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抗乙型肝炎病毒药物研究进展
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染已成为危害人类健康的重要疾病,抗HBV药物是当今国际药物研究的热点领域之一.本文以干扰素、核苷类似物、免疫调节药物和基因治疗为例,从药理作用和临床疗效等方面,对目前抗HBV药物的研究进展做一综述,以便明确其发展趋势及今后的研究方向,从而推动新型高效药物的研发.
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慢性乙型肝炎患者核苷类似物治疗后调节性T细胞的频率
[目的]观察慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者核苷类似物治疗后调节性T细胞的频率.[方法]用流式细胞仪检测患者的CD4+CD127loCD25hi-int调节性T细胞.比较经核苷类似物治疗后慢乙肝CD4+CD127loCD25hi-int调节性T细胞的频率.[结果]经核苷类似物治疗后无效组Treg高于有效组与健康对照组,差别有统计学意义(P=0.004,P=0.000);有效组与健康组之间差别无统计学意义(P＞0.05).经核苷类似物治疗后,慢乙肝患者不同水平转氨酶之间Treg的频率无差别(P＞0.05).经核苷类似物治疗后,高病毒载量Treg的水平高于低病毒载量组及HBV-DNA转阴组(P值分别为0.002、0.039),但转阴组与病毒低载量组之间比较Treg无差别(P＞0.05).经核苷类似物治疗后病毒是否发生变异组间Treg水平的差别无统计学意义(P>0.05).经核苷类似物治疗后是否实现HBeAg血清学转换之间比较Treg,差别无统计学意义(P＞0.05).[结论]慢乙肝患者的Treg能够抑制机体特异的抗病毒的免疫反应,经核苷类似物治疗后Treg的下降与低表达可能导致慢乙肝患者免疫功能的部分恢复,以利于机体内病毒的清除.故检测患者的Treg再结合其它免疫指标将为初步预测核苷类似物抗病毒疗效提供帮助.
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新型左旋核苷类似物替比夫定(LdT)治疗乙肝相关性疾病临床进展
乙肝主要是由肝炎病毒家族的双螺旋环状封闭DNA病毒造成的,是世界第9位致死的为常见的原因之一[1].据统计数据显示,全球每年因乙肝相关疾病而死亡的患者约为100～200万人,而我国每年由于乙肝相关疾病死亡的人数约30万[2].乙肝病毒DNA主要在肝细胞内通过RNA介导的逆转录进行复制.治疗的一个重要目的是抑制病毒DNA的复制路径,从而预防不可逆肝损伤的发生[3].虽然,当前核苷类药物能够很好地对乙肝病毒(HBV)的复制进行抑制,但是随着用药时间的延长,药物的耐药性问题也日益凸显.
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核苷类似物对干扰素治疗疗效欠佳的HBeAg阳性慢性乙肝的临床疗效及肝功能的影响
目的：：研究对干扰素治疗疗效欠佳HBeAg阳性慢性乙肝行核苷类似物医治疗效及肝功能的影响。方法：前瞻性取2012年6月至2013年6月本院收治干扰素治疗疗效欠佳HBeAg阳性慢性乙肝80例患者资料进行分析，按不同医治方案分2组，对照组行ETV序贯医治，观察组行LdT序贯医治，比较两组疗效及肝功能的影响。结果：观察组HBV DNA转阴概率和肝功能的复常率对比均无差异具有统计学意义( P>0.05)；观察组医治后1、2、3年HBeAg血清学的转换概率分别为47.50％、57.50％与75.00％均较对照组15.00％、20.00％及40.00％高，比较差异具有统计学意义( P<0.05)。结论：干扰素治疗疗效欠佳的HBeAg阳性慢性乙肝者无论行核苷类似物ETV或者LdT序贯医治均能够取得效果，有利于获得较高病毒学及生化学应答，具有强效、快速HBV DNA抑制能力，能促进患者肝功能改善，且行LdT序贯医治可提高HBeAg血清学的转换概率，从而有效改善患者病情。
关键词： HBeAg阳性慢性乙肝 干扰素 核苷类似物 肝功能 -
恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的临床应用进展
我国是慢性乙型肝炎(CHB)高发区,约10%人口为乙肝病毒感染者,其中的25%进入慢性肝病阶段,即慢性肝炎、肝硬化及肝癌,而通过有效的抗乙肝病毒治疗,可阻断或延缓这一进程.以往的抗病毒药物干扰素、拉米夫定在临床应用中均有其局限性.恩替卡韦(ETV)是新一代抗乙型肝炎(HBV)药物,为鸟嘌呤核苷类似物,对HBV的复制具有强大的选择性抑制作用,在体外试验、动物模型和人体实验中均显示了很强的抗HBV活性,优于拉米夫定(LVD)和阿德福韦(ADV),且耐药率很低[1,2].目前已较广泛应用于临床,故本文拟就ETV的作用机理、临床疗效、适应症及不良反应等作一综述.
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核苷类似物治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床研究
目的：观察核苷类药物选择性治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者长疗程疗效、治疗方案的选择及安全性。方法采用随机分组法，将96例乙型肝炎肝硬化失代偿期患者，随机分A、B、C、D组，A组33例，给予拉米夫定100mg/d，B组31例，给予阿德福韦酯10mg/d，C组24例，给予恩替卡韦0．5mg/d，D组8例，给予拉米夫定100mg/d与阿德福韦酯10mg/d联合治疗，均给予常规护肝及支持、对症治疗。观察治疗前后肝功能、HBVDNA、血清转换率及Child-pugh评分。结果96例患者中64例生存至研究结束，3年生存率为66．4％。患者治疗后肝功能正常或好转，病情缓解稳定，生活质量改善，HB-VDNA下降，Child-Pugh评分下降。结论核苷类药物选择性治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者，可改善肝功能、阻止病情进展延长患者生存时间，提高生活质量。
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核苷类似物联合干扰素治疗慢性乙肝的疗效
目的 观察探讨核苷类似物联合干扰素治疗慢性乙肝的临床疗效,总结其临床治疗价值.方法 选取我院2009年1月至2011年1月慢性乙肝的患者84例,按照数字表随机抽取的方法分成观察组与对照组,各有42例,观察组采取拉米夫定联合干扰素治疗,对照组单纯采取干扰素治疗,观察对比两组临床疗效.结果 观察组治疗后的HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg/抗-HBe血清转换率、血清ALT复常率显著优于对照组(P＜0.05),具有统计学意义;观察组治疗期间的药物不良反应率与对照组比较无明显差异(P＞0.05),无统计学意义.结论 核苷类似物联合干扰素治疗慢性乙肝的临床疗效良好,可以有效抑制病毒复制和控制肝细胞炎症,且副作用较轻,不会增加药物不良反应,可作为临床治疗慢性乙肝的一种选择方案,远期安全性仍需进一步研究探讨.
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基层核苷类似物应用中存在的问题及对策
慢性乙型肝炎患者采取抗病毒治疗已在世界范围内取得了共识.口服核苷(酸)类似物以其疗效确切、价格适中、服用方便和剐作用较少而被越来越多的医生和患者所接受,但经观察发现基层核苷(酸)类似物应用中存在着不少问题.现总结如下.
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慢性乙型病毒性肝炎病人擅自停药致病情复发的临床分析
慢性乙型病毒性肝炎(CHB)病人是我国目前慢性传染病的第一大群体[1]。我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高流行地区，一般人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性率为9.01%[2]。随着医学科学的不断发展，慢性乙型病毒性肝炎在抗病毒治疗及基因疫苗方面有了重大突破，但仍不能彻底治愈，部分病人病情仍会迁延不愈，进展为肝硬化、肝癌等。乙型病毒性肝炎病人的进展性肝损伤与体内乙型肝炎病毒高水准复制有关，持续肝细胞受损终发展为肝硬化、肝癌，因此治疗乙型病毒性肝炎的关键是抗病毒治疗[3]。核苷(酸)类似物是乙型病毒性肝炎抗病毒治疗的主要药物，需要较长期、规范的使用，但在临床使用中发现有些病人由于相关知识欠缺，用药依从性差，出现擅自停药或不重视停药后临床随访的情况，导致治疗效果不好，病情复发，更有严重者会发生肝衰竭或肝细胞癌等严重并发症，危及生命。根据临床实践，对2011年1月-2012年12月在我科门诊及住院使用核苷类似物抗病毒治疗的196例慢性乙型病毒性肝炎病人进行表格式调查，筛选出擅自不恰当停用核苷类似物抗病毒治疗的17例，对病人停药的原因进行分析，并采取相应的挽救性干预措施，取得了较满意的效果。现报告如下。
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核苷类似物治疗慢性乙肝联合及序贯干扰素后停药的安全性研究
目的:研究核苷类似物治疗慢性乙肝联合及序贯干扰素后停药的安全性.方法:选择慢性乙肝患者90例,2015年4月～2016年4月是研究时间选择区域,并随机分为研究组、对照组,研究组联合干扰素治疗3个月后停用核苷类似物,继续干扰素治疗9个月,对照组不进行停用核苷类似物治疗;比较临床治疗总有效率和病毒反弹发生率.结果:研究组与对照组的临床治疗总有效率和病毒反弹发生率存在较大差异,其中,研究组的临床治疗总有效率更高,病毒反弹发生率更低,P<0.05.结论:核苷类似物治疗慢性乙肝联合及序贯干扰素后停药的安全性更高,能够改善患者肝功能且治疗效果确切.
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核苷类似物治疗慢性乙型肝炎焦点问题的探讨
目的:探讨核苷类似物在治疗慢性乙型肝炎时的焦点与热点问题.方法:查阅国内外结合临床所见,并归纳总结.结果:核苷类似物在治疗慢性乙型肝炎时,临床中存在着适应证难以把握,治疗终点难以肯定,病毒突变耐药等难点.结论:核苷类似物治疗慢性乙型肝炎时,可长期持久的抑制病毒复制,已成为共识,临床中如何选择治疗方案,如何大限度的减少或避免病毒耐药.是非常值得重视的临床问题.
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拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效观察
慢性乙型肝炎是一种严重危害人类健康的传染性疾病,在全球有多达3.6亿人感染上慢性乙型肝炎病毒,我国约占1.2亿人.近几年来,拉米夫定作为一种新的核苷类似物广泛被医患接受,是目前临床应用中疗效较好的,具有代表性的核苷类似物.它的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性,并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用.现将我院感染科10年来观察的拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的治疗结果报告如下.
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自体骨髓间充质干细胞肝动脉移植治疗失代偿期肝硬化
背景：国内外研究均表明自体骨髓干细胞对失代偿期肝硬化具有一定治疗作用，但针对失代偿期乙肝肝硬化患者缺乏系统有对照的临床研究。
目的：观察自体骨髓间充质干细胞移植对乙肝肝硬化失代偿期患者的临床疗效及安全性。
方法：将67例乙肝肝硬化失代偿期患者按照是否同意进行干细胞移植治疗分为2组，对照组34例采用常规口服核苷类似物抗病毒并对症支持治疗；治疗组33例在对照组常规治疗基础上，行自体骨髓间充质干细胞经肝动脉移植。分别在治疗前、治疗后4，12，24周观察肝功指标、症状、体征以及不良反应情况，并行2组对比。
结果与结论：治疗后所有患者症状均有不同程度改善；至治疗后4周部分肝功指标指标均较治疗前有明显改善，治疗组谷丙转氨酶、凝血酶原活动度、胆碱酯酶水平与对照组相比差异有显著性意义(P<0.05)；至治疗后12，24周，两组患者谷丙转氨酶、白蛋白、总胆红素、凝血酶原活动度、胆碱酯酶水平较治疗前均有显著改善(P<0.05)，且在同一时间点2组相比，各项指标差异均有显著性意义(P<0.05)。治疗后4，12，24周2组患者Child-Pugh计分及终末期肝病模型评分均有所下降，与治疗前相比差异有显著性意义；且同一时间点2组相比，差异有显著性意义。结果提示，在传统口服核苷类似物抗病毒等综合治疗乙肝肝硬化基础上联合自体骨髓间充质干细胞经肝动脉移植治疗失代偿期肝硬化，能更有效地改善肝功和凝血功能，患者症状好转，相对安全，风险较低。 -
免疫抑制状态乙型肝炎病毒的再激活及防治
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)标志物阳性的患者,在细胞毒性药物化疗后或接受免疫抑制剂治疗后由于免疫功能状态改变,导致HBV再活跃复制,引起肝功能受损,部分患者甚至发生爆发性肝衰竭.早期应用核苷类似物预防性治疗,能减少HBV的再激活,改善临床顸后.
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司他夫定衍生物的合成及抗肿瘤活性评价
目的 设计合成一系列司他夫定类衍生物,并评价其抗肿瘤活性.方法 以司他夫定为原料,经磺酸酯化后与叠氮化钠反应生成5'-叠氮基司他夫定,再通过Huisgen 1,3-偶极环加成反应得到目标化合物.采用MTT法分别以人肝癌细胞(BEL-7402)、人胃癌细胞(BGC-823)、肺癌细胞(A549)为测试细胞株对目标化合物进行体外抗肿瘤活性评价.结果与结论 合成了14个5'-脱氧司他夫定衍生物,目标化合物的结构经核磁共振氢谱和碳谱确证.其中化合物4k对人肝癌细胞(BEL-7402)、人胃癌细胞(BGC-823)、肺癌细胞(A549)具有中等的抑制作用.
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胸苷5′-位卤代修饰物的合成
以胸苷为原料,先在低温下(＜0℃)与对甲苯磺酰氯反应,制得对甲苯磺酰化产物2,再分别与NaCl,LiBr,NaI反应制得相应的5′-位卤代修饰物3a,3b,3c.产品经显微熔点测定、一维核磁共振谱、质谱及元素分析表征确认结构.结果表明:用此法合成步骤简便且有较高的收率.
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乙肝治疗路线图与核苷类药物的耐药管理
慢性乙肝治疗的路线图介绍了对核苷类似物耐药的监测时间和处理方法.本文首先介绍了耐药评价的时间点,大多可以采用治疗后12周和24周的评估.如果出现耐药,针对不同情况可以采用换用或者加用没有交叉耐药的不同核苷类似物处理.
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核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中的耐药及治疗决策
尽管核苷类药物做为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的一线用药广泛应用于临床多年,但随着用药时间的延长,治疗过程中出现了耐药这个极具挑战性的问题.核苷类药物的联合治疗或许能阻止或延缓耐药发生.
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核苷类似物阻断慢性乙型肝炎病毒母婴传播的临床研究
目的 探讨核苷类似物阻断慢性乙型肝炎病毒母婴传播的临床效果.方法 选取该院2014年9月-2016年3月收治的慢性乙型肝炎产妇90例,根据患者对核苷类似物的使用情况将患者分为对照组、替比夫定组以及拉米夫定组3组,其中对照组产妇不服用核苷类似物,替比夫定组产妇则在第28孕周开始每天服用600 mg的替比夫定,直至产后4周;拉米夫定组产妇则在第28孕周开始每天服用100 mg的拉米夫定,直至产后4周.分析比较各组产妇新生儿的乙型肝炎病毒表面抗原阳性率.结果 对照组产妇28例,替比夫定组产妇29例,拉米夫定组产妇33例,共分娩新生儿90例,其中对照组新生儿28例,替比夫定组新生儿29例,拉米夫定组新生儿33例.经治疗后,各组新生儿在出生时的HBsAg阳性率比较,差异无统计学意义(均P＞0.05);在出生1年后替比夫定组和拉米夫定组新生儿的HBsAg阳性率均显著低于对照组,差异有统计学意义(x2=5.634,x2=3.827,均P＜0.05).替比夫定组和拉米夫定组新生儿在出生时和出生1年后的HBsAb阳性率比较,差异无统计学意义(均P＞0.05).结论 替比夫定和拉米夫定均能够降低孕晚期慢性乙型肝炎孕妇HBV垂直传播的风险,但两者阻断效果并没有显著差异.
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核苷类似物早期病毒学应答慢性乙型肝炎患者血清sTRAIL水平变化及意义
目的:探索核苷类似物早期病毒学应答慢性乙型肝炎患者(CHB)血清sTRAIL水平变化及意义.方法:60例CHB均接受核苷类似物抗病毒药物治疗(拉米夫定或替比夫定),根据治疗24周末HBV DNA水平将患者分为完全病毒学应答组、部分病毒学应答组、无病毒学应答组,设正常对照组.采集治疗前、治疗4、12、24周末患者的血清,检测血清sTRAIL水平,同时检测IFN-γ、ALT水平.结果:患者治疗前sTRAIL、IFN-γ及ALT水平均较正常对照组升高(P＜0.05或P＜0.01).sTRAIL水平在完全应答组治疗4周末、部分应答组治疗12周末下降.与治疗前比,差异均有统计学意义(P＜0.05),在治疗4周末完全应答组sTRAIL水平低于同期部分应答组(P＜0.05).IFN-γ水平在完全应答组治疗4周末、部分应答组治疗12周末升高,与治疗前比差异均有统计学意义(P＜0.05),但完全应答组IFN-γ水平在治疗4周末与同期部分应答组差异无统计学意义.ALT水平在三组的治疗过程中均逐步下降,各时间点间差异均有统计学意义(p＜0.05).完全应答组治疗前sTRAIL水平与IFN-γ水平、ALT水平呈正相关(P＜0.01),治疗后sTRAIL水平与IFN-γ水平呈负相关(P＜0.05).结论:CHB血清sTRAIL水平升高;核苷类似物抗病毒治疗早期病毒学应答者血清sTRAIL水平下降,尤其是完全应答者在疗程的第4周就有明显的变化.sTRAIL在CHB免疫损伤中起重要作用,在其核苷类似物抗病毒治疗免疫恢复中也起重要作用,可作为核苷类似物治疗CHB早期应答指标预测远期疗效.
