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DFNA5与遗传性耳聋
遗传性耳聋是危害人类健康的重大疾病之一,根据是否合并其他系统器官疾病,分为综合征性耳聋和非综合征性耳聋,而非综合征性耳聋具有很高的遗传异质性.迄今为止,常染色体显性遗传非综合征性耳聋(DFNA)已成功定位了64个位点,24个基因(Hereditary Hearing Loss Homepage:http://webhost.ua.ac.be/hhh/).第五个常染色体显性遗传非综合征性耳聋基因DFNA 5(OMIM 600994)于1995年在一个高频进展性听力下降的荷兰家系中首先定位在7p15[1],1998年确认了DFNA5的致聋基因[2].本文就已报道DFNA5的基因突变特点、家系的临床特征及目前对该基因功能的研究进展等方面进行综述.
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线粒体DNA突变与遗传性耳聋
耳聋是耳鼻咽喉科的常见病,严重影响人们的健康和生活质量,其中相当一部分由遗传因素引起.关于遗传性耳聋的总发病率在我国还没有可靠的统计资料.在发达国家,60%的耳聋因遗传缺陷引起.新生儿中听力障碍群体发病率约为1/1000,其中一半是遗传因素所致.随着分子生物学技术在耳聋研究中的应用,发现线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)突变与遗传性耳聋有密切关系.本文就mtDNA突变引起的各种感音神经性聋及其研究进展作一综述.
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深度解读：耳聋与遗传的关系
新研究结果表明，现阶段我国人群携带遗传性耳聋致病基因突变的比例约为12%，即每100人中有12人携带可导致遗传性耳聋的基因缺陷。2008～2010年我国先天性耳聋发生率分别为1.99‰、2.15‰和2.19‰，即每1000个新生儿中就有2～3名聋儿，其中一半以上的新生聋儿是由致聋基因突变导致的遗传性耳聋。如果不进行科学的干预和指导，这些家庭极有可能再次生育聋儿，有血缘关系的家族其他成员也存在生育聋儿的风险。需要特别注意的是，生育遗传性耳聋患儿的夫妇绝大部分听力正常。现阶段40%以上的新生聋儿可以通过产前诊断得到预防，本文拟就聋儿家长及康复工作者高度关注的几个问题分享新的科学研究进展及相关知识。
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耳聋的临床遗传咨询——走进基因组新医学时代
随着基因检测和基因组解析技术的进步,耳聋相关基因研究和基因诊断进入高速发展的新阶段,对于遗传性耳聋的认识发生了革命性的变化和思考,越来越多的人将借助基因检测技术获得疾病的早期筛查和诊断.我们正走进一个能够应用基因组检测进行临床实践的新医学时代,耳聋的遗传咨询是新医学时代的产物.本文依据常见的耳聋遗传咨询问题和临床实践,梳理了对于耳聋遗传咨询的认识,为实践提供指导和帮助.
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重视中国聋人群体中遗传性耳聋筛查和预防工作
耳聋是困扰人类的常见疾病之一.据世界卫生组织估计,全世界有2.5亿人患中度以上听力损失.据各国统计,每1000新生儿中就有1～3名聋儿[1],其中约60%的新生聋儿可能由遗传因素所致[2].另外许多迟发性听力下降也与基因缺陷有关,或因基因缺陷和多态性造成患者对致聋因素易感而致病[3].
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常染色体显性遗传性耳聋家系的遗传学特征分析
目的听力损失是中国人群中的常见的感觉障碍性疾病.为了解遗传因素在中国听力损失病人中的作用,对两个中国耳聋大家系进行了遗传特征的分析.方法:家系中的先证者在解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科就诊,诊断为感音神经性耳聋.通过先证者对家系成员进行调查并绘制系谱图.对调查的家系成员进行病史、体检、纯音测听及听性脑干诱发电位检查.一些家系成员进行了颞骨CT扫描检查以排除听觉系统的其他病变.结果:两个中国耳聋家系,命名为Z002及F013家系,表现为一种代代相传的中度及中重度听力损失.遗传方式考虑为常染色体显性遗传方式.在Z002家系的听力表型表现为一种高频听力损失,而在F013家系表现为低频听力损失.结论:本文报道了两个特征为非综合征型的常染色体显性遗传的中国耳聋家系.系谱图分析提示两个家系均为常染色体显性遗传方式.这两个家系适合于进一步的连锁分析及定位克隆研究以便寻找到相应的耳聋相关基因.
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KCNQ4基因的多态性与高频听力下降的研究
目的 对中国散发高频听力下降患者中KCNQ4基因突变情况进行筛查,研究该基因第二内含子多态性与高频感音神经性聋的关系.方法 在聋病门诊收集散发高频感音神经性聋患者71例,另外选取健听对照40例.采取PCR扩增、直接测序的方法 检测KCNQ4基因第二内含子多态性.结果 实验组的71名患者中,有16名患者出现47bp的插入或缺失,其中有5名患者出现第二内含子47bp的缺失;11名患者出现第二内含子47bp的插入.对照组的40名成员中,有2名成员出现47bp的插入.这2名成员均为男性,听力为正常,且没有耳聋的家族史.听力正常的成员中没有发现47bp的缺失.结论 这个改变对听力的影响可能是通过外显子2与3的剪切拼接形式的变异而影响钾通道蛋白质的功能的.这仍需要进一步研究.
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DR5在GJB2基因条件敲除小鼠耳蜗表达分布及年龄相关性变化
目的研究GJB2基因条件敲除（cCx26Pax2Cre）小鼠耳蜗DR5表达情况，探讨GJB2基因突变导致耳聋的机制。方法 cCx26Pax2Cre小鼠为实验组，BALB/C小鼠为对照组，分别取P8、P12和P21时小鼠耳蜗行冰冻切片，利用荧光标记免疫组织化学方法和激光共聚焦显微镜技术观察死亡受体5（death receptor，DR5）蛋白在耳蜗的表达情况，用Image Pro Plus 6.0计算平均光密度值，SPSS 18.0进行统计分析。结果 P8时DR5主要表达在柯蒂氏器外侧的支持细胞、耳蜗外侧壁Ⅱ型纤维细胞、盖膜，随着日龄的增加，表达逐渐向内侧延伸到内侧支持细胞，P12和P21时还出现了螺旋缘、毛细胞、螺旋神经节细胞、螺旋凸DR5表达阳性，而且表达强度随日龄增加而逐渐变强。在野生小鼠DR5也有表达但较弱。与野生型小鼠相比， cCx26Pax2Cre小鼠耳蜗蜗轴螺旋管内神经纤维DR5表达的光密度值明显增大，经统计学分析两者具有显著性差异（P<0.05）。结论 cCx26Pax2Cre小鼠缝隙连接功能异常，可能导致耳蜗细胞出现葡萄糖短缺，导致三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate， ATP)不足，引起DR5的表达上调，直接激活凋亡的死亡受体途径，或间接激活线粒体通路使凋亡信号进一步放大，导致耳蜗细胞凋亡的发生，终引起cCx26Pax2Cre小鼠听力下降。
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遗传性耳聋产前诊断的研究进展
随着分子生物学的发展，耳聋分子遗传学取得了重大突破，借助分子遗传学技术在聋人群体及遗传性耳聋家庭中开展产前诊断可减少聋儿的出生。新一代测序技术（next generation sequencing，NGS）可以通过检测孕妇外周血中胎儿游离DNA鉴定胎儿基因型，避免了传统有创产前诊断在取材时所带来的创伤。胚胎植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis, PGD）技术的应用可以减少常规产前诊断可能面临的选择性流产带来的巨大身心伤害。本文总结并分析了遗传性耳聋产前诊断的研究现状和进展。
关键词： 遗传性耳聋 新一代测序 产前诊断 胚胎植入前遗传学诊断 -
常染色体显性致聋基因KCNQ4的研究进展
KCNQ4基因是非综合征性常染色体显性遗传性耳聋DFNA2的致病基因，自从1999年其第一个突变被发现以来，到目前为止已有23种突变被发现。随着第二代测序技术的普遍应用，越来越多的新突变不断被挖掘出来。本文对所有已经发现的KCNQ4基因突变及其相关致聋机制进行了逐一介绍，以使研究人员能够快速全面地了解目前的研究进展。
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孕期女性常见耳聋基因筛查与耳聋出生缺陷干预
目的 调查孕期女性对常见耳聋基因筛查的接受程度以及孕期女性常见耳聋基因突变的携带率.方法 对孕期女性进行常见耳聋基因筛查内容的宣传,每位受检者在签署知情同意书后,抽取外周血并提取DNA,然后进行GJB2全基因测序,SLC26A4常见突变区域(外显子7+8,19)及线粒体基因12S rRNA测定.根据检测结果提供遗传咨询与生育指导,并于孕妇生育后进行随访.结果 3205例孕期女性中,3000例同意进行常见耳聋基因筛查,接受率达93.60％；共筛查出携带常见耳聋基因突变者146例(4.86％),其中91例携带GJB2突变(3.03％),49例携带SLC26A4突变(1.63％)；建议此140例GJB2/SLC26A4突变携带者的丈夫来进行相应基因检测,83例携带者的丈夫同意检测；6对夫妇被证实为同为GJB2或SLC26A4突变携带者,预测后代出现耳聋的风险为25％;4对夫妇同意进行耳聋产前诊断,确认1对夫妇的后代为遗传性耳聋患者.6例(0.20％)孕期女性携带线粒体基因A1555G突变,预测后代亦为此突变携带者,需要终生严格禁止使用氨基糖甙类抗生素.随访到的1936例孕期女性所生育后代的听力均未发现异常.结论 常见耳聋基因筛查在孕期女性中接受程度高,如果列入常规产前筛查项目之中,可初步实现遗传性耳聋的一级预防,有效减少聋儿的出生.
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非综合征型X连锁隐性遗传耳聋家系临床表型及遗传学特征分析
目的 分析一个X连锁隐性遗传性耳聋家系的临床特征及遗传学规律.方法 通过问卷调查,收集家系成员临床资料,并进行听力学检测、专科检查及全面体查,对临床听力学特征进行分析并绘制遗传图谱,并对先证者进行GJB2、GJB3以及线粒体全序列进行筛查.结果 家系成员共28人,其中男性患者5人,分布于第二、三及四代,耳聋发生于0~5岁,迅速进展为双侧对称性中高频下降的重度至极重度感音神经性听力下降,典型听力图表现为特征性的'U'型或陡降型.4例为语后聋,1例语前聋患儿未能通过新生儿听力筛查.根据系谱图分析,该家系均为男性患病,双亲正常,符合X连锁隐性遗传模式,同时先证者耳聋基因筛查亦为阴性.结论 本家系的临床听力学及遗传学特征分析符合X连锁隐性遗传,进一步将通过外显子测序探索该家系耳聋致病基因.
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鳃-耳综合征一家系临床表型及遗传学特征分析
目的：探讨一个鳃-耳综合征家系的表型特征，进行候选致病基因的突变筛查。方法经知情同意，对调查对象进行全身检查以及听力学和颞骨CT评估，获得血样标本；整理分析家系资料并绘制系谱图；用基因组DNA提取试剂盒提取外周血DNA，进行鳃-耳-肾综合征相关基因EYA1、SIX1和SIX5全编码外显子的序列分析。结果该家系共4代31人，7人具有鳃-耳-肾综合征相关症状，系谱分析符合常染色体显性遗传特征。6名患者主诉听力下降，为常见临床表现，其它症状有耳前瘘管2人次、鳃裂瘘3人次和耳廓畸形4人次，均无肾脏畸形表现。2名患者纯音听力图示双耳混合性聋，颞骨CT检查见中耳和内耳发育异常，候选致病基因筛查均检测到EYA1 c.922C>T突变。结论该家系表型特征符合鳃-耳综合征诊断，但家系内患病个体间临床表现具有异质性。EYA1 c.922C>T突变是本家系致病的主要分子基础。
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一噪声相关常染色体显性遗传耳聋家系遗传性分析
目的：分析一个与噪声接触相关的常染色体显性遗传性耳聋家系的听力学及遗传学特征，制定致聋基因鉴定策略。方法对该常染色体显性遗传性耳聋家系进行问卷调查，听力学检测及全身体查，绘制该耳聋家系的遗传图谱，分析其听力学及遗传学特点。应用Sanger测序技术进行候选基因鉴定。结果该家系共5代，进行听力学检测者为13人，听力下降者6人，其中3人有明显的噪声接触史。听力学表现为双侧迟发性感音神经性耳聋，先以高频听力损失为主，随后逐渐加重累及全频听力下降，听力开始下降年龄在16-37岁之间。起病后3年症状明显加重。应用Sanger测序技术进行候选基因鉴定，未发现致聋突变位点。结论这个家系成员为高频听力下降为主的迟发性感音神经性耳聋，符合常染色体显性遗传非综合征型耳聋特点，且怀疑有噪声易感因素。计划下一步通过对家系的表型分析运用新一代测序技术希望鉴定出该家系的致聋基因。
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非综合征型耳聋家系的遗传学特征分析
目的：分析一个常染色体显性遗传性耳聋家系临床及遗传学表型，并筛查常见耳聋致病基因。方法通过调查问卷、体格检查、听力学检测，完成该湖南籍耳聋家系的临床资料采集，绘制家系遗传图谱，分析其听力学及遗传学特征，对常见的GJB2, SLC26A4和12S rRNA共3个耳聋基因八个位点以及线粒体DNA全组序列进行初步筛查。结果该家系共5代，现存家系成员35人，耳聋患者10人，除两人发病较晚，余均为自幼发病，听力曲线呈盆覆型，造成部分言语功能障碍，进展性加重，起初为中频受累，随着年龄的增长，以后逐渐累积高低频，表现为全频听力损失，发展为重度-极重度耳聋。对候选致病基因突变筛查，未发现致病突变。结论该耳聋家系符合常染色体显性遗传规律，进一步将通过新一代测序全外显子测序技术对其致病基因进行探索。
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6278例育龄妇女常见非综合征性耳聋基因突变检测结果分析
目的 探讨听力正常育龄期妇女进行中国人群常见非综合征性耳聋基因检测的价值.方法 选择2014年7月-2017年6月至沈阳市妇婴医院就诊的孕早期孕妇6278例(24-45岁),抽取静脉血2-3ml并提取基因组DNA.应用基因芯片技术对中国人群常见的4个耳聋基因GJB2、GJB3、SLC26A4及线粒体12S rRNA基因9个位点进行筛查;携带耳聋基因突变孕妇的配偶(23-47岁)进行相应基因测序检测;夫妻双方为同一等位基因突变携带者时,建议孕妇进行羊水穿刺行胎儿基因型分析.结果 6278例孕早期孕妇检出本人为耳聋基因突变携带者294例,突变携带率4.68％,其中GJB2基因154例(2.46％,154/6278)、SLC26A4基因109例(1.75％,109/6278)、GJB3基因18例(0.29％,18/6278)和线粒体12S rRNA基因12例(0.18％,12/6278);其中2例患者为GJB2基因和SLC26A4基因的双杂合突变携带者;携带耳聋基因突变孕妇配偶中进行检测187例,检出突变携带者20例,夫妻双方基因型冲突家庭11个,知情选择后进行产前诊断者5个家庭,胎儿为100％耳聋风险者2个,携带1个基因突变者2例,未携带突变者1例.结论 GJB2的235delC和SLC26A4的c.919-2 A>G突变率位列本地区育龄期妇女非综合征耳聋基因突变的前两位,在育龄妇女中进行常见耳聋基因筛查、并对基因突变携带者配偶进行遗传性耳聋基因检测、进而评估胎儿耳聋基因携带风险非常必要.
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河北省秦皇岛市聋哑学校耳聋患者基因突变调查分析
目的 了解本地区常见耳聋致病基因突变情况.方法 采用飞行时间质谱检测我国常见的GJB2、GJB3、SLC26A4与12SrRNA四个基因的共20个位点.结果 46例耳聋患者中检出纯合突变8例(17.39%),复合杂合突变6例(13.04%),杂合突变9例(19.57%),总的检出率为50%.结论 河北省秦皇岛市聋哑学校耳聋患者存在较高水平致病基因携带率,主要基因突变形式为纯合突变与复合杂合突变.及早进行耳聋基因检测,为受检者进行耐心、细致、准确的遗传咨询并提供干预措施是降低遗传性耳聋发病率的关键.
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TaqMan探针熔解曲线技术检测GJB2基因突变
目的：建立快速可靠的TaqMan探针熔解曲线技术，分析非综合征型遗传性耳聋患者的GJB2基因及探讨TaqMan探针熔解曲线技术。方法制备标准品，利用TaqMan探针基于荧光PCR熔解曲线平台建立熔解曲线分析技术；收集138例正常人群、113例非综合征型遗传性耳聋患者及2个非综合征型遗传性耳聋家系，应用TaqMan探针熔解曲线技术分析GJB2基因常见的35delG，176_191del16，235delC，299_300delAT的4个突变位点；结果利用直接测序技术加以验证。结果138例正常人群中检出2例GJB2基因突变，113例非综合征型遗传性耳聋患者中检出22例GJB2基因突变，2个耳聋家系先证者均为GJB2基因突变患者；所有检测结果均与测序结果一致。结论利用TaqMan探针建立了一种快速可靠的探针熔解曲线技术，经测序验证能准确的检测GJB2基因常见的4种突变。
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CX26第86位氨基酸多态性与遗传性聋相关性分析
目的：本研究在细胞生物学水平，对第86位氨基酸分别为Thr，Ser，Arg的CX26蛋白的膜定位生物学功能进行鉴定，进而结合临床数据分析该位点不同多态性突变的潜在致聋可能性。方法本研究借助GFP融合型慢病毒表达系统，分别将第86位氨基酸为Thr，Ser，Arg的CX26-GFP融合蛋白在小鼠螺旋神经节细胞中进行表达，并在荧光显微镜下观察融合蛋白的细胞膜定位现象。结果第86位氨基酸发生Ser突变后，CX26蛋白仍能够正常定位于细胞膜表面，并形成间隙链接结构，这一表型与（第86位氨基酸为Thr的）野生型CX26蛋白并无明显差异；只有当第86位氨基酸突变为Arg时，导致CX26蛋白功能丧失。结论这些现象表明CX26 T86R可能为潜在致聋突变，而CX26 T86S为不影响蛋白功能的氨基酸多态性突变。该结论与临床筛查经验性结果一致。
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全外显子组测序技术及其在遗传性耳聋研究中的应用
近年来，全外显子组测序技术迅猛发展，为遗传疾病的基因研究带来了新的机遇，受到遗传学多个领域的重视与应用，其在遗传性耳聋的应用也日益受到关注。该技术先应用靶向富集技术捕获基因组的外显子区域，再通过高通量测序获得编码区序列遗传信息。本文主要介绍全外显子组测序的技术路线及在遗传性耳聋中的应用与研究成果。
