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BCR-ABL阳性急性髓系白血病的临床回顾性分析
目的:探讨Ph+/BCR-ABL+急性髓系白血病患者的临床表现、实验室检查特征及预后.方法:收集本院自2007年7月至2015年12月共5例急性髓系白血病伴Ph+/BCR-ABL+病例,分析其临床、实验室特征及长期生存情况.结果:5例原发Ph+急性髓系白血病患者,中位年龄39岁.2例脾肿大.5例均可检测到BCR-ABL+,其中2例伴有其他分子生物学异常.4例Ph+中1例为复杂核型,另有1例未检测到Ph染色体.3例行传统化疗联合TKI与异基因造血干细胞移植巩固治疗,目前均存活;1例患者行单纯化疗,6个月后死亡;1例患者行伊马替尼联合化疗存活至今.结论:Ph +/BCR-ABL+急性髓系白血病行酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI)联合化疗,序贯异基因造血干细胞移植治疗可以延长患者的生存期.
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用COLD-PCR方法提高BCR-ABL1激酶区耐药突变检测灵敏度
目的 探讨用低变性温度共扩增PCR(COLD-PCR)方法提高BCR-ABL1融合基因激酶区耐药突变检测灵敏度的可行性.方法 本研究为实验诊断研究.设计常规巢式PCR(CN-PCR)和COLD-PCR方案扩增BCR-ABL1激酶区全长,扩增产物纯化后用Sanger测序法检测激酶区突变(KDM).采集32例经伊马替尼(IM)治疗并出现耐药的慢性粒细胞性白血病(CML)患者和20例初诊CML患者外周血或骨髓标本,用上述2种方案检测标本中的KDM.用PCR扩增和基因克隆方法鉴定患者标本中KDM所占比例.制备含不同KDM比例的标准品,对比分析2种方法的检测灵敏度.结果 32例IM耐药患者中,共检出15种KDM.其中用CN-PCR方法检出23例(71.9％) KDM阳性,用COLD-PCR检出28例(87.5％) KDM阳性.在20例初诊CML患者中,用CN-PCR未检出KDM,用COLD-PCR方法检出1例有p.E459K突变,突变型基因比例为3.5％.对于16种不同类型的KDM,COLD-PCR方法可提高检测灵敏度4～12倍.结论 用COLD-PCR方法可有效提高BCR-ABL1激酶区耐药突变的检测灵敏度,有助于早期发现耐药突变.
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早幼粒细胞白血病蛋白在髓系白血病细胞中的表达及对细胞增殖的影响
目的 探讨早幼粒细胞白血病(promyelocyte leukemia,PML)蛋白在髓系白血病中的表达及其对人慢性粒细胞白血病细胞系K562细胞增殖的影响.方法 采用实时荧光定量PCR技术检测了30例慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)患者及24名健康对照者外周血单个核细胞中PML mRNA水平的差异.构建PML的真核表达载体,转染K562细胞后筛选出稳定表达PML的细胞株,以稳定表达空载体的细胞为对照.四甲基偶氮唑盐(MTT)法和流式细胞术分别检测PML过表达对细胞增殖和细胞周期的影响,并进一步用反转录-PCR(RT-PCR)和蛋白质印迹技术(Westernblot)检测增殖相关因子c-myc和p27kip1(p27) mRNA水平以及蛋白表达水平的改变.后检测了CML患者及健康对照者外周血单个核细胞中c-myc和p27 mRNA水平的差异.结果 CML患者外周血单个核细胞中PML mRNA表达水平(△Ct=9.02±0.74)明显低于健康对照组(△Ct =7.91 ±0.34),差异有统计学意义(t =5.07,P＜0.001).PML过表达能明显抑制K562细胞增殖,引起细胞周期G0/G1期阻滞.PML稳定表达的K562细胞中,c-myc的mRNA和蛋白表达水平降低,p27的mRNA和蛋白表达水平升高.CML患者外周血单个核细胞中c-myc的mRNA表达水平(△Ct =7.13 ±0.43)显著高于健康对照组(△Ct =9.35 ±0.82),差异有统计学意义(t=6.78,P＜0.001),而p27的mRNA表达水平(△Ct =4.56±0.58)则显著低于健康对照组(△Ct=3.29±0.92),差异有统计学意义(t=2.93,P＜0.01).结论 PML在CML患者中低表达,PML可能通过调节c-myc和p27的表达从而抑制白血病细胞的增殖.
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我国210例伊马替尼耐药慢性髓细胞白血病和Ph阳性急性淋巴细胞白血病ABL1基因突变特征
目的 了解伊马替尼治疗后效果不佳的慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)及Ph阳性急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)患者BCR-ABL1激酶区突变(kinase domain mutation,KDM)的特征.方法 选取2007年9月至2010年12月北京市道培医院177例CML患者和33例Ph(+)ALL患者,均为我国患者.在患者治疗初期有效、后出现耐药时,或者治疗3个月以上疗效不佳时采集骨髓或外周血标本,共计243份.提取标本有核细胞中总RNA,反转录为cDNA.用巢式聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)扩增标本中BCR-ABL1融合基因的激酶区全长(第242～ 493位氨基酸的编码序列),使用AB3130XL型基因测序仪测定ABL1激酶区的基因序列,使用Variant Reporter V1.0软件分析基因突变结果.结果 共检测到32种ABL1基因不同种类的点突变,检出率为34.2％( 83/243).其中T315I占12％ (10/83),检出的突变率高；其余依次为Y253H占11％ (9/83),G250E占7％ (6/83),E255K占7％ (6/83),M351T占6％ (5/83),E459K占5％ (4/83)；Q252H、D276G、F317L、E355G、F359V、H396R均与4％ (3/83).并发现了3例插入突变,2例为357-358insk,1例为V304RfsX17.在7例患者中发现同时存在2种以上的点突变.多种耐药突变可同时存在于1个克隆中,同一个体不仅有常见的耐药突变,也会出现少见的点突变、缺失突变、插入突变甚至导致激酶活性缺失的突变.结论 伊马替尼药物压力下白血病细胞的ABL1基因突变会随机出现,产生不同的耐药克隆；不同的耐药克隆可以在同一个体内并存.耐药克隆不仅有基因突变,还存在插入缺失突变.
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伊马替尼治疗幼儿慢性粒细胞白血病一例并文献复习
目的 总结1例幼儿慢性粒细胞白血病(CML)的临床特点及应用伊马替尼治疗的临床效果.方法 回顾性分析2009年6月白求恩国际和平医院儿科收治的1例幼儿CML应用伊马替尼治疗的病例资料.患儿男,1岁,因反复低热、面色苍白1个月入院.体格检查:中度贫血貌,腹膨隆,巨脾.骨髓穿刺涂片示:慢性粒细胞白血病慢性期(CML-CP);骨髓染色体示:t(9;22)(q34;q11);融合基因示:BCR-ABL(p210)阳性.诊断为CML-CP.给予伊马替尼100 mg/d治疗并随访观察.以“儿童”“慢性”“白血病”为关键词,在中国知网和万方数据库(建库至2014年8月)中检索,查到相关文献10篇,共报道了100余例儿童CML.以“children"“chronic myeloid leukemia”“imatinib”为检索词,在PubMed数据库(建库至2014年8月)中检索到相关文献30篇,报道了近400例患儿,其中1篇详细报道了1例幼儿CML.结合文献,探讨伊马替尼在儿童CML中的临床应用.结果 本例患儿应用伊马替尼治疗,无明显不良反应,6周达血液学完全缓解,3个月达细胞遗传学完全缓解,12个月达分子生物学完全缓解,未影响患儿生长发育,随访62个月患儿病情平稳.国内文献共报道了5例6 ～12岁儿童CML应用伊马替尼治疗,均无明显不良反应,2个月内均达到血液学完全缓解.国外文献报道了伊马替尼在儿童CML中应用的剂量、代谢特点以及较大样本的临床观察,认为伊马替尼在儿童中耐受性良好,疗效理想,可作为儿童CML-CP的首选治疗,但长期应用可能影响儿童骨骼生长.结论 伊马替尼可作为儿童CML的一线治疗,但其长期应用仍需更多的经验积累.
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AKT抑制剂对慢粒急变期K562细胞中Wnt/β-catenin信号通路的影响及效应观察
目的 探讨PI3K-AKT信号通路靶向抑制剂AKTi Ⅳ对慢性粒细胞白血病(CML)急变期细胞K562的影响及其对Wnt/β-catenin信号通路的调控作用.方法 取处于对数生长期的K562细胞,分别加入0、2.5、5、10μmol/L的AKTiⅣ进行处理,采用MTT法检测其对细胞增殖的影响,甲基纤维素克隆形成实验检测细胞的克隆形成能力,Western blotting检测K562细胞中pAKT(Thr308)、pGSK-3β(Ser9)蛋白表达情况,荧光定量PCR和Western blotting检测β-catenin及其下游靶基因c-myc、cyclin D1 mRNA和蛋白表达情况.结果 AKTiⅣ作用6、10、16h后,K562细胞的增殖能力以及克隆形成能力明显受抑,且作用10h时抑制效果好.2.5、5、10μmol/L AKTiⅣ处理K562细胞10h后,PI3K-AKT通路明显受到抑制,pAKT(Thr308)蛋白表达依次减少.5μmol/L AKTiⅣ作用K562细胞10h后,pGSK-3β(Ser9)及β-catenin蛋白表达明显减少,而β-cateninmRNA表达水平无明显改变.5μmol/L AKTiⅣ作用K562细胞10h后,β-catenin 下游靶基因c-myc、cyclin D1的mRNA和蛋白表达水平均明显降低.结论 AKTiⅣ可抑制慢粒急变期K562细胞的增殖和克隆形成能力,其机制可能是通过抑制Wnt/β-catenin信号通路阻断细胞的生长信号转导.
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ABL SH3-T79Y突变体联合伊马替尼对慢性粒细胞白血病细胞增殖的影响
目的 分析慢性粒细胞白血病(CML) BCR-ABL蛋白的SH3结构域突变体(ABL SH3-T79Y)联合伊马替尼(IM)在体内外对CML细胞增殖的影响,并初步探讨其发挥作用的机制.方法 构建重组腺病毒载体SH3-T79Y突变体,将其联合IM处理K562/G01细胞后,采用克隆形成实验检测细胞克隆形成率,流式细胞术检测细胞周期,分析K562/G01细胞体外增殖能力的变化.SH3-T79Y联合IM处理KCL22细胞,构建BALB/c裸鼠皮下实体瘤模型,计算皮下瘤形成率,摘取瘤体进行病理学检查,分析KCL22细胞体内增殖能力的变化.SH3-T79Y联合IM处理K562/G01细胞后,采用Western blotting检测p-BCR-ABL、BCR-ABL、p-CrkL、CrkL、Cyclin Dl蛋白的表达水平,分析联合作用影响CML细胞增殖的机制.实验中以PBS、腺病毒空载体及IM单独处理细胞作为对照.结果 相较于三个对照组,SH3-T79Y联合IM处理K562/G01细胞后,细胞克隆形成率(28.74％±6.64％)明显降低(P＜0.05),细胞周期阻滞于S期.联合处理KCL22细胞后,KCL22-BALB/c裸鼠皮下实体瘤模型成瘤率为16.7％,明显低于IM单独处理组(33.3％)和PBS对照组(100％),瘤体病理学检查见大量增殖的瘤细胞;Western blotting检测结果显示联合处理后K562/G01细胞p-BCR-ABL、p-CrkL、BCR-ABL、CrkL及Cyclin D1的表达均降低.结论 SH3-T79Y联合IM通过抑制BCR-ABL、CrkL磷酸化和降低Cyclin D1表达,在体内、体外发挥了抑制CML细胞增殖的效应.
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SHP-1基因在慢性髓性白血病疾病进展中的作用及机制研究
目的 探讨SHP-1基因表达与启动子甲基化状态在慢性髓性白血病(CML)疾病进展中的作用及其机制.方法 SYBR Green荧光定量PCR及Western blot方法检测94例CML患者骨髓或外周血单个核细胞中SHP-1基因的表达;甲基化特异性PCR(MSP)方法检测SHP-1基因启动子区CpG岛的甲基化状态;慢病毒表达载体感染K562细胞使SHP-1基因过表达,CCK-8法检测细胞增殖活性,流式细胞术检测细胞的凋亡率及细胞周期分布;荧光探针定量PCR检测BCR-ABL mRNA水平,Western blot方法检测蛋白及磷酸化蛋白的水平.结果 疾病进展期CML(包括加速期和急变期)患者SHP-1 mRNA的相对表达水平为0.79±0.37,较慢性期CML(CP-CML)的1.18±0.64明显降低(P=0.009),疾病进展期CML患者SHP-1蛋白相对表达水平(0.57±0.02)较CP-CML患者降低(1.02±0.04)(P=0.039).CP-CML患者SHP-1基因启动子的甲基化阳性率(10/42,23.8％)明显低于疾病进展期CML患者(52/52,100.0％) (P＜0.01).过表达SHP-1基因的K562-SHP-1细胞与转染空载体的K562-EGFP细胞相比,增殖受抑,凋亡率增加,并出现G0/G1期的细胞阻滞.过表达SHP-1基因降低K562细胞中BCR-ABL蛋白的水平,但不影响BCR-ABL mRNA的转录;过表达SHP-1基因能降低K562细胞MYC蛋白及磷酸化Akt、MAPK、JAK2、STAT5蛋白的表达水平,而对K562细胞中Akt、MAPK、JAK2蛋白总表达水平无影响.结论 SHP-1基因启动子CpG岛甲基化及其基因沉默导致BCR-ABL、Akt、MAPK、JAK2、STAT5、MYC信号通路的异常激活与表达可能与CML疾病进展有关.
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白血病细胞来源微粒BCR-ABL mRNA检测在监测慢性髓性白血病治疗反应中的意义
目的 探讨通过检测白血病细胞来源微粒(MP)BCR-ABL融合基因水平对达完全分子学反应(CMR)后慢性髓性白血病(CML)患者进行分层的可能.方法 收集29例不同疾病状态的CML患者,采用实时定量PCR方法分别检测患者外周血细胞与MP中的BCR-ABL mRNA水平.结果 患者外周血MP和细胞中均能稳定检测出BCR-ABL mRNA；CMR、主要分子学反应(MMR)、完全细胞遗传学反应(CCyR)三种疾病状态下患者MP中的BCR-ABL mRNA水平分别为9.1±2.8、25.2±6.9和62.8±6.3,差异具有统计学意义(P＜0.05)；细胞内BCR-ABL转录本为阴性时,来源于同一份样本的MP仍可检测到BCR-ABL mRNA[中位水平6.5(3.7～15.3)]；CMR患者MP中BCR-ABL融合基因水平与服药时间呈负相关(t=-0.656,P＜0.05)；在同样达到CMR的前提下,造血干细胞移植组患者和酪氨酸激酶抑制剂治疗组患者相比,MP中BCR-ABL mRNA水平更低(分别为3.3±2.1和9.1±2.8,P＜0.05).结论 CML患者外周血细胞来源MP中可以稳定检出BCR-ABL mRNA,并有望成为患者达CMR后继续监测的重要指标.
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Sokal、 Hasford和EUTOS积分系统在慢性髓性白血病中的临床意义
目的 比较Sokal、Hasford和EUTOS积分系统在慢性髓性白血病(CML)中的临床意义,为初诊慢性期CML患者的预后评估和治疗选择提供依据.方法 回顾性分析113例CML患者的临床及实验室检查资料,分别按照3种积分系统与不同治疗方案对患者进行分组,比较不同积分系统与治疗方案对CML患者生存期的影响.结果 3种积分系统均能显著区分各危险组患者生存期的差异,其中EUTOS积分系统可能更为准确.用Spearman相关性分析对3种积分系统进行比较,发现Sokal与Hasford间相关性较强(r=0.792,P＜0.01),而EUTOS与Hasford相关性次之(r=0.624,P＜0.01),Sokal与EUTOS间的相关性弱(r=0.508,P＜0.01).接受伊马替尼治疗的Sokal、Hasford评分中低危组及EUTOS评分低危组患者生存期较接受羟基脲/干扰素治疗者明显延长,但不同治疗方案对Sokal、Hasford、EUTOS评分高危组患者生存期的影响并不明显.结论 3种积分系统均能较好预测CML患者的预后,EUTOS积分系统的预测意义可能更大.按照Sokal、Hasford、EUTOS积分系统将患者分组,有助于早期优化CML患者治疗,提高疗效.
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C/EBPα在慢性髓性白血病患者中的表达及其作用机制研究
目的 研究转录因子CCAAT/增强子结合蛋白α(C/EBPα)在慢性髓性白血病(CML)患者中的表达情况及其作用机制.方法 收集50例CML患者(慢性期33例,加速期7例,急变期10例)骨髓标本和20名正常对照者外周血标本,用RT-PCR方法检测C/EBPα基因mRNA的表达情况及其与bcr-abl融合基因的相关性;观察伊马替尼对K562细胞C/EBPα基因mRNA表达的影响;采用慢病毒转染的方法将重组pLVX-C/EBPα-3FLAG-Puro及空载体pLVX-EGFP-3FLAG-Puro慢病毒质粒转入K562细胞,构建稳定表达C/EBPα的K562细胞株;用CCK-8试剂盒检测细胞增殖;RT-PCR方法检测Foxo3a、Bim基因的表达情况.结果 与正常对照者相比,CML患者C/EBPα mRNA表达显著下降(P＜0.01),并与bcr-abl融合基因表达呈负相关(r=-0.505,P＜0.01);RT-PCR和Western blot检测结果显示成功构建稳定表达C/EBPα的K562细胞株;K562-C/EBPα细胞增殖水平明显低于未处理K562细胞及K562-空载体细胞;K562-C/EBPα细胞Foxo3a、Bim基因mRNA相对表达量分别为1.06±0.06、0.53±0.07,均高于K562-空载体和K562细胞(P＜0.01,P＜0.05).结论 CML患者转录因子C/EBPα表达水平下调,过表达C/EBPα对K562细胞增殖有抑制作用.
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慢性髓性白血病一种新剪接体ABL△exon7+35INS的发现及其与酪氨酸激酶抑制剂耐药的相关性
目的 探讨ABL基因的剪接体ABL△exon7和ABL35INS是否与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的发生有关.方法 采用聚丙烯酰胺凝胶电泳法结合PCR扩增产物直接测序法,检测74名健康人和76例慢性髓性白血病(CML)患者(TKI治疗有效组53例,耐药组23例)ABL△exon7和ABL35INS剪接体的发生率.结果 发现并鉴定一种新的剪接体ABL△exon7+35INS(ABL△exon7和ABL35INS剪接体同时存在),在健康对照组、TKI治疗有效组和耐药组检出率分别为10.8％(8/74)、7.5％(4/53)和8.7％(2/23).74名健康对照者中47名(63.5％)表达ABL△exon7剪接体,8名(10.8％)表达ABL35INS剪接体;53例TKI治疗有效的CML患者中30例(56.6％)表达ABL△exon7剪接体,5例(9.4％)表达ABL351NS剪接体;23例发生耐药的CML患者中12例(52.2％)表达ABL△exon7剪接体,3例(13.0％)表达ABL35INS剪接体,比较以上各组结果,差异均无统计学意义(P值均＞ 0.05).结论 新剪接体ABL△exon7+35INS、ABL△exon7和ABL35INS与TKI治疗发生耐药无关,同时发现ABL35INS剪接体的发生往往会伴随外显子7的缺失.
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中国慢性髓性白血病慢性期患者报告的酪氨酸激酶抑制相关不良反应及其对日常生活的影响研究
目的 评估中国慢性髓性白血病(CML)慢性期(CP)患者报告的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)相关不良反应及其对日常生活的影响.方法 2014年5月至11月在全国范围内向正在接受TKI治疗的成年CML患者发放无记名调查问卷.TKI不良反应对患者日常生活的影响程度采用自我报告的形式,以1分(没有影响)至5分(严重影响)进行评估.结果 731例CML-CP受访者报告了TKI相关不良反应影响其日常生活评分,中位年龄41(18～88)岁,男性407例(56％),560例(77％)确诊至TKI治疗时间＜1年.中位TKI治疗时间为3(＜1～13)年,549例(75％)获得完全细胞遗传学反应,301例(41％)获得完全分子学反应.TKI多见的不良反应依次为水肿(44％)、乏力(38％)、胃肠道不适(32％)、面部颜色改变(19％)、肌肉痉挛(19％)、皮疹(14％)、肝功能异常(12％)、体重增加(12％)和血细胞计数降低(8％).多因素分析显示,TKI服药时间＜4年是乏力的独立影响因素;女性、年龄≥40岁、服用一代TKI者容易发生水肿;服用一代TKI容易发生胃肠道不适;服用二代TKI容易出现皮疹及肝功能异常;女性容易出现体重增加;确诊至TKI治疗时间≥1年、服用一代TKI者较易出现肌肉痉挛;服用仿制品是血细胞计数降低的独立影响因素.患者自我报告TKI相关不良反应影响日常生活的评分显示218例(30％)没有影响(1分),375例(51％)受轻中度影响(2～3分),138例(19％)受严重影响(4～5分).多因素分析显示,仅将人口学特征纳入分析时,女性、年龄≥40岁、服用仿制品、TKI服药时间＜4年与受访者较高的日常生活受影响程度显著相关;将不良反应也纳入多因素分析后,未接受高等教育、TKI服药时间＜4年、服用仿制品以及以下不良反应:水肿、乏力、胃肠道不适、面部颜色改变、皮疹和肝功能异常与较高的日常生活受影响程度相关.结论 服用TKI的中国CML-CP患者中,水肿、乏力、胃肠道不适、皮疹、面部颜色改变和肝功能异常是常见的、影响其日常生活的药物不良反应.女性、年龄≥40岁、未接受高等教育、服用仿制品和TKI治疗时间较短与患者日常生活受影响显著相关.
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细胞遗传学检测在慢性髓性白血病中的临床意义
目的 探讨酪氨酸激酶抑制剂(TKI)时代,慢性髓性白血病(CML)病程演进与细胞遗传学的关系.方法 应用骨髓细胞短期培养法,对387例初诊CML患者行染色体G显带技术核型分析,结合ABL激酶区点突变检测分析细胞遗传学变化与CML病程演进的关系.结果 间接荧光原位杂交(FISH)技术检测387例CML患者BCR-ABL融合基因阳性,其中Ph+ CML占94.1％(364/387),PhCML占5.9％(23/387);标准易位t(9;22) (q34;q11) 320例(87.9％),变异易位5例(1.4％),初诊Ph+合并额外染色体异常(ACA) 39例(10.7％).合并ACA中“主要路径”异常22例(56.4％),“次要路径”异常15例(38.5％),-Y异常2例(5.1％).23.4％(71/303)标准易位患者在TKI治疗中出现ACA,主要为染色体数目异常,此类患者疾病进展比例高(x2=168.21,P＜0.001)、更易合并点突变(x2=29.04,P＜0.001).初诊CML慢性期合并ACA患者与标准易位患者相比,有较低的无事件生存(EFS)及无病生存(DFS)率(P值分别为0.037和0.003),但总生存(OS)率差异无统计学意义(P=0.209).CML慢性期患者TKI治疗过程中出现ACA者与无ACA者相比,OS、EFS、DFS率均降低(P值均＜0.001).进展期合并ACA患者长期生存率下降(P=0.086).结论 CML在病程演进中往往合并ACA,此类患者更易发生不良事件或疾病进展,在TKI治疗过程中规律、及时行染色体核型分析及点突变检测对疗效评估及预后判断具有重要意义.
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中国服用酪氨酸激酶抑制剂的慢性髓性白血病慢性期患者共存疾病状况及其对患者报告结果的影响
目的 评估中国服用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者共存疾病状况及其对患者报告结果(PRO)的影响.方法 2015年9月至2016年3月,在全国范围内向正在服用TKI的成年CML患者发放无记名调查问卷,问卷内容包括人口学特征、常见共存疾病、TKI用药、费用、治疗反应、健康相关的生活质量(HRQoL,以SF-36量表评估)、患者对TKI治疗的满意度和TKI治疗对患者工作及生活的影响等.结果 1108例CML-CP受访者提供的问卷可供分析,男性701例(63.6％),中位年龄42(18～88)岁,TKI用药以伊马替尼为主(76.4％),中位服药时间为29(3 ～178)个月.300例(27.1％)受访者报告具有共存疾病,常见的依次为:高血压(30.3％)、糖尿病(21.0％)、冠心病(12.3％)、胃肠道疾病(12.3％)、肝病(11.7％)、肾病(8.3％)、脑血管病(6.7％)、肺病(5.7％)、血栓(1.3％),其他良性病为15.3％,其他肿瘤为8.0％,其中74例(24.7％)报告有≥2种共存疾病.多因素分析显示,具有除代谢综合征以外的其他良性共存疾病与较低的HRQoL评分和TKI治疗影响患者工作生活显著相关,但并未显著影响患者对TKI治疗的满意度.此外,女性和未获得完全细胞遗传学反应(CCyR)与较低的HRQoL评分显著相关,大学及以上学历和服药时间≥3年与较高的HRQoL评分显著相关;一二代TKI之间换药和未获得CCyR与患者对TKI治疗不满意显著相关,而免费用药与较高的治疗满意度显著相关;年龄＜ 60岁和未获得CCyR与TKI治疗影响患者工作生活显著相关.结论 中国成人CML-CP患者中27.1％具有共存疾病,不同的共存疾病种类对患者生活质量和TKI治疗对患者工作生活的影响不同.
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伴T315I突变的Ph+急性淋巴细胞白血病和慢性髓性白血病的特征及疗效比较
目的 分析伴T315I突变的Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)和慢性髓性白血病(CML)的特征及疗效.方法 收集2014年3月至2015年6月于郑州大学附属肿瘤医院行ABL激酶区突变检测并对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的23例Ph+ ALL患者和95例CML患者的临床资料.采用R显带法进行染色体分析,实时定量PCR方法检测BCR-ABL融合基因,TRIzol法提取总RNA,直接测序法检测ABL激酶区突变.结果 ABL激酶区突变发生率在TKI耐药Ph+ ALL和CML中分别为60.9％(14/23)、41.1％(39/95),其中T315I突变发生率分别为34.8％(8/23)和5.3％(5/95),差异具有统计学意义(x2=13.586,P＜ 0.01).CML慢性期患者ABL激酶区突变发生率为38.8％(19/49),加速期、急变期分别为47.1％(8/17) 、41.4％(12/29),差异无统计学意义(x2=0.360,P=0.835).Ph+ ALL、CML患者自开始TKI治疗至发生T315I突变的中位时间分别为10和19个月,T315I突变发生至死亡或随访终止的中位时间分别为2和3个月,中位血液学缓解持续时间分别为10和16个月,中位总生存时间分别为13和42个月.结论 Ph+ ALL较CML更易出现T315I突变,但两者自开始TKI治疗至发生T315I突变的中位时间相近,在现有方案治疗下,两者血液学缓解持续时间、总生存时间相近.
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染色体核型分析和荧光原位杂交技术监测慢性髓性白血病患者细胞遗传学反应的比较
目的 比较染色体核型分析和荧光原位杂交(FISH)两种方法检测酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗慢性髓性白血病(CML)细胞遗传学反应的差异,及其与分子学反应的相关性.方法 同期采集367例CML患者504份骨髓样本,以传统显带分析(CBA)法和FISH法进行染色体分析,以实时荧光定量PCR(RQ-PCR)法检测BCR-ABL转录本水平.结果 504份样本中,采用CBA法检测,344份达完全细胞遗传学反应(CCyR);采用FISH法检测,297份达CCyR(BCR-ABL+细胞＜1％).同期比较493份标本的CBA、FISH和RQ-PCR结果,在337份CBA-CCyR的样本中,273份(81.0％)达FISH-CCyR,289份(85.8％)分子学反应BCR-ABLIS≤1％;290份FISH-CCyR样本中,261份(90.0％)分子学反应BCR-ABLIS≤1％.CBA-CCyR和FISH-CCyR两组样本BCR-ABLISIS中位数分别为0.21％和0.13％,差异无统计学意义(z=-1.875,P=0.061).将FISH结果按BCR-ABL+细胞比例分成0、＞0～＜1％、1％～5％三组,三组样本获分子学反应BCR-ABLIs≤1％的比例分别为94.1％、57.6％、27.7％,差异有统计学意义(x2=43.499,P＜ 0.001;x2=9,734,P=0.003);三组BCR-ABLIS中位数分别为0.10％、0.64％、1.80％,差异有统计学意义(z=-5.864,P＜0.001;z=-4.787,P＜ 0.001).结论 CBA和FISH两种方法对于CCyR的监测具有较好的一致性,FISH比CBA法敏感性更高,FISH结果与分子学反应有更好的一致性,但如何定义FISH-CCyR仍需大宗病例随访研究.
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河南省慢性髓性白血病患者伊马替尼治疗依从性观察及其对12个月时细胞遗传学反应的影响
目的 观察2013年3月1日至2015年3月1日就诊河南省肿瘤医院血液科接受伊马替尼(IM)400 mg/d治疗的513例慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者的治疗依从性及其对12个月时细胞遗传学反应的影响.方法 513例CML-CP患者均来自河南省,其中参加新型农村合作医疗保险456例,其他医疗保险57例.患者接受IM治疗后,对其进行常规患教,告知其定期复查骨髓象、BCR-ABL融合基因及染色体的重要性.每例患者随访12个月,根据其定期复查情况分别将其纳入依从性好组或依从性差组.通过卡方检验比较两组在12个月时的完全细胞遗传学反应(CCyR)率及Sokal评分危险度分布的差异;并记录患者诊断至开始IM治疗时间、受教育程度、个人年收入、居住地至医院的交通是否便利、年龄、性别等,通过Cox单因素及多因素分析影响12个月CCyR的因素.结果 513例CML-CP患者在IM治疗12个月时依从性好组(354例)CCyR率达82.2％,依从性差组(159例)CCyR率为50.9％,差异有统计学意义(P＜0.001);通过Sokal评分进行危险度分层,依从性好组低、中、高危分别为121、132、101例;依从性差组分别为58、61、40例,两组患者疾病危险度分布的差异无统计学意义(P=0.721);COX单因素分析示,Sokal评分、年收入、受教育程度、诊断至开始治疗时间、依从性均与12个月时CCyR率显著相关(P值均＜0.05).Cox多因素分析示:受教育程度低(B=0.457,P=0.018)、年收入低(B=0,267,P=0.035)及治疗依从性差(B=0.587,P=0.026)是IM治疗中影响患者12个月时CCyR率的独立危险因素.结论 依从性好的CML-CP患者接受IM治疗12个月时获得较好的遗传学反应;低学历、低收入及依从性差是影响患者12个月时CCyR率的独立危险因素.
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妊娠期停用酪氨酸激酶抑制剂对慢性髓性白血病患者疾病状态及生育结果影响的观察
目的 探讨女性慢性髓性白血病(CML)患者妊娠期停用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)对疾病状态及生育结果的影响.方法 回顾性收集2004年11月至2017年11月期间,因妊娠停止TKI治疗的女性CML患者的临床资料,分析其临床特征、TKI停药前后的疾病状态变化及生育结果.结果 共14例患者,均为慢性期(CP),12例Sokal评分低危.停药前TKI治疗中位时间46.5(15～ 123)个月.妊娠14次,妊娠时中位年龄为29 (24～32)岁.12例意外妊娠者,妊娠期TKI中位暴露时间4(0～9)周.13例已获知生育结果,9例(69.2％)生产正常婴儿,1例(7.7％)生产多指畸形儿,3例(23.1％)自然流产.1例妊娠中(彩超未见器官畸形).至随访截止日期,10例患者子女均生长发育正常,中位年龄14(0.7～65)个月.14例患者停药时疾病状态:完全分子学反应(CMR)7例,MR4 (BCR-ABLIS≤0.01％,ABL转录本＞10 000)3例,主要分子学反应(MMR)2例,完全细胞遗传学反应(CCyR)2例.妊娠期间停用TKI的中位时间为33.5(4～40)周.妊娠结束时疾病状态:4例为CMR,4例为MR4,1例为MMR,4例为CCyR.无一例失去CCyR和血液学完全缓解.结论 伊马替尼和尼洛替尼治疗期间,意外妊娠者可生育正常婴儿,但有自然流产和先天畸形风险.获得持续稳定MMR至少24个月的慢性期且Sokal评分低危的女性CML患者,妊娠期间停药安全系数较高,但仍有导致肿瘤负荷增加的风险,妊娠期间应每月监测外周血BCR-ABL水平变化.
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国产甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓性白血病慢性期早期疗效和安全性的前瞻性、多中心临床研究
目的 评价国产甲磺酸伊马替尼(商品名昕维,江苏豪森药业股份有限公司产品)治疗新诊断慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者的早期血液学、细胞遗传学、分子学反应和安全性.方法 107例年龄≥18岁、初次确诊、除羟基脲外未接受其他任何抗CML治疗的CML-CP患者,给予国产甲磺酸伊马替尼400 mg每日1次治疗,评价3、6个月时的血液学、细胞遗传学和分子学反应及安全性.结果 107例患者均治疗≥3个月,其中54例患者治疗≥≥6个月.治疗3个月时,完全血液学反应(CHR)率为98.1％(105/107);57例进行了细胞遗传学检测的患者中47例(82.5％)获得主要细胞遗传学反应(MCyR),其中20例(35.1％)获得完全细胞遗传学反应(CCyR);106例进行了分子学检测的患者中77例(72.6％)国际标准化BCR-ABL转录本水平(BCR-ABLIs)≤10％,其中11例(10.4％)BCR-ABLIS≤0.1％.治疗6个月时,CHR率为100％(54/54);CCyR率为71.8％(28/39);37例(68.5％)BCR-ABLIS≤1％,其中18例(33.3％) BCR-ABIS≤0.1％.Ⅲ级白细胞减少、血小板减少和贫血发生率分别为19.5％、23.0％和13.8％,无Ⅳ级血液学不良反应发生.常见的非血液学不良反应依次为水肿(74.7％)、恶心(48.3％)、骨关节痛(42.5％)、皮疹(36.8％)、腹泻(34.5％)、发热(23.0％)、肌肉痉挛(11.5％)和肝功能损害(3.4％).无一例患者出现Ⅳ级非血液学不良反应.无药物毒性相关性死亡.结论 国产甲磺酸伊马替尼初始治疗新诊断CML-CP的早期血液学、细胞遗传学和分子学反应优异,安全性良好.
