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117 胰腺金属硫蛋白与糖尿病的关系
自由基对胰腺β细胞的损伤可以影响胰岛素的分泌,从而造成Ⅱ型糖尿病.金属硫蛋白可以被金属离子镉、锌等诱导合成,在机体发挥清除自由基、参与机体解毒和金属代谢的作用.锌又是胰岛素合成的必需元素.因此,金属硫蛋白与Ⅱ型糖尿病的发生、发展有一定的关系.本文主要就胰腺金属硫蛋白与胰岛素的关系、在Ⅱ型糖尿病及糖尿病并发症中的作用做一简要综述.
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无机汞(氯化汞)肾脏毒性机制研究进展
随着人类活动范围的扩大,汞暴露问题越来越引起人们的重视.汞的3种主要形式中对肾脏造成损伤的主要是无机汞,其中具代表性的是氯化汞.本文即以氯化汞为代表从对酶的影响、引起脂质过氧化、金属离子内稳态失调等方面综述了近几年无机汞致肾脏损伤机制研究的进展.
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金属硫蛋白及其在镉接触评价中的应用
金属硫蛋白(MT)是一类低分子量、富含半胱氨酸的金属结合蛋白家族.MT主要与重金属解毒及细胞内微量元素锌、铜的储存、运输和代谢有关.本文主要对MT基因结构、调控、诱导及在镉接触评价中的应用进行综述.
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镉在肝脏和睾丸中的分布及与金属硫蛋白的关系
金属硫蛋白(MT)是一种低分子量的金属结合蛋白,可诱导MT的生物合成.进入体内的镉与MT结合,一方面与镉在各组织器官中的分布有关,另一方面也可缓解镉的毒性效应.本次研究主要观察镉在肝脏和睾丸中的分布及其与MT的关系.
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秋水仙碱对小鼠肝脏的损伤作用
秋水仙碱是从百合科植物丽江山慈菇的球茎等中分离出来的一种生物碱[1].作为一种抗炎药物秋水仙碱治疗应用正受到人们的重视和研究[2,3].但是,其LD5o较低,过量秋水仙碱诱发的不良反应较多,常见的有消化道反应,对肾脏、骨髓和肝脏也有损害等[4,5].误食含有秋水仙碱的鲜黄花菜也会引起食物中毒[6].金属硫蛋白(MT)是一类广泛分布于生物体体内的低分子量、富含半胱氨酸巯基的金属结合蛋白质.MT被认为可能具有调节细胞内金属离子的稳态、拮抗有害重金属毒性、抗电离辐射、捕获自由基、抗过氧化应激、抗凋亡和参与细胞生长调节等功能.MT是一种抗损伤的细胞防御性的因子,对机体起到一定的保护作用,在肝脏中MT有一定的拮抗扑热息痛等药物损伤肝脏的作用[7-9].Itoh等[10]报道了秋水仙碱能够诱导雄性MT(+/+)小鼠的肝脏MT增加.本试验利用MT敲除基因小鼠观察秋水仙碱的肝脏毒性,探讨MT在肝脏保护中的可能作用.
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对乙酰氨基酚诱发小鼠肝毒性机制的实验研究
对乙酰氨基酚(扑热息痛)是常用的解热镇痛药,但过量服用可导致人以及动物的肝脏损害[1].一般认为,对乙酰氨基酚所引起的原发性肝细胞毒性主要是因为在药物的生物转化过程中产生了毒性较大的自由基代谢产物N-乙酰-对-苯醌亚胺(NAPQI)[2].
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金属硫蛋白在细菌脂多糖引发肝脏损伤中的作用
目的 探讨金属硫蛋白(Metallothionein,MT)对细菌脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)引起的肝脏损伤的影响及其可能机制.方法 利用MT基因敲除(MT-/-)小鼠及与之对应的野生型(MT+/+)小鼠腹腔注射LPS(10 mg/kg)造成急性肝损伤模型,通过测定不同时间点血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)活力,肝脏丙二醛(MDA)含量,以及肝脏组织病理学检查结果,判断LPS对两种小鼠肝脏损伤程度的差异.结果 LPS可以使两种小鼠血清酶ALT、AST活力均呈时间依赖性升高,肝脏内脂质过氧化产物增加.组织病理学检查显示,肝脏出现肝细胞浊肿,空泡变性,液化坏死,星状细胞增生.MT+/+小鼠血清ALT,AST升高趋势较MT-/-小鼠更为显著.炎症反应早期MT-/-小鼠肝组织内炎性细胞浸润程度轻于MT+/+小鼠,随炎症反应时间延长,MT-/-小鼠较MT+/+小鼠肝组织损伤程度呈加重趋势.LPS致MT-/-小鼠肝脏脂质过氧化程度较MT+/+小鼠更为严重.结论 MT对LPS引起的肝脏损伤具有一定的保护作用,其可能机制与MT增强机体清除LPS能力以及对LPS致炎过程中生成的ROS的清除作用有关.
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NF-κB在MT对LPS致肝脏炎症损伤保护效应中的作用
目的 采用NF-κB特异性抑制剂PDTC,观察NF-κB在MT保护LPS急性肝脏损伤中保护效应的作用机理.方法 MT+/+小鼠和MT-／-小鼠各分为4组,在注射LPS前30 min,腹腔注射PDTC 40 mg/kg,LPS剂量为10 mg/kg,24 h后处死动物.结果 PDTC预处理可以降低两种小鼠血清酶ALT、AST活性,减少血液中TNF-α、IL-1β、IL-6等细胞因子,血清以及肝脏组织中NO含量,降低肝组织TNF-α表达量,同时减轻两种小鼠肝脏组织病理学损伤程度,减轻肝组织内脂质过氧化产物生成量.以PDTC预处理消除MT自由基清除作用对NF-κB转录活性的影响后,不能观察到两种小鼠NF-κB转录活性间的差异,其未见两种小鼠肝脏损伤程度的差异.结论 MT可能通过其自由基清除作用调控NF-κB信号通路,从而影响整个炎症反应网络,造成了LPS致两种小鼠肝脏炎症损伤程度间的差异.
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金属硫蛋白对阿霉素致小鼠心脏氧化损伤的影响
目的 研究金属硫蛋白(metallothionein,MT)对阿霉素(Doxorubicin,DOX)心脏氧化损伤的影响.方法 雄性野生型小鼠(MT+/+)及敲除MT基因的转基因小鼠(MT-/-)随机分成4组,即对照组、给药组(DOX)、锌预处理组(Zn)、预处理给药组(Zn+DOX),每组6只动物.动物单次腹腔注射DOX(15 mg/kg)或生理盐水(NS),此前24及48 h分别给予ZnSO4(20 mg/kg,sc)或用生理盐水预处理.DOX给药4 d后处死动物,测定血浆中肌酸激酶(CK)及乳酸脱氢酶(LDH)活力,取心脏制备组织匀浆,测定脂质过氧化产物丙二醛(MDA)以及蛋白羰基产物含量.结果 DOX能引起MT+/+小鼠及MT-/-小鼠血浆CK、LDH活力升高(P＜0.01),心脏组织MDA以及蛋白羰基产物含量增加(P＜0.01),而且MT-/-小鼠变化更为明显(P＜0.01).Zn预处理能显著降低DOX引起的MT+/+小鼠CK、LDH活力升高,同时抑制心脏组织的脂质过氧化以及蛋白的羰基化.然而,这种抑制效应在MT-/-小鼠中没有出现.结论 Zn诱导MT表达增强可抑制DOX引起的心脏氧化损伤,MT缺失可导致DOX心脏氧化损伤加重,提示体内MT对DOX诱发的心脏氧化损伤具有保护作用.
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氯化钆保护细菌脂多糖引发肝脏损伤及其可能机制研究
目的 探讨氯化钆(Gadolinium chloride,GdCl3)在细菌脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)引起肝脏损伤的影响及其机制.方法 将MT基因敲除小鼠(MT-/-)及与之对应的野生型小鼠(MT+/+)各分为4组:生理盐水对照组、LPS染毒组、GdCl3组和GdCl3预处理+LPS染毒组.动物腹腔注射LPS(10 mg/kg,腹腔注射)或生理盐水(NS,腹腔注射),此前24 h给予GdCl3(10 mg/kg,尾静肪注射)或NS预处理.注射LPS后24 h测定血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)活力以及一氧化氮(NO)含量,镉饱和法测定肝脏金属硫蛋白(MT)含量,进行肝组织病理学检查,判定不同处理对MT-/-小鼠及MT+/+小鼠肝脏影响的差异.结果 注射LPS后,MT-/-小鼠及MT+/+小鼠血ALT、AST活力,血NO含量均较对照组升高,两种小鼠肝组织均出现大量炎性细胞浸润、肝细胞浊肿、空泡变性、灶性液化坏死、星状细胞增生.组织病理学检查结果显示MT-/-小鼠肝组织损伤程度较MT+/+小鼠更为严重.氯化钆、LPS均可以诱导MT+/+小鼠肝脏MT生成.GdCl3预处理可以同时降低LPS对MT-/-小鼠及MT+/+小鼠血ALT,AST活力,血NO含量的影响,可以减轻LPS对两种小鼠肝组织病理学损伤.结论 GdCl3预处理可以有效减轻由LPS引起的肝脏损伤,MT通过其对Kuffer细胞的抑制作用保护LPS引起的肝脏损伤.
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硒对镉致脂质过氧化与金属硫蛋白诱导合成的影响
目的比较亚硒酸钠(Na2SeO3)与硒代蛋氨酸(SeMet)对镉(Cd)毒性的拮抗效应,探讨脂质过氧化及金属硫蛋白(MT)的诱导合成在硒(Se)拮抗Cd毒性作用中的意义,为镉中毒的防护提供依据.方法健康雄性Wistar大鼠36只,随机分6组.Ⅰ组为正常对照组,Ⅱ组为Cd中毒组,Ⅲ组为Na2SeO3组,Ⅳ组为SeMet组,Ⅴ组为Cd+Na2SeO3组,Ⅵ组为Cd+SeMet组.Cd按100 μmol/kg体重,Se(Na2SeO3及SeMet)按 10 μmol/kg体重的剂量隔日1次经口灌胃,其中Ⅴ组和Ⅵ组按先Se后Cd交替灌胃.Se、Cd均灌胃15次.实验时间为30 d.结果单独给Cd组大鼠肝脏和肾脏MT水平升高,而血清MT出现降低;2种Se化合物均使大鼠肾脏和肝脏MT含量轻度增高,但2个Se加Cd组与单独给Cd组比较,MT水平差异不显著;染Cd大鼠仅见血清脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含量明显升高,而2种Se化合物对其没有明显影响;无论是单独给Se组(Ⅲ、Ⅳ),还是Se加Cd组(Ⅴ、Ⅵ),大鼠全血、肝脏及肾脏GSH-PX活力均明显增高.结论 Se能在一定程度上诱导机体合成MT,但在Se拮抗Cd毒性作用中MT的诱导合成可能不起主要作用;Se能提高机体的抗氧化能力.对拮抗Cd毒性具有一定的作用;SeMet与Na2SeO3对诱导MT的合成及提高GSH-PX的活力,其效应基本相似.
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双氯灭痛对小鼠肝脏氧化应激的诱导作用
目的研究双氯灭痛(diclofenac)单次给药不同剂量和给药后不同时间对小鼠肝脏氧化应激的诱导作用.方法成年雄性ICR小鼠单次灌胃给药(50、100、200和300mg/kg),观察肝脏脂质过氧化、谷胱甘肽(GSH)和金属硫蛋白(MT)含量等指标的变化.结果给药后的小鼠肝脏脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含量显著升高,呈明显的剂量-效应关系和时间-效应关系,300mg/kg组的高值为对照组的1.9倍.肝脏还原型谷胱甘肽(GSH)含量随染毒剂量加大和时间延长明显下降,低值为对照组的34%.给药后肝脏MT含量明显升高,50 mg/kg组的高值达对照组的3.9倍.相关分析显示MDA与MT含量呈正相关.结论双氯灭痛能诱导小鼠肝脏发生氧化应激损伤.MT诱导可能是对抗氧化损伤的保护机制之一.
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多环芳烃对金属硫蛋白缺欠小鼠微核及红细胞的影响
目的观察两种致癌性多环芳烃化合物二甲基苯蒽(DMBA)和苯并(a)芘(BaP)对小鼠骨髓多染红细胞微核发生和血液循环中红细胞数量的时相影响以及金属硫蛋白的可能拮抗作用.方法选用雄性金属硫蛋白(MT)基因敲除的转基因小鼠[MT(-/-)]和野生型小鼠[MT(+/+)].在DMBA和BaP各50 mg/kg 1次腹腔注射染毒后24、48、72和144 h,观察动物骨髓多染红细胞中的微核细胞发生率和外周血液循环中红细胞数量的变化.结果 DMBA和BaP均能引起两种小鼠骨髓多染红细胞微核发生增加和外周血液循环中红细胞数量减少.DMBA诱导微核发生的高峰在48 h.在同种小鼠内DMBA诱导的微核细胞发生率大于BaP.在DMBA染毒48和72 h后MT(-/-)小鼠的微核细胞率明显大于MT(+/+)小鼠,而在BaP染毒后两种小鼠之间差异无显著性.在DMBA染毒24 h后MT(-/-)小鼠的红细胞数比染毒前明显减少.结论在该研究条件下,缺乏MT的小鼠的骨髓多染红细胞微核更易被DMBA诱导和发生红细胞数量减少.提示MT具有一定保护DMBA所致遗传损伤和红细胞系统损伤的的功能.
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Zn诱导金属硫蛋白表达对阿霉素心脏毒性的保护作用
目的金属硫蛋白(metallothionein,MT)是一类富含半胱氨酸的低分子量非酶蛋白,氧化应激状态下对机体组织及细胞具有重要的保护作用.阿霉素(Doxorubicin,DOX)为临床常用的广谱、高效抗肿瘤药物,心脏毒性严重限制其临床应用.采用ZnSO4诱导心脏MT表达,研究MT对DOX心脏毒性的保护作用并探讨其可能的作用机制.
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靶向金属硫蛋白基因核酶的设计和T克隆载体的构建
目的为建立靶向人金属硫蛋白(MT)基因的核酶技术,设计靶向MT基因的锤头核酶(Rz),构建其T克隆载体,应用于探讨特异性下调MT表达在多阶段致癌过程细胞模型中的作用.
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利福平对金属硫蛋白在大鼠肝中的诱导与合成
金属硫蛋白(MT)为机体的一种内源性保护蛋白,可参与对金属的储存、运输、解毒及对自由基的清除等.且可被多种因素诱导合成,锌为其合成的强力诱导剂之一.利福平(RFP)为临床常用抗结核药物之一,对肝脏具有一定作用.在RFP使用中MT在肝脏中浓度变化如何,我们进行了初步探讨.
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2-12 氯丙嗪、尼莫地平对大鼠体内镉分布的影响
目的利用亚急性镉(Cd)中毒性肾损伤动物模型,观察钙调素抑制剂氯丙嗪(CPZ)和钙离子通道阻断剂尼莫地平(Nimo)对体内镉分布的影响.方法镉组:腹腔注射Cd2t1.4 mg/kg(3次/周,共6周)、CPZ及Nimo组染镉(剂量同镉组)前分别用CPZ 4 mg/kg或Nimo 3 mg/kg预防处理动物.测定血、肝、肾镉含量及肝、肾金属硫蛋白(MT)含量.结果Nimo组血镉和肝镉含量分别为0.505μg/ml和(44.07±7.89)μg/g肝重,均显著低于镉组(P＜0.5),肾镉含量与镉组比较,差异无显著性;肝、肾MT含量与镉组比较,差异亦未见显著性,肝、肾MT/肝、肾Cd比值与镉组比较,差异无显著性.CPZ组肝、肾镉含量分别为(34.88±4.34)μg/g肝重和(32.56±11.03)μg/g肝重,均显著低于镉组(P＜0.5),肝MT/肝Cd比值为(189.09±15.26),显著高于镉组(P＜0.5),而肾MT/肾Cd比值与镉组比较,差异无显著性.结论 CPZ可能通过诱导肝脏MT合成来降低镉在肾脏的分布;Nimo组血、肝镉含量降低的原因还有待进一步研究.
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2-02 镉接触的易感性标志物的研究
目的建立测定外周血淋巴细胞(PBL)中MT基因表达的方法,在职业和环境接触镉的人群中检测其变化,初步探讨作为镉接触的生物标志物的可行性.方法与结果用密度梯度离心法分离淋巴细胞,抽提核酸后进行差示逆转录多聚酶链反应(dRT-PCR),优化反应条件.本法可检测低至1×10-6μg总RNA中的MT基因表达.RT-PCR操作内和操作间的结果差异无显著性,具应有的稳定性.体外接触镉可迅速诱导PBL的MT基因表达,具有良好的剂量反应关系.表明PBL是分析MT基因表达的合适组织,并初步提示PBL中MT基因表达作为镉接触的生物标志物的可能性.职业接触人群的研究发现,电解车间工人的基础和诱导的MT表达水平显著高于其他两组(P＜0.05),但MT诱导能力在接触组和对照之间差异无显著性.随尿镉、血镉和镉摄入量水平上升,MT基础表达和诱导表达都增高.MT诱导能力在各种分组法中组间差异均未见显著性.MT基础表达水平反映血镉水平的敏感度和特异度都较反映尿镉要好.MT基础和诱导表达与血镉水平显著相关,同时与尿镉也显著相关.环境接触镉的人群研究发现,血镉水平升高,MT基础和诱导表达水平均显著增高.尿镉升高,MT基础表达和诱导表达水平虽有增高,但差异无显著性.高摄入量组MT基础表达和诱导表达水平高于低摄入量组,其中高摄入量组的诱导MT表达水平显著高于低摄入组.MT诱导能力水平差异均未见显著.相关分析可见MT基础表达与血镉、尿镉的对数显著相关,MT诱导表达与血镉、尿镉和镉摄入量的对数显著相关.结论提示外周血淋巴细胞金属硫蛋白基因表达作为镉接触的易感性标志物的可能性.
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锌诱导的金属硫蛋白对大鼠亚急性铬性肝损伤的作用
目的采用硫酸锌预处理事先诱导金属硫蛋白(MT)的合成,观察MT对SD大鼠亚急性铬性肝损伤的作用.
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亚慢性镉中毒鸡体内镉与金属硫蛋白含量的测定
镉是人类较早认识的环境毒物,1996年Carrollr 流行病学调查就已发现镉接触和心血管疾病之间有关联[1].镉的毒性取决于接触剂量的大小和摘触时间的长短[2].
