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成人急性髓系白血病治疗进展:单倍体移植与自体移植及化疗的比较
近年来,随着造血干细胞移植技术的发展,急性白血病的治疗方法及疗效有了很大的进步,尤其是配型不全相合异基因移植技术的广泛开展,为急性白血病患者的治疗提供了更多的选择.在新的技术方法陆续运用后,国内一度被忽视的自体造血干细胞移植(AHSCT)与这些新方法的疗效比较却缺乏大样本的研究结果,临床医生在面临患者治疗的选择时,如何抉择,是大家所关注的热点.2013年,武汉协和医院血研所举办的中法血液学学术交流会上,来自法国的造血干细胞移植专家NC Gorin教授针对该问题进行了专题讲座,讲座中以他所带领EBMT(欧洲造血干细胞移植协会)开展的AHSCT临床研究工作为主线,列举了全世界有代表性的研究,系统而全面的进行了分析和比较,阐述了自体干细胞移植在急性白血病患者中的应用和疗效.该讲座PPT课件长达175页,由于篇幅有限,本文仅纲要性的摘录了其中部分内容和一些新的研究数据,为读者在自体移植应用于急性白血病患者诊治策略方面提供一些循证学依据.
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尼洛替尼治疗伊马替尼耐药的慢性髓系白血病加速期疗效分析(附1例报告)
患者,男,43岁,主诉腹胀伴白细胞增高2周,于2008年1月就医.体检:全身浅表淋巴结未触及肿大,心肺未闻及异常,胸骨无压痛,肝肋下未触及,脾左肋下5 cm,质软,边缘光滑,无触痛.血常规:WBC 30×109/L,Hb 110 g/L,PLT 510×109/L,嗜碱粒细胞比例0.08.骨髓象示:骨髓增生极度活跃,原始粒细胞比例0.03,中性中、晚幼粒比例0.38,嗜碱粒细胞比例0.05,中、晚幼红细胞比例减少.
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尼洛替尼治疗伊马替尼不耐受的慢性髓系白血病的临床观察
目的:探讨尼洛替尼在伊马替尼不耐受的慢性髓系白血病(CML)患者中的疗效及不良反应.方法:6例伊马替尼耐药的CML患者,其中慢性期5例,进展期1例,持续口服尼洛替尼400 mg 2次/d,观察其疗效及不良反应.结果:6例患者平均用药时间为302.5 d,5例CML慢性期患者中,3例获得完全细胞遗传学反应,另外2例患者因用药时间分别为15d及25 d,故未进行疗效评估；1例急变期患者获得血液学缓解.结论:尼洛替尼对于伊马替尼不耐受的CML患者是有效的,而且耐受性良好,交叉不耐受情况并不常见.
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尼洛替尼治疗伊马替尼耐药的慢性髓系白血病的临床观察
目的:探讨尼洛替尼在伊马替尼耐药的慢性髓系白血病( CML)患者中的疗效及不良反应.方法:9例伊马替尼耐药的CML患者,其中慢性期6例,进展期3例,持续口服尼洛替尼400 mg 2次/d,观察其疗效及不良反应.结果:6例CML慢性期患者,5例获得完全血液学反应,2例获得主要细胞遗传学反应；3例CML进展期患者均获得血液学缓解.平均用药时间为18.2个月,其中2例进展期患者因用药仅1个月,尚未进行相关细胞遗传学及分子生物学检测评估疗效.9例患者中8例耐受良好,不良反应多不严重,经对症处理后缓解,仅1例因心脏不良反应停止用药.结论:尼洛替尼对于伊马替尼耐药的CML患者是有效的,且耐受性良好.
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慢性髓系白血病患者接受尼洛替尼治疗发生胆红素升高1例并文献复习
尼洛替尼(AMN107,Nilotinib,达希纳)作为第二代酪氨酸激酶抑制剂,具有比格列卫更强和更特异地抑制BCR-ABL的作用[1-4],目前在中国已经被批准应用于格列卫治疗失败或不耐受CML慢性期和加速期患者的二线治疗.在国内,接受尼洛替尼作为二线治疗的CML患者越来越多.我们在此报道1例格列卫治疗失败慢性期患者接受尼洛替尼治疗的疗效,以及对不良反应的处理,尤其是对胆红素升高的认识,以期对尼洛替尼二线治疗CML-CP患者的疗效和不良反应有进一步的认识.
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TKI时代异基因造血干细胞移植在慢性髓系白血病中的地位
近10年来,以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的广泛应用,彻底改变了慢性髓系白血病(CML)的治疗过程和理念,从延长生存走向长期生存并改善生活质量,已取代异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)成为CML患者的一线治疗.尽管如此,Allo-HSCT仍是TKI不耐受、治疗失败、耐药或进展期CML患者不可替代的治疗手段.并且随着移植前TKI的应用、预处理方案的优化、HLA基因配型技术的改进、微小残留病(MRD)检测手段的标准化、支持治疗的逐步加强进步等,Allo-HSCT对CML的疗效和生活质量也在不断改善和提高.
关键词： 白血病 髓系 慢性 异基因造血干细胞移植 酪氨酸激酶抑制剂 -
微移植——老年急性髓系白血病治疗新策略
目前老年白血病的界定尚不十分明确,文献报道50～70岁不等,多数学者将年龄≥60岁定义为老年白血病[1].我国老年白血病以急性髓系白血病(AML)多见,随年龄增长发病率逐渐升高,60～69岁为发病高峰.老年AML具有脏器功能差、化疗后造血恢复慢、耐药率高等生物学特点和临床特征,其诱导缓解率仅40％左右、持续完全缓解(CR)时间＜12个月、中位生存期＜2年[2-3].非清髓或减低预处理强度(RIC)的异基因造血干细胞移植(alloSCT)有望治愈部分老年白血病,但缺乏HLA相合供者及严重移植物抗宿主病(GVHD)限制其在临床应用;半相合RIC移植解决了供者问题,但GVHD、感染导致高移植相关病死率.尤其年龄超过70岁的患者,国内外无明确优化方案推荐,多采取姑息支持治疗,预后极差,成为临床上迫切需要解决的问题,急需探寻新的有效治疗方法.
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老年急性髓系白血病的治疗
急性髓性白血病(AML)是第2个常见成年人白血病的类型.年龄校正后的每年发病率3.6/10万,诊断时中位年龄为69岁.研究显示老年患者3年生存率只有9％～10％,年龄60岁以上的患者5年生存率为3％～8％.老年AML患者佳治疗尚不清楚.高龄尤其是70岁以上的患者,总生存率(OS)低和治疗相关病死率高.新美国数据分析显示,2000-2007年5 480例年龄65岁或以上初诊患者中,只有38％接受化疗.影响化疗的因素包括年龄较大、高的共病指数、骨髓增生异常的病史和低收入群体,而且在各年龄段,接受化疗的患者其寿命要高于未接受化疗者.因此,对于“健康”的老年患者做正规或非正规评估,在做决定是否给予化疗时尤为重要.
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难治复发急性髓系白血病治疗进展
急性髓系白血病(AML)是常见的造血系统的恶性克隆性疾病,初发AML(除外急性早幼粒细胞白血病,该病不在本文讨论范围)的标准诱导治疗方案为3天蒽环类药物+7天阿糖胞苷.近年来,由于方案中蒽环类药物剂量增加及支持治疗的改善,初发AML的完全缓解(CR)率有所提高.年轻患者CR率达70％～80％,其中约半数CR患者将会复发,5年总生存(OS)率为40％～45％.老年白血病预后明显低于年轻人,CR率为40％～50％,平均生存期少于1年,长期生存率低于10％.因此AML患者诱导治疗不能缓解或缓解后复发者占很大比例,这部分患者预后差,长期生存不到10％.难治与复发AML是白血病治疗中的棘手的问题之一,本文就难治与复发AML的治疗近况进行阐述.
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异基因造血干细胞移植治疗难治复发急性髓系白血病热点问题
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治愈急性髓系白血病(AML)的重要手段,而移植前患者获得完全缓解(CR)是提高疗效,减少复发的关键.但AML即使采用了足够强度的诱导治疗,仍有20％～30％的年轻患者和40％～50％的老年患者不能取得CR,且近半数取得CR的患者终会复发.对于这些难治复发AML患者,常规化疗效果不佳,allo-HSCT是挽救治疗的佳方法[1].对这一观点学者们已毫无争议,而目前争论多的热点问题包括:移植前的再诱导治疗是否必要,哪些患者适合再诱导治疗抑或应该直接进行alloHSCT,佳预处理方案的选择等,本文重点讨论这些热点问题.
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急性髓系白血病患者首次完全缓解期行自体或异基因HSCT的疗效对比分析
目的 观察急性髓系白血病(AML)患者首次完全缓解期(CR1)后接受自体造血干细胞移植(auto-HSCT)或异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的疗效,并分析二者间的疗效差异.方法 纳入2007年1月至2010年12月接受外周血造血干细胞移植治疗的139例CR1期AML患者,其中接受auto-HSCT者28例(自体组)和接受allo-HSCT者111例(异基因组).自体组28例受者中,AML疾病分层为低危者4例,中危者19例,高危者5例;异基因组受者中,低危者5例,中危者82例,高危者24例.结果 随访时间中位数为28.1个月(1.5～85.7个月),移植后所有受者均获得造血重建.自体组和异基因组非高危受者移植后3年累积白血病复发率分别为(23.7±9.3)％和(38.4±5.9)％(P=0.168);5年无白血病复发存活率(LFS)分别为(56.5±11.1)％和(57.5±5.8)％(P=0.526);5年总体存活率分别为(67.2±15.3)％和(70.2±7.2)％(P=0.364).自体组高危受者移植后3年累积复发率分别为(73.3±22.6)％,明显高于异基因组受者的(15.4±8.3)％(P＜0.001).自体组和异基因组高危受者移植后5年总体存活率分别为(50.0±25.0)％和(76.3±9.4)％(P=0.117);而自体组受者5年LFS为(26.7±22.6)％,明显低于异基因组受者的(73.5±9.4)％(P=0.003).结论 非高危AML患者在CR1期接受auto-HSCT是一种有效治疗方式,具有与allo-HSCT相似的疗效,但auto-HSCT对高危AML患者的疗效有限.
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SHP-1和JAKs基因在成人急性髓系白血病患者中的异常表达及其相关性
目的 研究SHP-1基因和JAK家族基因在成人急性髓系白血病(AML)患者中的表达及相关性,以探讨两者在AML发病机制中的作用.方法 急性髓系白血病患者63例及健康志愿者19名(健康对照)为研究对象,分别应用FQPCR和RT-PCR方法 检测骨髓单个核细胞中SHP-1、JAKs mRNA表达情况;并分析两者的相关性及其与预后的关系.结果 SHP-1在AML患者表达水平明显低于缓解组和健康对照组(P<0.01),JAK2、JAK3和TYK2表达水平明显高于缓解组和健康对照组(P<0.05),JAK1在初治AML中表达也增高但与CR和NC组相比差异无统计学意义(P>0.05);SHP-1和JAK1、JAK3在mRNA水平负相关(P<0.05).结论 SHP-1可能是白血病潜在的抑癌基因,AML细胞中SHP-1与JAKs mRNA表达呈负相关;SHP-1对JAKs基因的负调控作用并非只是通过去除JAKs磷酸化而阻断JAK/STAT路径,还可能在转录水平进行调节.
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川芎嗪对单核细胞系THP-1细胞TLR7/NF-κB表达的影响
目的 探讨川芎嗪对人单核细胞系THP-1细胞TLR7/NF-κB表达的影响.方法 将THP-1细胞以每孔2×106个分别接种于6孔细胞培养板.将细胞分为空白对照组,川芎嗪大、中、小剂量组,分别给予不同浓度川芎嗪处理细胞.噻唑蓝(MTT)法观察细胞增殖;TUNEL法检测细胞凋亡;反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法分析TLR7与NF-κB的mRNA表达;Western blotting分析TLR7、NF-κB的蛋白表达.结果 与空白对照组比较,川芎嗪低于2.5 μg·L-1对细胞活力无明显变化(P＞0.05),高于2.5 μg· L-1对细胞增殖具有明显抑制作用(P＜0.01).川芎嗪大、中剂量组细胞凋亡率显著升高(P＜0.01),川芎嗪大、中剂量组THP-1细胞TLR7与NF-κB mRNA和蛋白表达量显著上升(P＜0.01).川芎嗪小剂量组THP-1细胞TLR7与NF-κB mRNA及蛋白表达量无明显变化(P＞0.05).结论 川芎嗪可明显提高细胞凋亡率,其作用机制可能与上调TLR7和NF-κB基因及蛋白表达有关.
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维奈托克对急性髓系白血病肿瘤标志基因和炎症因子的影响
目的 观察维奈托克对急性髓系白血病(AML)外周血淋巴细胞RNA和炎症因子的影响.方法 采用噻唑蓝(MTT)法检测维奈托克的适浓度及AML细胞凋亡情况,实时定量聚合酶链反应检测维奈托克作用前后AML患者外周血免疫细胞标志mRNA的表达水平变化,酶联免疫吸附(ELISA)检测炎症因子的变化.结果 300 nmol·L-1维奈托克显著降低AML患者外周血单核细胞恶性肿瘤相关基因BCL-2、SIRPα、CD47、PDL-1、PDL-2、EZH2的表达(P<0.05或P<0.01),并促进免疫反应活化分子TRAIL和肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达(P<0.01).ELISA检测结果显示TNF-α和干扰素-γ释放量显著升高.结论 维奈托克可以调控肿瘤相关基因并促进免疫细胞释放炎症因子,从而促进AML肿瘤细胞凋亡.
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地西他滨治疗继发于多发性骨髓瘤的急性髓系白血病1例
目的 探讨多发性骨髓瘤继发急性髓系白血病的临床特点及地西他滨的疗效.方法 继发于多发性骨髓瘤(不分泌型)的急性髓系白血病患者1例,女,62岁,经VAD方案化疗后缓解,此后给予苯丙氨酸氮芥维持治疗.3年后患者继发急性髓系白血病,经DA方案治疗后无明显好转,间断予地西他滨治疗2个疗程.结果 患者骨髓原始细胞明显下降,血常规基本恢复正常,此后因为经济原因仅接受支持治疗.结论 多发性骨髓瘤继发急性髓系白血病的发病机制不清,治疗相关和疾病本身因素可能参与其中.该类疾病治疗效果不佳,地西他滨为主的治疗方案可以作为首选.
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CML慢性期患者血管VEGF、Flt-1的表达水平及其临床意义
[目的]探讨慢性粒细胞白血病(CML)慢性期患者血管内皮生长因子(VEGF)及其受体Flt-1的表达水平及其临床意义.[方法]选择2013年8月至2015年11月于本院就诊的CML患者45例作为研究对象(观察组),选取同期在本院健康体检正常的40例作为对照(对照组),比较两组血清和骨髓单个核细胞(BMMCs)中VEGF和Flt-1相对表达量和BMMCs中VEGF蛋白和VEGF-mRNA表达阳性率的差异,分析CML患者治疗疗效、预后与血清和BMMCs中VEGF表达的关系.[结果]观察组血清和BMMCs培养上清液中的VEGF、Flt-1表达量高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05);观察组VEGF蛋白和VEGF-mR-NA表达阳性率均高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05);治疗有效的患者血清中VEGF表达量低于治疗前和治疗无效组,且差异具有统计学意义(P＜0.05);观察组BMMCs中VEGF蛋白表达阳性的患者慢性期持续时间(中位时间为27个月)明显低于VEGF蛋白表达阴性的患者(中位时间为36个月),且差异具有统计学意义(P＜0.05).[结论]CML慢性期的患者VEGF、Flt-1的表达水平明显增高,且与患者的治疗疗效和预后密切相关.
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初诊无脾大的慢性粒细胞白血病一例
1病例资料
患者，男，67岁，因头昏乏力，伴解黑便半月余于2013年3月6日入院。入院查体：一般情况可，浅表淋巴结无肿大，胸骨无明显压痛，腹软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及肿大。血常规：血红蛋白（Hb）89 g／L ，白细胞（WBC）60．6×109／L ，血小板（PL T ）1211×109／L。血片：原始细胞3％，幼粒19％。入院诊断：①上消化道出血；②慢性粒细胞白血病？入院后查骨髓细胞学提示：骨髓增生明显活跃，以中晚幼粒及杆状核粒细胞为主，原始粒＋早幼粒细胞占7％，嗜酸性和嗜碱性粒细胞易见。中性粒细胞碱性磷酸酶积分（NAP ）：12分。 BCR／ABL210融合基因阳性。腹部彩超：脾厚37 mm ，肋下无阳性发现，形态规则，实质光点细匀，腹腔未见明显回声光团，肠间隙未见明显液暗区。依据《血液病诊断及疗效标准》［1］诊断：慢性粒细胞白血病（慢性期），予以羟基脲1．0g，3次／天，治疗10d，复查血常规：Hb 52 g／L ，WBC 14．19×109／L ，PLT 799×109／L。患者要求出院，出院带药：羟基脲0．5 g ，1次／天，嘱其每周复查血常规并调整羟基脲用量。2014年2月来本院复诊，患者出院后一直未服药和检查。查体：脾大，肋下四指可及。血常规：H b 62 g／L ，WBC 190．3×109／L ，PL T 545×109／L。NAP ：0分。超声检查：脾大，脾厚59 mm ，脾长约173 m m ，肋下64 m m ，形态规则，实质光点细均。 -
儿童急性髓系白血病的免疫学特征与预后的关系
目的 急性髓系白血病(AML)免疫表型与AML患者的化疗效果及预后的关系至今未达成共识.该文分析儿童AML免疫表型与FAB形态学分型以及染色体核型异常的关系,评价儿童AML免疫表型与治疗相关因素及预后的临床重要性.方法 自1998年1月1日至2003年5月31日进入AML-XH-99治疗方案的所有在我院新诊治的AML患儿,诊断采用MICM分型诊断,治疗按AML-XH-99危险度分类标准进行分层治疗.用流式细胞仪进行免疫表犁分析,将免疫表型结果分为5组,髓系免疫标志CD13 CD33,MPO(自2001年9月采用单抗胞浆内标记);髓系相关抗原CD14CD15;系性特异抗原一红系免疫标志GlyA,巨核系细胞标志CD41;淋系相关抗原CD19,CD7,;非系列特异性抗原CD34,HLA-DR.分别计算各免疫表型在FAB形态学分型及染色体核型中表达的灵敏度及阳性预测值;各免疫表型的生存分析采用Kaplan-Meier方法;生存之间的比较采用log-rank检验;各免疫表型患儿一疗程缓解率的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法(双尾);COX比例风险模型用于分析单独各免疫表型进入回归方程中是否为独立预后因素.结果 ①74例患儿中有72例(97.3%)患儿争少有CD13 CD33,、MPO中的一种或两种抗原阳性表达;45例(60.8%)患儿有两个或两个以卜髓系抗原表达,伴有淋系相关抗原表达的为18例,占24.3%.在M2患儿中,常伴有淋系抗原CD19.的表达,阳性预测值(PPV)为75%;FAB分型为急性早幼粒细胞白血病的患儿,缺乏HLA-DR及淋系相关抗原(CD19,或CD7)的表达,阴性预测值(NPV)为100%;CD41.阳性表达与M7相关,PPV为66.7%;②单冈素分析显示各免疫表型与AML患儿的一疗程缓解率及长期无事件生存(EFS)率无关;③多因素分析显示各免疫表型均无独立的预后价值.结论 儿童AML患儿的免疫表型对预后无明显影响,不能单独用于治疗前危险度的评估,但可帮助识别某些特殊类犁的AML患儿.
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雷公藤甲素对K562/G01细胞增殖抑制及Wnt/β-catenin通路相关机制的作用
目的 探讨雷公藤甲素(TP)对耐药慢粒细胞株(K562/G01)增殖抑制和诱导凋亡的作用,同时探讨TP对K562/G01细胞株Wnt/β-catenin信号通路的调控影响.方法 采用10、20、40、80 nmol/L浓度的TP在12、24、48 h三个时间点,作用于伊马替尼耐药的K562/G01细胞株,噻唑蓝法(MTT)检测其对细胞增殖的作用,流式细胞术(FCM)检测细胞凋亡,实时定量聚合酶链式反应(RT-PCR)检测BCR/ABL融合基因,编码P210蛋白(BCR-ABL)、β-catenin及其下游靶基因Lef-1、cy-clinD1的mRNA表达情况.结果 TP能抑制K562/G01细胞的增殖并诱导其凋亡,该效应呈时间浓度依赖性.其中20、40 nmoL/L的TP处理细胞24 h后,细胞增殖抑制率分别为(22.62±1.33)％、(51.41±1.39)％,晚期凋亡率分别为(6.91±0.14)％、(7.64±0.47)％,定量PCR显示BCR-ABLmRNA表达明显减少;β-catenin及下游靶基因Lef-1、cyclinD1的mRNA同时降低.结论 TP可抑制K562/G01细胞增殖,并诱导其凋亡,其机制可能与抑制Wnt/β-catenin信号通路有关.
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SDF-1/CXCR4轴在骨髓基质细胞共培养介导K562细胞伊马替尼耐药的作用研究
目的 构建慢性髓细胞白血病骨髓基质细胞-K562细胞共培养模型,观察慢性髓细胞白血病骨髓基质细胞共培养对K562细胞伊马替尼敏感性的影响,并探讨基质细胞衍生因子1(SDF-1)/趋化因子受体4(CXCR4)轴在伊马替尼耐药形成中的作用.方法 从慢性髓细胞白血病患者骨髓分离、培养骨髓基质细胞,与K562细胞共培养构建慢性髓细胞白血病骨髓基质细胞-K562细胞共培养模型.将K562细胞暴露于0.5μmol/L伊马替尼72 h,流式细胞术检测K562细胞凋亡率及CX-CR4表达.将0.5μmol/L伊马替尼作用4h并以Calckin-AM荧光标记的K562细胞接种于基质细胞层培养24 h,去除悬浮细胞,收集黏附的K562细胞通过检测荧光强度计算细胞黏附率.以10 μg/ml的CXCR4单克隆抗体12G5阻抑SDF-1/CXCR4轴,四甲基偶氮唑蓝比色法(MTT)检测伊马替尼IC50.结果 0.5μmol/L伊马替尼处理72 h,悬浮组及骨髓基质细胞共培养组K562细胞凋亡率分别为(15.48 ±4.17)％及(32.01 ±6.83)％,两组比较差异有统计学意义(t=5.587,P=0.001).悬浮组伊马替尼作用前后K562细胞CXCR4表达阳性率分别为(11.28±3.44)％及(25.34±3.21)％,其差异有统计学意义(t=5.863,P=0.001);共培养组伊马替尼作用前后K562细胞CXCR4表达阳性率分别为(20.31±3.76)％及(53.64±5.35)％,其差异有统计学意义(t=5.959,P=0.001).0.5μmol/L伊马替尼作用4h使K562细胞与骨髓基质细胞的黏附率由(42.18±6.17)％提升至(68.97±11.08)％(t=2.468,P=0.027).以10 μg/ml的CXCR4抗体12G5阻抑SDF-1/CXCR4轴后共培养组IC5o为(0.68±0.04)μmol/L,与未加抗体对照组(1.27±0.05) μmol/L比较,差异有统计学意义(t=4.869,P=0.001).结论 慢性髓细胞白血病骨髓基质细胞共培养能介导K562细胞对伊马替尼耐药,其机制可能与基质细胞共培养及伊马替尼诱导K562细胞CXCR4的表达有关,阻抑SDF-1/CXCR4信号轴可在一定程度上逆转骨髓微环境介导的伊马替尼耐药.
