耳聋基因以GJB2基因和SLC26A4基因为主,且GJB2 235delC是常见突变位点.
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皖北地区常见耳聋基因突变位点检测与分析
目的:检测皖北地区耳聋病人常见的基因突变位点,阐明该地区耳聋的遗传病因学.方法:采集189例耳聋病人临床信息及外周静脉血2 mL,对GJB2、SLC26A4、线粒体(mt)DNA12SrRNA及GJB34种常见基因的9个突变位点进行检测,结合临床资料进行相关性分析.结果:189例病人中,其他疾病引起的耳聋27例,突发性耳聋29例,均未检测到突变位点;非综合征性耳聋(NSHL)病人133例,其中检测到基因突变55例(41.35％).常见的突变基因依次为:GJB2(24.81％)、SLC26A4(12.03％)和mtDNA12SrRNA(6.02％).常见的突变位点为235delC、IVS7-2A>G和1555A>G,其等位基因的突变率分别为35.45％、20.00％和11.82％.结论:皖北地区NSHL病人中GJB2突变比例高,为常见的突变基因,其常见的突变位点为235delC.
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遗传性耳聋家系的收集和保存
目的 总结遗传性耳聋家系收集的方法,为遗传资源的收集和保存提供经验.方法 通过各级残联、聋校、耳鼻喉科门诊等渠道收集耳聋家系资源.对家系成员行问卷式调查、专科检查、绘制家系图谱,在知情同意的基础上抽取外周血,提取基因组DNA,建立资料的数据化管理模式.结果 成功收集到40个耳聋家系的详细临床资料、听力学资料、血样及基因组DNA;系统整理、保存了该耳聋资源的电子版与纸质版资料,实现资料数据化管理.结论 遗传性耳聋的遗传方式具有多样性和遗传异质性.家系资源有减少的趋势,收集和保存工作刻不容缓.该工作需要多学科、各部门的参与配合才能顺利进行.
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内耳细胞骨架相关蛋白及其基因突变致遗传性耳聋
进行遗传性聋病研究的关键是要明确其致病基因,目前发现的相关基因包括细胞骨架蛋白、细胞外基质蛋白、通道和缝隙连接蛋白、转录因子的基因、线粒体基因及其他一些未知功能的基因.其中已克隆的基因大多为细胞骨架分子.通过复习相关研究资料,对与毛细胞相关的主要骨架结构蛋白及其相关基因的突变导致遗传性耳聋的病理机制做了概述.
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5个大前庭水管综合征家系SLC26 A4基因的检测分析
目的：分析5个大前庭水管综合征家系SLC26 A4基因的分子流行病学特点。方法收集5个大前庭水管综合征家系的病史资料和家系成员的外周血，提取基因组 DNA，应用耳聋基因芯片联合 DNA测序法对5个家系的6例耳聋患者及11例听力正常者进行SLC26A4基因突变检测。结果5个家系中共发现SLC26A4基因IVS7-2A＞G、2168A＞G、1229C＞T、IVS15＋5G＞A、679G＞C 5种不同的已知致病突变，6例患者均为复合杂合突变，11例听力正常者均为单个等位基因突变的杂合携带者。在所有的突变中，IVS7-2A＞G突变的发生率高。结论5个家系的6例耳聋患者都是SLC26A4基因复合杂合突变导致前庭水管扩大，符合常染色体隐性遗传机制。
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2363例新生儿4个常见遗传性耳聋基因突变筛查结果分析
目的：分析2363例新生儿4个常见遗传性耳聋基因突变情况，为遗传性耳聋的防治提供依据。方法选择出生48～72 h的新生儿2363例，采集其足底血，采用基质辅助激光解吸／离子化飞行时间质谱技术检测GJB2、GJB3、SLC26A4、线粒体12SrRNA4个常见遗传性耳聋基因（共20个位点）的突变情况。结果2363例新生儿中，检出突变基因携带者152例（6．43％），其中GJB2突变71例（3．00％）、SLC26A4突变66例（2．79％）、GJB3突变10例（0．42％）、线粒体12S rRNA突变5例（0．21％）；GJB2、GJB3、SLC26A4突变类型均为杂合，线粒体12S rRNA突变类型均为同质性。结论合肥地区新生儿GJB2基因杂合突变率高，SLC26A4其次，GJB3和线粒体12S rRNA突变较为少见。
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基因芯片检测技术与基因测序技术在遗传性耳聋产前诊断中的联合应用
耳聋是常见的出生缺陷之一［1］。60％的先天性耳聋伴有一定程度的遗传性因素［2］。利用常规听力物理筛查手段并不能够解决日益增多的迟发性、渐进性和药物敏感性耳聋的诊断及干预治疗［3］。基因检测技术能够准确定位致病基因突变位点，了解疾病形成机理，有针对性地干预治疗和预防疾病发生。对于中国人群耳聋致病基因特异性研究［4］表明， GJB2、GJB3、SLC26A4（ PDS）、12s rRNA是主要的耳聋致病基因。本研究在遗传性耳聋产前诊断中联合应用基因芯片检测技术与基因测序技术，现将结果报告如下。
