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与GJB2基因突变相关的遗传性非综合征性聋的研究进展
耳聋严重影响着人类的生活质量，是造成终生残疾的主要问题之一。遗传性聋是继发于基因或染色体异常等遗传缺陷导致的听力障碍［1］。先天性遗传性聋是听力障碍在出生时即已存在。世界范围内新生儿耳聋的发病率约为1‰～3‰［2］。在遗传性聋中，非综合征性聋约占70％，其余约30％为综合征性聋。学语前非综合征性聋中，约有80％是以常染色体隐性遗传方式进行遗传，在以常染色体隐性遗传方式进行遗传的语前非综合征性聋患者中，由GJB2基因突变引起的约占50％，此基因第一个被鉴定出的编码间隙连接蛋白是Connexin26［3］。目前对于本病的诊断和治疗仍然存在诸多困难，本文就与GJB2基因突变相关的遗传性非综合征性聋的研究进展综述如下。
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常染色体显性遗传非综合征性耳聋家系临床听力学特征分析及致病基因定位研究
目的 分析一个连续六代遗传的耳聋家系临床听力学特征及遗传特征,应用连锁分析的方法定位致聋基因.方法 通过家系调查,对一个高频感音神经性聋家系的资料进行了收集、整理及临床听力学和遗传学特征的分析.对家系成员进行调查并绘制系谱图.对调查的家系成员进行病史采集、体检、纯音测听和声导抗检查.结果 该耳聋家系遗传方式为常染色体显性遗传,耳聋患者表现为语后、迟发、渐进、以高频下降为主的听力损失,早期以高频听力损失为主,随着年龄增长逐渐累及全频听力,听力曲线由下降型变为平坦型.结论 该耳聋家系为常染色体显性遗传方式,表现为高频感音神经性耳聋,通过全基因组SNP扫描及连锁分析,初步定位于4号染色体190384723-190669832区域.
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对遗传性聋基因诊断的认识
耳聋发病率高，遗传因素是导致耳聋发生的重要的病因。遗传性聋临床表型多样，包括综合征性聋和非综合征性聋。遗传性聋是经典的单基因遗传病，其遗传方式包括孟德尔遗传中的常染色体显性、隐性、性连锁遗传，也包括线粒体母系遗传和表观遗传。随着科学技术的发展，遗传性聋的基因研究取得很大进展，目前已发现118个耳聋相关基因，为遗传性聋的基因诊断提供了可能。遗传性聋的基因诊断能够明确病因、预测迟发性聋、有效预防遗传性聋的发生，提供遗传咨询以及将遗传性聋分型和分类，指导临床耳聋管理、药物治疗或听觉干预。新一代测序技术与遗传性聋的基因研究结果结合，使临床广泛开展遗传性聋的基因诊断成为可能。随着医疗大数据和云处理时代的到来，相信不久的将来，遗传性聋基因诊断一定会在临床广泛应用并成为疾病诊断的必备依据。
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基因突变与耳蜗微环境
随着分子生物学的发展,对遗传性聋的调查和研究逐渐深入.据报道,1/2000-1/1000的儿童出生时为极重度耳聋[1],其中50%～60%为遗传性聋.
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加强我国感音神经性聋的防治研究
感音神经性聋研究是耳科领域的重中之重.严格意义上,感音神经性聋从病变部位上可划分为感音性和神经性.感音性聋从发生时间可分为先天性和后天获得性两大类.先天性感音性聋又可分为遗传性聋和环境因素致聋(孕期病毒感染等);后天获得性感音性聋包括突发性聋、噪声性耳聋、老年性耳聋、药物性耳聋等.
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感音神经性聋的诊断和防治
耳聋是影响人类健康和生活的常见疾病之一,也是临床上常见的遗传病.据各国统计,每1000个新生儿中就有1～3例聋儿,其中大约60%的新生聋儿可能由遗传因素所致,部分可能为环境因素导致,绝大部分儿童耳聋是感音神经性聋.目前认为,多数遗传性聋属于单基因病,耳聋相关基因很多、突变谱广泛,这一类耳聋也有可能通过基因检测获得明确诊断,环境因素所致的耳聋尚缺乏确定性诊断方法.
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耳鸣诊疗中的一些误区
耳聋、眩晕、耳鸣曾经是困扰耳科医生的三大顽症.随着助听器、人工耳蜗植入(包括听觉脑干植入)、植入式助听器以及中耳手术技术和新型人工听骨的出现,遗传性聋的基因研究和产前检查的介入,耳聋在相当大的程度上已经得到控制.随着对耳石症认识和诊断准确率的提高以及各种手法复位技术的改进,梅尼埃病的分期序贯处理,耳源性眩晕在很大程度上也已得到控制解决.
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非综合征型感音神经性聋相关基因研究进展
听力损失是常见的感觉障碍,国外报道新生儿重度聋发病率大约0.8‰～1‰[1].在我国新生儿耳聋发病率约为1‰～3‰[2].在发达国家中,超过50%的学语前聋病例都主要与遗传有关[3].遗传性聋中,约70%为非综合征型聋(nonsyndromic hearing loss, NSHL),其余约30%为综合征型.学语前NSHL中,以常染色体隐性遗传方式遗传者占80%(其相关位点命名为DFNB), 常染色体显性遗传方式遗传者占15%(命名为DFNA),X连锁遗传的占3～5%(命名为DFN),线粒体遗传的占不到1%.目前仍没有关于学语后聋的流行病学数据,不过,一般看来,常染色体显性遗传的语后性NSHL比学语前NSHL发病率要高[4].
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非综合征遗传性聋相关基因的搜寻策略
耳聋是导致言语交流障碍的常见疾病，是人类大苦难之一。每1?000个新生儿中就有1名先天性聋儿；在青年人中，约1%的人患有轻度听力下降；在45～64岁人群中，听力下降者达14%；65～75岁时达30%；而到了75岁后则上升至50%［1］。在我国仅听力语言残疾者就达2?700万以上，并以每年3万聋儿的速度在增长，而新增的3万聋儿中约有一半是由遗传因素造成耳聋的［ 1］，这种遗传的耳聋基因在人类的群体中代代相传，成为人类生活在有声世界的隐形杀手。防治遗传性聋的关键是挖掘耳聋相关基因，探寻其结构、功能及在听觉通路调控网络中的作用，只有这样才能从分子水平上全面地认识耳聋疾病的发生、发展过程，从根本上控制、治疗耳聋疾病。
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线粒体突变与非综合征型遗传性聋
耳聋是耳鼻咽喉科的常见病,严重影响人们的健康和生活质量,其中相当一部分由遗传因素引起.关于遗传性聋的总发病率在我国还没有可靠的统计资料,在发达国家,60%的耳聋因遗传缺陷引起,发生率约为1/800～1/1000 [1].遗传性聋是指因遗传因素造成的内耳畸形或内耳毛细胞功能失常所导致的先天或迟发的感音神经性聋[2].
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低频相关常染色体显性遗传耳聋家系的临床与遗传学特征分析
目的 通过研究4代遗传耳聋家系,分析家系成员临床表型、遗传特征,为致病基因鉴定、遗传咨询和婚育指导提供依据.方法 对家系成员进行病史调查、查体、临床听力学检测和外周静脉血样本采集,绘制遗传图谱,分析听力学特征及家系遗传规律.结果 调查1507327家系共51人,发现20人存在听力损失,其中直系亲属感音神经性耳聋15人,传导性耳聋2人,混合性耳聋1人,配偶感音神经性耳聋患者2人.直系亲属感音神经性耳聋患者中:男性6人,女性9人;发病年龄8到49岁,平均31.7岁;低频听力损失型4例,全频听力损失型11例;听力损失程度轻度2例,中度4例,中重度3例,重度5例,极重度1例;随年龄(x)增加平均听阈(y)逐渐增高(y=1.180x+4.886,R2=0.618,P=0.001);各代连续发病,每一代男女均可患病;在进行过听力测试的家系成员中,Ⅱ代患病率100％(1/1),Ⅲ代患病率61.11％(11/18),Ⅳ代患病率13.04％(3/23);Ⅱ代平均发病年龄35岁,Ⅲ代平均发病年龄32.45岁,Ⅳ代平均发病年龄27.67岁.结论 此耳聋家系为低频听力损失起病、逐渐加重、终累及全频的非综合征型感音神经性耳聋.遗传方式为常染色体显性遗传,外显率逐渐降低,发病年龄逐渐提前.后续研究可针对低频相关的耳聋基因进行致病基因的鉴定.
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线粒体DNA突变与遗传性耳聋
遗传性耳聋是指由于人类个体基因（包括核基因及线粒体基因）异常所致的耳聋。它可以分为非综合征型遗传性耳聋（non-syndromic hearing impair?ment）和综合征型遗传性耳聋（syndromic hearing im?pairment）两大类。综合征型遗传性耳聋通常为染色体结构或功能异常引起的一类同时伴有多种其他临床表现或疾病的耳聋，这类患者约占遗传性耳聋的30%。非综合征型遗传性耳聋患者耳聋为其特异性症状，一般不伴有其他临床表现或疾病，约占遗传性耳聋的70%。根据遗传方式的不同，可以将非综合征型遗传性聋分为如下四种：常染色体显性遗传（DFNA）、常染色体隐性遗传（DFNB）、性染色体连锁（X连锁隐性遗传DFNX和Y-连锁遗传DFNY ）以及线粒体突变母系遗传。[1]在这四种非综合征型遗传性耳聋中，因线粒体DNA突变率高，检测手段复杂，故线粒体突变母系遗传的研究较少。本文探讨线粒体DNA突变导致耳聋的机制。
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一个常染色体显性遗传非综合征型聋家系分析
目的：分析一个连续5代遗传的常染色体显性遗传性聋家系的临床听力学及遗传学特征。方法对一个常染色体显性遗传高频感音神经性聋家系成员进行全面体检及临床听力学检查，整理、分析家系资料，确定遗传规律，绘制遗传图谱并进行听力学特征分析。应用Sanger测序技术对该家系成员进行候选基因鉴定。结果该耳聋家系遗传方式为常染色体显性遗传，发病年龄各代间较稳定，在30-45岁之间。听力学表型为代代相传、迟发性、渐进性的中度至重度听力损失，患者早期以高频听力下降为主，随着年龄增长逐渐累及全频听力。应用Sanger测序技术进行候选基因鉴定，未发现致聋突变位点。结论该家系遗传学特征符合常染色体显性遗传方式，听力学具有早期高频听力下降并逐渐累及全频的特征，在候选基因中进行测序未发现致聋突变位点。因此希望通过对家系进一步的表型分析或者运用新一代测序技术，可以找到该家系的致聋基因。
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一个中国河北省遗传性低频感音神经性耳聋家系临床表型及遗传学特征分析
目的 分析一个常染色体显性遗传性耳聋家系的临床听力学特征及遗传规律.方法 对一个国人常染色体显性遗传低频感音神经性耳聋家系的资料进行了收集、整理及临床遗传学特征的分析.对家系成员进行调查并绘制系谱图.对调查的家系成员进行病史、体检、纯音测听、声导抗检查,两名患者进行耳声发射、听性脑干反应、前庭功能及颞骨CT扫描检查以排除听神经病及听觉系统的其他病变.结果 该耳聋家系遗传方式为常染色体显性遗传,耳聋患者表现为一种迟发型的、渐进性的、以低频下降为主的听力损失,发病年龄介于10～25岁,早期以低频损失为主,听力曲线呈上升型,随着年龄增长逐渐累及全频听力,听力曲线由上升型变为平坦型.结论 该耳聋家系为常染色体显性遗传方式,表现为低频感音神经性耳聋,通过全基因组扫描及连锁分析.有望发现新的低频感音神经性聋的相关基因.
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常染色体显性遗传性聋家系的临床表型及候选致病基因分析
目的 分析一个迟发性常染色体遗传性聋大家系的表型特征,并进行候选致病基因筛查.方法 对门诊发现的1例迟发性渐进性感音神经性聋患者进行家系调查、病史资料采集、常规检查、听力学及前庭功能检查.听力学检查包括纯音测听、声导抗、耳声发射.先证者进行颞骨CT扫描.绘制家系图,进行遗传方式分析.采集家系成员外周血DNA,采用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)扩增,对已知的常染色体显性遗传性聋的致病基因GJB3、COCH、KCNQ4等22个基因附近的遗传标记与疾病进行连锁分析,对GJB2基因同时进行了全部编码序列突变检测.结果 该家系共6代81人,现存4代71人,主诉听力障碍者14人,其先证者诊断为感音神经性聋,遗传特点为代代相传、男女都发病,符合常染色体显性遗传方式,听力表型为一种迟发型的、渐进性的、先以高频下降为主后累及全频的感音神经性听力损失,听力曲线呈下降型.GJB2基因全部编码序列未发现突变,连锁分析显示:GJB3、COCH、KCNQ4等22个基因附近的遗传标记与疾病不连锁.结论 已知的常染色体显性遗传性聋的致病基冈与该家系耳聋不连锁,可能不是其致病基因.该家系耳聋可能由一个新的致聋基因所致.为了寻找到该家系的致聋基因,下一步将进行全基因组扫描、连锁分析、定位克隆研究.
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MYO7A基因突变与遗传性耳聋
耳聋是临床上常见的遗传性疾病之一.在所有耳聋患者中,遗传性聋约占50%~([1]),在所有先天性聋儿中,60%以上由遗传因素引起~([2]).
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遗传性中频听力下降家系遗传学特征分析
目的 针对一个中国的遗传性中频听力下降家系,分析其听力表型特点,并探讨其遗传学特征.方法 对一个国人遗传性中频听力下降家系的资料进行了收集、整理及临床遗传学特征的分析.对先证者家系成员进行调查并绘制系谱图.对调查的家系成员进行病史、体检、纯音测听及声导抗检查,对先证者还进行了听性脑干反应检查及畸变产物耳声发射检查.结果 该家系共有3代21人,10人为耳聋患者.耳聋在家系中代代相传,遗传方式为常染色体显性遗传,听力表型为一种迟发型的、渐进性的、以中间频率下降为主的听力损失.家系1-3各代发病平均年龄分别为30、22、16.7岁,有逐代提前的趋势.听力损失随着年龄增长由中频逐渐累及全频,听力曲线由覆盆型变为平坦型.结论 此家系为常染色体显性遗传性非综合征型中频听力下降家系,后续研究将针对此家系进行进一步的候选基因突变筛查、连锁分析及定位克隆研究,以便寻找到相应的耳聋相关基因.
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遗传性耳聋基因对噪声反应的研究
目的：探讨噪声性聋小鼠动物模型中遗传性耳聋相关基因表达的变化，以了解这些基因是否参与耳蜗对噪声的反应。方法根据已知的人类耳聋基因挑选出92个同类小鼠基因，检查这些基因对噪声损伤的反应。8只小鼠（雌雄各半，4周龄）接受持续噪声暴露（1-7kHz，120dB SPL）1小时，造成耳蜗的急性声损伤。ABR检测听力变化，荧光染色原位观察耳蜗毛细胞损伤情况，qRT-PCR检测耳聋基因表达变化。结果在92个检测基因中，86个基因在耳蜗组织中表达。噪声暴露后ABR检测显示所有检测频率的ABR阈值明显提高（P<0.001）。免疫荧光染色原位观察结果显示噪声暴露后耳蜗底转外毛细胞缺失。qRT-PCR检测显示共有6个基因的表达差异具有统计学意义（P<0.05），其中表达下调的基因有4个，分别是Col4a5、P2rx2、Tmc1、Tprn，表达上调的基因有2个，分别是Ndp和Smpx。这些基因参与多种细胞功能。结论噪声性聋是一个复杂的退化过程，除环境因素外，多种耳聋基因参与其发病。
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感染性耳聋的防治
遗传性聋、感染性聋、药物性聋是临床引起感音神经性聋的三个主要因素,而感染性聋在耳聋当中又占有相当的比例,严重影响人们的生活质量,预防及治疗感染性耳聋成为亟待解决的问题.1 病因感染性聋是指致病微生物(如病毒、细菌、真菌、螺旋体、衣原体、支原体等)感染,直接或间接地损害内耳,导致单耳或双耳、程度不同的感音神经性聋,可伴有前庭功能障碍.其多由急、慢性中耳炎及其并发症引起,但各种急慢性传染病引起的病例也不少见.
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遗传性聋和感染性聋的诊断(第3节)
遗传性聋、感染性聋和药物性耳聋是临床上引起感音神经性聋的3个主要因素.本讲仅就遗传性聋和感染性聋的特点论述如下.
