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遗传性耳聋相关基因的新研究进展
随着分子诊断技术的发展,新的耳聋基因、新突变位点及新致病机制不断被发现,SLC26A4基因c.918+2T>C及c.821C>G突变位点与Pendred综合征相关,TP53 p.R175H突变在甲状腺肿瘤中被发现.丝氨酸蛋白酶基因的新错义突变c.624C>G可致聋,HSD17B4基因突变位点c.298G>T与c.244G>T为Perrault综合征新致病突变.导致WS的PAX3及EYA4基因的新致病突变位点不断被发现,且SOX10突变c.422T>C与慢性便秘相关.CEP78基因为Usher综合征新的致病基因,对该疾病治疗的研究也有了新的进展.GJB2基因c.130T>G和c.178T>G突变通过对蛋白质构象产生影响而致耳聋.对OTOF基因行胚胎植入前遗传学诊断时发现新位点c.1392+1G>A.SLC26A4基因四个新突变位点(c.1673A>G,c.1708-1G>A,c.1952C>T,c.2090-1G>A)可导致非综合征型耳聋.
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耳聋是否会遗传后代
福建永春读者陶某来电说:我跟妻子准备要孩子了,但是我的父亲患有耳聋,我很担心,这个病会不会遗传给孩子?怎么预防呢?答陶某读者:耳聋是会遗传的,遗传性耳聋包括先天性耳聋、迟发性耳聋、综合征性耳聋、非综合征性耳聋等.以先天性耳聋为例,每1 000个新生儿中就有1～3个耳聋患儿,其中65％是遗传性耳聋,随着更多耳聋基因的不断发现,这个比例还在提高.目前,国内外都已将耳聋的基因检测列入临床检测的常规项目,部分发达国家和国内发达地区已将耳聋基因的检测纳入新生儿普遍筛查的范围.
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遗传性耳聋主要变异基因及检测方案概述
耳聋疾病病因复杂,由遗传因素导致的耳聋疾病占耳聋疾病总体的50 % ~60 %.遗传性耳聋分为综合征性遗传性耳聋(syndromic hearing loss, SHL)及非综合征性遗传性耳聋(non-syndromic hearing loss, NSHL)两大类.目前,科学家对非综合征性遗传性耳聋(NSHL)的研究较为明晰,全球已发现的非综合征性遗传性耳聋(NSHL)致聋基因已有百余种.中国大部分非综合性遗传耳聋(NSHL)常见的致聋基因为Gjb2、Scl26 a4、线粒体DNA12 S rRNA及Gjb3.针对中国现有情况,对以上4种基因进行检测,并结合临床问诊,可诊断80 %以上的非综合征性遗传性耳聋.随着科学技术的进步,耳聋基因检测技术进展迅速,在临床中的应用也越来越广泛.文章旨在描述耳聋相关易感基因及其对中国人口中NSHL的贡献以及筛选这些突变的方法.
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甘肃省66例聋儿病因调查分析
有关专家估计,我国聋儿每年发病率为1.0‰～3.5‰,而且有逐年增长的趋势.小儿耳聋对语言的发育危害极大,是导致言语障碍的主要原因. 因此揭示耳聋的发病原因及防治已成为耳鼻咽喉科医生和学者共同奋斗的目标.2007-11-2008-03我们对在训的66例聋儿进行了系统的耳鼻咽喉科检查、听力学检测及颞骨CT扫描,现将结果报告如下.
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X－连锁遗传性耳聋
X－连锁遗传性耳聋是指与耳聋表型相关的致病基因位于 X 染色体上，这些基因的遗传方式可以是显性的，也可以是隐性的，此类耳聋表型与性别相关。1930年 Dow 和 Poyner 首次报道了典型的 X－连锁遗传性耳聋，随后发现与常染色体遗传性耳聋相同，X－连锁遗传性耳聋也包括非综合征型耳聋及综合征型耳聋。对于非综合征型 X－连锁遗传性耳聋，听力损失是其唯一临床表现，根据显性及隐性遗传方式的不同，患者的发病年龄、听力损失程度等表型亦各异。综合征型 X－连锁遗传性耳聋，除了耳聋表型外同时伴有其他器官系统功能异常，比如Alport 综合征、Norrie 综合征和伴外淋巴井喷的进行性混合性聋都是 X－连锁遗传病。X－连锁遗传性耳聋较常染色体遗传性耳聋相对罕见，在遗传性耳聋中的发病比例在1％左右，但在临床遗传咨询中，通过家系图谱分析、患者的表型特征及基因检测明确 X－连锁遗传，尤其是要明确家系中女性患者和女性携带者，这对减少家庭中后代耳聋的发生意义重大。
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常染色体隐性遗传性耳聋
常染色体隐性遗传性耳聋是指与耳聋表型相关的基因位于常染色体上，此类耳聋只有在两个分别来自父母的等位基因均携带致病突变时才出现耳聋。有关常染色体隐性遗传性耳聋的描述早出现在16世纪，Schenck描述了一个家系中的多名兄弟姐妹均患有先天性重度耳聋，而他们的父母听力完全正常。
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常染色体显性遗传性耳聋倡（1）
常染色体显性遗传性耳聋常常指的是非综合征型遗传性耳聋，是以耳聋为单一症状，不伴有全身其他器官系统的异常，且遗传基因位于常染色体上，并由显性基因所控制。早的报道可追溯至17世纪，1814年，A dam s等报道了一个四代受累的疑似耳硬化症的垂直传递的耳聋家系，其临床遗传学特征为：双亲之一是患者，子女中半数可发病；耳聋发生与性别无关，男女发病机会均等；可见连续几代的发病情况。在遗传性耳聋中，约22％为显性遗传，77％是隐性遗传，1％是X连锁、线粒体突变母系遗传或Y连锁遗传。
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遗传性耳聋的基本概念*（1）
遗传是亲代的形态及生理特性、代谢类型及行为本能等遗传性状传给子代的一种生命现象，其过程实质上是遗传物质的传递。遗传性疾病是指由于生殖细胞或受精卵的遗传物质发生改变所引起的疾病，并按一定方式在上下代之间传递。听觉在人类进行社会活动和日常生活中具有不可替代的重要作用，正常人耳可听到频率为20～20000 H z、声强为0 dB H L的声音。听觉功能障碍表现为不同程度的听力损失，是导致言语交流障碍的常见疾病；耳聋是常见的遗传性疾病之一，研究发现，60％以上的耳聋是由遗传因素引起的，在儿童中的比例更高。遗传性聋（hereditary hearing loss ，HHL）是指由来自父母的遗传物质传递给后代引起的听力损失，父母一方或双方可为与子代表型类似的耳聋患者，也可为听力正常的致病基因携带者。随着人类基因组计划及精准医学计划的实施，人们对疾病的认识在分子水平上得到了诠释，也使得遗传性聋的研究得到了快速的突破，有学者预测耳聋相关基因可达250～300个。为了解遗传性聋的相关知识，首先介绍遗传学的基本概念。
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Usher综合征
Usher综合征(Usher Syndrome,US)又称遗传性耳聋-色素性视网膜炎综合征,视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征,聋哑伴视网膜色素变性综合征等.是以先天性感音神经性聋、渐进性视网膜色素变性而致视野缩小、视力障碍为主要表现的一种常染色体隐性遗传性疾病,具有遗传异质性.1858年Von Graefe首先发现聋哑合并视网膜色素变性病例.1914年英国眼科学家Charles Usher调查了视网膜色素变性人群中耳聋的发病率,首次提出耳聋-视网膜色素变性与遗传因素有关.1972年Holland等将该病正式命名为Usher[1]综合征.
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大前庭水管综合征的诊断与遗传咨询
在前篇介绍的常染色体隐性遗传性耳聋中，大前庭水管综合征（large vestibular aqueduct syn‐drome ，LVAS）是一种典型的符合该遗传方式的临床常见疾病，本篇将详细介绍大前庭水管综合征的定义、研究历史、诊断策略、病因学研究、临床遗传咨询要点、预防和治疗等内容。大前庭水管综合征是一种临床常见的非综合征型耳聋，表现为感音神经性听力下降伴前庭水管口扩大的内耳畸形，并不伴其他器官系统的异常。该病的听力障碍可发生在任何年龄段，听力损失程度不等，发病前常有头部外伤等使颅压增高的诱发因素，在感音神经性听力损失中的发生率约占1％～12％。
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常染色体显性遗传性耳聋*（2）
在上一篇常染色体显性遗传性耳聋（ADHHL）的内容中，主要介绍了ADHHL 的遗传学特征、命名原则、遗传的异质性以及不同基因所导致的不同的临床听力表型等，尤其强调了遗传的异质性。本篇将着重介绍ADHHL的临床特征及其遗传咨询。在进行常染色体显性遗传性耳聋的遗传咨询时，要了解ADHHL的完全显性、外显不全、不完全显性、外显率缺失及延迟显性等相关概念，理解这些名词的定义和内容对临床遗传咨询很有意义，由此才能比较准确地进行临床表型特征分析与相应的遗传咨询指导。
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遗传性听神经病:从基因到病理机制
编者按:在过去的十年中,遗传学家们借助一批新技术推动了人们对遗传性耳聋更深入的认识.这些新技术的应用引发了一系列隐性、显性、X-连锁、Y-连锁和线粒体遗传相关性耳聋基因的发现.这一时期重要的发现包括:常见隐性遗传性耳聋基因(如DFNB1,缝隙连接蛋白基因)、听神经病相关基因(DFNB9,otoferlin和DFNB59,pejvakin 等)以及这些基因发生作用的分子机制等.
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高通量测序鉴定一遗传性中频听力下降家系的致病基因
目的 分析一个遗传性中频听力下降家系的听力学特点及遗传学特征,利用高通量测序鉴定其致病基因.方法 对该家系成员进行病史调查、体格检查以及听力学检查,完成家系遗传图谱,分析其听力学及遗传性特征;利用目标基因捕获和大规模平行测序技术,对家系的先证者进行已知耳聋基因的初步筛查,包括153个核基因、6个线粒体基因和3个microRNA.结果 该家系(编号为HBJW-039)5代居住于湖北省某县,现存4代共39人,其中有5人诊断为感音神经性耳聋,发病年龄为6～40岁,耳聋患者表现为语后聋,以中频下降为主,听力下降呈渐进性;已知耳聋基因高通量测序结果未发现致病突变.结论 该耳聋家系符合常染色体显性遗传规律,已知耳聋相关基因检测未发现致病突变.
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遗传性中频感音神经性耳聋大家系听力学及遗传学特征分析
目的 为准确、高效地鉴定致病基因,对一个遗传性中频感音神经性耳聋大家系的临床听力学及遗传学特征进行分析.方法 通过家系调查,对参与本研究的大家系成员(编号:HG-Z087)进行临床听力学检测,全身系统检查;先证者进一步在作者医院行耳声发射,听性脑干诱发电位,前庭功能检查及颞骨CT扫描;进行临床资料的收集、整理以及临床听力学和遗传学特征分析,并绘制系谱图.结果 HG-Z087家系6代居住于湖北省某市,现存5代,成员共计79人,遗传方式为常染色体显性遗传非综合征型.家系发病年龄介于17～40岁,听力学特点表现为语后聋,听力下降方式为渐进性,早期以中频损失为主,听力曲线特点呈谷型,随着年龄增长逐渐累及全频听力,听力曲线由谷型变为平坦型.结论 HG-Z087耳聋家系为遗传性中频感音神经耳聋大家系,遗传方式为常染色体显性遗传非综合征型.通过外显子组测序,有望发现与中频感音神经性耳聋相关基因新的突变位点甚至新的耳聋基因.
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两个母系遗传氨基糖苷类抗生素致聋家系线粒体DNA 12S rRNA A1555G突变的分子遗传学研究
目的 探讨两个氨基糖苷类药物性耳聋大家系的分子遗传学特征.方法 对两个非综合征型感音神经耳聋大家系的成员进行病史调查、全身体检、纯音听阈、声导抗检查;收集、整理临床听力学资料;进行家系遗传学特征的分析并绘制系谱图.收集两个大家系成员的外周静脉血样本,从白细胞中提取基因组DNA,聚合酶链反应扩增,应用直接测序法检测中国人常见的药物性耳聋相关基因——线粒体DNA12S rRNA A1555G突变.结果 根据调查两个家系均来自湖北省,所有母系受检者存在线粒体DNA 12S rRNA 1555位点A→G的突变.结论 线粒体DNA A1555G点突变是导致两个大家系致聋的主要因素之一,具有母系遗传耳聋特点.
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荧光PCR法在非综合征型遗传性耳聋基因诊断中的应用研究
目的 分析GJB2、SLC26A4和mtDNA12SrRNA基因热点突变在非综合征型遗传性耳聋人群中的突变谱和突变频率.方法 采用荧光PCR法,针对本院收集的126例非综合征型耳聋患者进行中国人群常见的3个耳聋致病基因GJB2、SLC26A4和mtDNA 12SrRNA的10个热点突变的筛查,分析总结突变数据.阳性结果进一步采用直接测序法进行验证.结果 应用荧光PCR技术在126例非综合征型耳聋(non syndromic hearing loss,NSHL)患者中检测出携带基因突变的患者31例,阳性率为24.6％ (31/126),其中GJB2双等位基因突变、SLC26A4双等位基因突变和12SrRNA的均质突变分别占该人群分子病因的6.35％ (8/126)、2.33％(3/126)和3.17％(4/126).此外,IVS7-2A＞G单等位基因突变的检出率高达11.11％ (14/126).GJB2 c.235delC和SLC26A4IVS7-2A＞G是本研究中为常见的热点突变.进一步采用直接测序法验证阳性位点,其结果与荧光PCR法一致.结论 GJB2双等位基因突变是本研究人群为常见的分子致病因素,其次为SLC26A4双等位基因突变和12SrRNA的均质突变.GJB2 c.235delC和SLC26A4 IVS7-2A＞G是本研究中为常见的热点突变.
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一种新的高效快速检测遗传性耳聋的方法
目的:探寻在不同人群中应用快速、准确的检测非综合征性耳聋的方法.方法:将引物延伸及变性高效液相色谱法相结合,检测180例中国人群的6种常见耳聋突变点(GJB2-235delC,GJB2-299delAT,PDS-A2168G,PDS IVS7-2A＞G,mtDNA-A1555G,以及mtDNA-C1494T).PCR扩增的靶序列,经引物延伸,得到中国人遗传性非综合征性耳聋6个常见突变的特异性延伸片段,用全变性高效液相色谱分析延伸片段混合物,分离图谱可鉴定被检样本的基因型.结果:盲法分析显示180例样品的引物延伸变性高效液相色谱法与直接测序法检测结果完全符合.结论:该法是一种准确、高效的检测非综合征性遗传性耳聋突变的分析方法,并可以探讨将其应用到其他遗传病的检测中.
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引物延伸变性高效液相色谱法诊断遗传性非综合征性耳聋
目的 建立针对中国人常见的遗传性非综合征性耳聋基因诊断的新方法.方法 PCR扩增的靶序列,经引物延伸,得到中国人遗传性非综合征性耳聋的6个常见突变的特异性延伸片段,用全变性高效液相色谱分析延伸片段混合物,分离图谱可鉴定被检样本的基因型.结果 盲法分析显示,120例样品的引物延伸变性高效液相色谱与直接测序检测结果 符合率为100%.其中84例耳聋患者诊断为上述6个常见突变中的突变.该法的突变检出率为70%(84/120).结论 该法是一种准确、高效的检测非综合征性遗传性耳聋突变的分析方法,值得推广.
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连接蛋白与遗传性耳聋研究现状和基因治疗的研究展望
遗传性耳聋可分为综合征性耳聋(syndromic hearing impairment,SHI)和非综合征性耳聋(nonsyndromic hearing impairment,NSHI).综合征性耳聋除听力损伤外,还有非听力方面的症状和体征,约占遗传性耳聋的30%;其余70%为非综合征性耳聋,即只有听力损害,不伴有非听力方面的症状和体征.学语前耳聋中绝大多数属于后者.人类约有15种连接蛋白,现已证实有6种与遗传性耳聋有关.迄今,对非综合征性常染色体显性遗传耳聋(ARNSHL)研究较多的基因是Connexin26(Cx26)基因,它的高频突变与NSHI密切相关,同时Connexin26基因突变与常染色体显性遗传性耳聋DFNA3和常染色体隐性遗传性耳聋DFNBI也有关,故称其为耳聋易感基因.本文主要从基因突变类型、器官和组织的表达,以及引起耳聋的机制和相关的治疗研究加以综述,重点探讨以Connexin26为代表的连接蛋白与遗传性耳聋的关系.
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人连接蛋白Connexin26基因的克隆、表达及初步鉴定
目的 研究含人连接蛋白Connexin26 (Cx26) 基因的真核表达载体构建及其在非洲猴肾细胞(COS-7)中获得稳定、高效表达的方法.方法 提取人外周血淋巴细胞 RNA,经逆转录制备成 cDNA,设计特异性引物,用PCR方法从cDNA中扩增Cx26基因,将其定向插入真核表达载体pCI-neo中获得pCI-Cx26重组子,采用酶切法和测序法鉴定.用脂质体将pCI-Cx26转染COS-7细胞,经G418筛选,获得阳性克隆.用RT-PCR和SDS-PAGE检测对表达产物进行检测.结果 从人外周血RNA制备而成的cDNA中可扩增出预期大小的Cx26基因片段,pCI-Cx26经双酶切测序证实构建成功.RT-PCR和SDS-PAGE检测到pCI-Cx26在COS-7细胞中获得稳定、高效表达.结论 本研究成功构建了人连接蛋白Cx26基因重组真核表达载体pCI-Cx26;pCI-Cx26脂质体转染COS-7细胞,可见Cx26基因在COS-7细胞中获得稳定、高效的表达.该结果为今后进行pCI-Cx26基因治疗Cx26基因突变引起的遗传性耳聋的研究奠定了实验基础.
关键词： 遗传性耳聋 Connexin26 真核表达载体 基因治疗
