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DNA修复基因XRCC1单核苷酸多态性与肿瘤易感性
DNA修复基因单核苷酸多态性是决定机体肿瘤易感性的一个重要因素.当前,DNA修复基因XRCC1单核苷酸多态性与肿瘤易感性的关系的研究结果之间存在分歧,尚无法明确XRCC1单核苷酸多态性与个体肿瘤易感性的关系.单核苷酸多态性与肿瘤易感性关系的研究只有充分考虑遗传、环境、种族等诸多影响因素,才能建立起与某一特定肿瘤易感性之间较为明确的关联,为肿瘤的预防和治疗提供依据.
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MGMT和XRCC1在胃癌中表达的基础研究
目的:本实验通过应用免疫组织化学方法对不同阶段、不同病理类型的胃癌组织中DNA损伤修复酶MGMT及XRCC1的表达情况进行检测,旨在探讨胃癌组织中MGMT及XRCC1的表达和意义,从而为胃癌的诊治提供新的理论基础.方法:免疫组织化学方法检测胃癌组织、癌旁粘膜及非癌患者胃粘膜中损伤直接逆转修复基因MGMT及碱基切除修复基XRCC1蛋白的表达情况,并分析它们与胃癌发生的关系.结果:胃癌组织XRCC1蛋白阳性表达率为89％(89/100),明显高于癌旁的45％(45/100)和非癌患者胃粘膜的30％(9/30) (P＜0.05),后两者间无显著性差异(P＞0.05).胃癌组织MGMT蛋白阳性表达率为43％ (43/100),癌旁粘膜为38％(38/100),非癌患者胃粘膜的13.3％(430),前两者间无显著性差异(P＞0.05),前两者与非癌胃粘膜之间均有显著性差异(P＜0.05).结论:1.XRCC1蛋白在胃癌组织中高表达,MGMT蛋白在胃癌组织中高表达,说明胃癌中存在多种形式的DNA损伤.检测它们的表达有助于诊断胃癌.2.XRCC1蛋白在胃癌中的阳性表达率与淋巴结转移和浸润深度相关,MGMT蛋白在胃癌中的阳性表达率与淋巴结转移和浸润深度相关,MGMT与XRCC1蛋白的表达在胃癌浸润和转移中起重要作用.
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XRCC1基因多态与儿童急性白血病遗传易感性的关系
目的探讨XRCC1基因多态与儿童急性白血病遗传易感性的关系.方法采用病例对照设计,63名急性白血病患儿为病例组,66名非血液系统性疾病、非肿瘤疾病儿童为对照组,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术(PCR-RFLP)检测XRCC1基因c.194、c.280和c.399位点的多态性.结果具有至少一个XRCC1c.399Gln突变等位基因的个体急性白血病发病风险是无此突变等位基因个体的2.235倍(95%CI1.038～4.812),在男性儿童中具有该突变等位基因的个体发病风险为野生型等位基因个体的3.110倍(95%CI1.235～7.831).Logistic回归分析未发现X线暴露与XRCC1基因多态存在交互作用.结论携带XRCC1c.399Gln突变等位基因的儿童急性白血病发病风险增加,XRCC1基因多态在儿童急性白血病的发生过程中起一定作用.
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DNA修复基因XRCC1和XPC多态性与胰腺癌风险关联研究
目的 探讨碱基切除修复相关基因XRCC1及核酸切除修复基因XPC基因多态与胰腺癌发病风险的关系.方法 采用病例-对照研究(胰腺癌新发病例101人,对照337人)方法,分析XRCC1 Arg399Gln、Arg194Trp及XPC第9内含子的AT双核苷酸的插入/缺失(PAT)多态与胰腺癌风险的关系.结果 经年龄、性别及吸烟、饮酒状态调整后,携带XRCC1 399Arg/Gln及Gln/Gln基因型的个体较399Arg/Arg者发生胰腺癌的风险有所降低,OR值分别为0.83(95%CI,0.52～1.34,P=0.41)和0.64(95%CI,0.21～1.66,P=0.30),但没有达到统计学显著水平.携带PAT+/+基因型者发生胰腺癌的风险为XPC/PAT-/-基因型者的0.30倍(95%CI,0.10～0.76,P=0.02).结论 XPC-PAT多态可能在胰腺癌的发生中起着一定的作用.
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修复基因XRCC1、XPD和XRCC3多态性与苯致DNA损伤修复能力关系的研究
目的 探讨XRCC1、XPD、XRCC3基因多态性与苯致DNA损伤修复能力的关系.方法 以确诊并已脱离苯作业的80名慢性苯中毒患者作为病例组,以同期接苯的62名苯作业工人为对照组,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析技术,检测XRCC1 C26304T(Arg194Trp)、G27466A(Arg280His)、C28152A(Arg399Gln)、C36189A(Gln632Gln)和XPD C22541A(Arg156Arg)、C23591T(Asp312Asn)、A35931C(Lys751Gln)以及XRCC3 C18067T(Thr241Met)位点的多态性,采用细胞阻滞微核试验和碱性彗星试验分别从细胞水平和分子水平检测DNA修复能力.结果 携带XPD 35931 AC+CC变异基因型的个体、携带XPCC3 18067 C/T变异基因型的个体均比携带相应野生基因型个体的苯致DNA损伤修复能力强.结论 XRCC3基因多态性与苯致DNA损伤修复能力存在相关性.
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针灸对CTX小鼠骨髓细胞DNA修复基因XRCC1和ADPRT的调控作用
目的:观察针灸对骨髓抑制小鼠细胞DNA碱基切除修复基因XRCC1、ADPRT的调控作用.方法:选用清洁级、雄性昆明小鼠40只,体质量(20±2)g,自由饲养3d后按体质量随机分为空白组、模型组、针刺组、艾灸组,并用CTX造成骨髓抑制模型.针刺组、艾灸组分别选取“大椎”“膈俞”“肾俞”“足三里”施以针刺、艾灸治疗,空白组、模型组每日陪同固定不予治疗,每日1次,共治疗5d,于第6天取各组小鼠双侧股骨,用ELISA法检测小鼠骨髓细胞DNA中XRCC1、ADPRT的含量变化.结果:与空白组比较,模型组、针刺组和艾灸组XRCC1、ADPRT含量均降低;与模型组比较,针刺组、艾灸组XRCC1、ADPRT含量均升高,表明针刺和艾灸能够显著上调CTX化疗小鼠骨髓细胞DNA中XRCC1、ADPRT的表达含量,提高DNA碱基切除修复能力,减轻骨髓抑制.结论:通过针刺、艾灸促进骨髓细胞DNA碱基切除修复能力是针灸改善骨髓抑制的关键机制之一.
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DNA修复基因XRCC1-Arg399G1n多态位点与壮族甲状腺相关眼病的相关性分析
别为1.343(95%CI 0.764～2.36)和2.0274(95%CI 1.121～3.667),但携带变异基因者如果吸烟,OR值则高达4.981(95%CI 2.697～9.1998).结论 XRCC1-Arg399G1n位点A等位基因(G1n)可能是TAO的易感基因,其多态性与吸烟可能存在联合作用.
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XRCC1基因多态性与非霍奇金淋巴瘤相关性研究
本研究探讨DNA损伤修复基因X线修复交叉互补基因1(X-ray repair cross complementing group 1,XRCC1)单核苷酸多态性与非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)及其亚型发病风险的关系.以282例NHL患者和231例正常对照者为研究对象,采用SNaPshot方法检测XRCC1的3个基因rs25487、rs25489、rs1799782的基因多态性,分析其在NHL患者和正常对照组中基因型和等位基因频率分布的差异,根据遗传隐性、显性和加性模型,采用Logistic回归分析计算各个SNP的等位基因的比值比(Odd ratio,OR)值和95％置信区间(confidence interval,CI).同时采用Logistic回归分析对3个SNP的组合基因型中各个突变组合基因型进行了比较.结果显示,XRCC1的3个SNP(rs25487、rs25489、rs799782)在NHL患者和正常对照组中基因型和等位频率分布无统计学差异.XRCC1基因7个带有突变的组合基因型相对于参考组合基因型在对照组和NHL患者组患病风险无显著差异.进一步的NHL亚型分析结果显示,对于XRCC1399-280-194基因的突变组合基因型VT-WT-WT相对于参考组合基因型(3种野生型)患T细胞性NHL风险显著降低(OR:0.21;95％ CI(0.06-0.8);P=0.022),对于XRCC1399-280-194基因的突变组合基因型WT-VT-WT相对于参考组合基因型患滤泡性型淋巴瘤风险显著增加(OR:15.23;95％ CI(1.69-137.39);P=0.015),该结果仍需进一步扩大研究证实.结论:DNA损伤修复基因XRCC1的3个SNP(rs25487、rs25489、rs1799782)基因多态性与NHL及其亚型的发病无明显相关性.XRCC1的3个SNP突变组合基因型与NHL的发病无明显相关性,XRCC1的3个SNP突变组合基因型对NHL不同亚型发病风险的影响仍需进一步扩大研究证实.
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DNA修复基因XRCC1和XPD基因多态性分布和 胃癌发病风险相关性
目的 明确DNA修复基因XRCC1和XPD基因多态性分布关系,以为患者和胃癌发病风险相关性提供依据.方法 按项目设定各分组标准的设立收集病例;完成各病例及健康志愿者检测,依照DNA修复基因XRCC1和XPD基因多态性分布不同,选定同等人群进行检测,分别包括各自检验项目,检测项目包括外周血GSTP1基因XPDAsp312Asn,XRCC1 Arg194Trp和XRCC1 Arg280His多态性,进行胃癌相关风险分析.结果 从基因分布序列来看,健康志愿者和胃癌病例组的XPD312、XRCC1280位点的多态性分布频率无明显差异(P>0.05),XRCC1194Trp的分布频率在胃癌组、对照组中的对比差异显著,尤其是XRCC1194Trp等位基因多态性分布频率为17.3％和7.2％和6.9,提示该项数值越高,等位基因的风险越高、关联性动态作用越敏感.结论 通过检测结果分析,DNA修复基因XRCC1和XPD基因多态性分布关系,证实XRCC1 Arg194Trp基因多态性可增加人群患胃癌的风险,而与XPD基因多态性分布无关.
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胃癌的Lauren分型与ERCC1、BRCA1、XRCC1表达及临床病理特征的关系
目的 探讨胃癌不同Lauren分型中ERCC1、BRCA1、XRCC1的表达及其与临床病理特征的关系.方法 收集62例胃癌根治术且术后接受含铂方案辅助化疗、资料完整患者的临床资料和手术标本.采用免疫组织化学方法 分别检测手术标本的ERCC1、BRCA1、XRCC1表达情况,分析Lauren分型与肿瘤临床病理学特征的关系及ERCC1、BRCA1、XRCC1在不同Lauren分型中表达的差异.结果 肠型胃癌男性82%高于女性的18%;弥漫型胃癌女性59%高于男性的41%,组间比较差异均有统计学意义(P=0.001);年龄上两组差异无统计学意义(P=0.139);肿瘤部位上,肠型以近端胃为多,弥漫型则以远端胃居多(P=0.03);肿瘤分化程度上,肠型胃癌分化较好,而弥漫型胃癌分化较差(P=0.000);ERCC1在肠型胃癌表达率为27%,低于弥漫型胃癌的52%(P=0.049);XRCC1在肠型胃癌表达率为30%,低于弥漫型胃癌的59%(P=0.025);BRCA1在肠型胃癌表达率为18%低于弥漫型胃癌的24%,差异无统计学意义(P=0.565);肠型胃癌患者中位无病生存期(DFS)为20个月,弥漫型患者中位DFS为13个月(P=0.04).结论 Lauren分型弥漫型胃癌分化差,预后差,ERCC1及XRCC1表达率较肠型胃癌高,可能与铂类耐药相关.
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DNA修复基因在鼻咽癌的表达及铂类化疗耐药的研究现状
顺铂为基础的联合化疗是鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)化疗常用的化疗方案,在综合治疗中占有重要的地位,然而肿瘤细胞对化疗耐药的产生,严重影响了化疗疗效,导致鼻咽癌生存率一直偏低.肿瘤细胞对化疗药物的耐受是多方面的,包括细胞内药物蓄积减少,药物灭活增强(如谷胱甘肽和金属硫蛋白),对DNA损伤的耐受性增加或损伤后的修复功能增强(DRC),肿瘤细胞对DDP作用DNA后形成的Pt-DNA的耐受性增加,其中DNA修复功能增强起着重要作用,是导致对铂类药物耐药的主要原因[1].研究认为,DNA修复是细胞遗传基础稳定的关键,DNA修复能力的下降将导致肿瘤易感性的增加[2].
关键词： DNA修复基因BRCA1 ERCC1 XRCC1 铂类耐药 鼻咽癌 -
XRCC1基因多态性与肺癌易感性关系的研究进展
X射线损伤修复的交叉互补基因(X-ray repair cross complementing group 1,XRCC1)是一种DNA损伤修复基因,其多态性能够改变DNA修复功能和效率,影响肿瘤易感性.分析了XRCC1基因结构、功能及其多态性与肺癌易感性的关系.
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碱基切除修复基因APE和XRCC1表达与大肠癌发生相关性的探讨
目的:通过检测大肠癌、癌旁黏膜与正常黏膜中APE和XRCC1蛋白的表达,探讨大肠癌的发生机制.方法:选取大肠癌手术切除标本185例,其中32例标本取癌旁黏膜组织；正常黏膜组织36例.通过免疫组化方法检测APE和XRCC1蛋白在癌、癌旁黏膜和正常黏膜的表达.结果:大肠癌、癌旁黏膜组APE阳性表达率分别为78.9％(146/185)和81.2％(26/32),两者均明显高于正常黏膜组的61.1％(22/36),x2值分别为5.23和4.86,P值分别为0.024和0.03,但前两者APE表达差异无统计学意义.大肠癌中APE蛋白表达与患者性别、年龄、肿瘤部位、分化程度、浆膜浸润及淋巴结转移无明显相关关系.大肠癌与癌旁黏膜组XRCC1阳性表达率分别为94.6％(175/185)和87.5％(27/32),两者均明显高于正常黏膜组的27.7％(10/36),x2值分别为4.43和29.69,P值分别为0.036和0.002,但前两者间差异无统计学意义.大肠癌中XRCC1蛋白表达与患者性别、年龄、肿瘤部位、分化程度、浆膜浸润及淋巴结转移无明显相关关系.大肠癌XRCC1阳性组的APE阳性率为95.8％(136/142),显著高于大肠癌XRCC1阴性组的86.0％(37/43),XRCC1与APE两者表达呈明显正相关关系,r=0.354,P=0.02.大肠癌和癌旁黏膜组的APE和XRCC1蛋白同时表达的阳性率分别为75.8％(140/185)和65.6％(21/32),两组均明显高于正常黏膜组的16.7％(6/36),x2值分别为46.8和16.17,P值分别为0.001和0.001 5,但癌组与癌旁组间差异无统计学意义.结论:大肠癌和癌旁黏膜中存在APE和XRCC1表达上调.大肠癌发生可能与DNA复制时位点损伤及烷化剂等有毒物质损伤关系密切,同时检测大肠黏膜不同种类DNA修复基因的表达有助于大肠癌的早期诊断.
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XRCC1和MGMT基因多态性与东北地区汉族人群胶质瘤易感相关性研究
目的:研究XRCC1和MGMT基因多态性与东北地区汉族人群胶质瘤易感性的关系.方法:采用病例-对照研究方法,收集东北地区汉族人群胶质瘤患者,同时随机选取同性别、民族、年龄相差±5岁、同期住院的非肿瘤门诊患者作为对照.其中XRCC1 Arg399Gln多态性,采集366例胶质瘤患者和377例对照;MGMT Leu84Phe多态性,采集543例胶质瘤患者和495例对照;MGMT Ile143Val多态性,采集369例胶质瘤患者和441例对照.采用PCR-RFLP方法分析XRCC1基因Arg399Gln位点和MGMT基因Leu84Phe、Ile143Val位点的多态性,比较不同基因型与胶质瘤易感性的关系.结果:胶质瘤组中XRCC1 399Gln等位基因频率为0.35,明显高于对照组0.27,差异有统计学意义,x2=7.485,P=0.006.与Arg/Arg基因型比较,携带基因型Arg/Gln的个体胶质瘤患病风险增加,OR =1.36,95％CI为1.01～1.85,P=0.045;携带Gln/Gln的个体胶质瘤患病风险增加,OR=1.83,95％CI为1.10～3.05,P=0.019;携带Arg/Gln+Gln/Gln的个体胶质瘤患病风险增加,OR=1.44,95％CI为1.08～1.93,P=0.013;携带等位基因Gln的个体胶质瘤患病风险增加,OR =1.36,95％CI为1.09～1.69,P=0.006.胶质瘤组中MGMT 84Phe等位基因频率为0.16,明显高于对照组0.10,差异有统计学意义,x2=20.253,P＜0.001.与Leu/Leu基因型比较,携带基因型Leu/Phe的个体胶质瘤患病风险增加,OR =1.61,95％CI为1.18～2.19,P=0.002;携带Phe/Phe的个体胶质瘤患病风险增加,OR=4.16,95％CI为1.68～10.30,P=0.001;携带Leu/Phe+ Phe/Phe的个体胶质瘤患病风险增加,OR=1.78,95％CI为1.33～2.39,P＜0.001;携带等位基因Phe的个体胶质瘤患病风险增加,OR=1.83,95％CI为1.40～2.38,P＜0.001.胶质瘤组中MGMT 143Val等位基因频率为0.11,高于对照组0.10,但差异无统计学意义,x2 =0.242,P=0.623.与Ile/Ile基因型比较,携带基因型Ile/Val或Val/Val或Ile/Val+ Val/Val以及等位基因Val的个体胶质瘤患病风险未增加,P＞0.05.结论:XRCC1 Arg399Gln和MGMT Leu84Phe基因多态性可增加东北地区汉族人群患胶质瘤的风险,MGMT基因Ile143Val位点基因多态性与胶质瘤易感性无关.
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XRCC1基因多态性与山东省籍人群胃癌易感性关系的研究
目的:研究XRCC1基因多态性与山东省人群胃癌易感性的关系.方法:采用1:1病例-对照研究方法,收集山东籍原发性胃癌病例107例,同时随机选取同性别、同民族、年龄相差±5岁、同期住院的非肿瘤、非消化道系统疾病患者作为对照,采用PCR-RFLP方法分析XRCC1基因Arg194Trp、Arg280-His和Arg399Gln 3个位点的多态性,比较不同基因型与胃癌易感性的关系.结果:在病例组和对照组194Trp的频率为53.27%和43.93%,280His的频率为12.15%和15.89%,399Gln的频率为54.21%和46.73%,差异均无统计学意义.在≥60岁年龄组携带194Trp等位基因的个体其胃癌风险增高(OR=2.303,95%CI=1.061～4.996,P=0.033),携带194Trp等位基因者可增加罹患胃底贲门癌的危险性(OR=2.766,95%CI=1.106～7.825,P=0.049)和发生远处转移的风险(OR=2.188,95%CI=1.022～4.688,P=0.042).结论:XRCC1 Arg194Trp基因多态性可增加老年人患胃癌的风险,与胃底贲门癌的发生有关,并促进胃癌的远处转移.Arg280His和Arg399Gln基因多态性与胃癌易感性无关联.
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DNA损伤修复基因XRCC1和XPD遗传多态与晚期非小细胞肺癌对铂类药物的敏感性
目的探讨DNA损伤修复基因XRCC1和XPD的遗传多态与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)对以铂类为主化疗药物敏感性的关系.方法以聚合酶链反应(PCR)结合限制性片段长度多态性(RFLP),检测200例以顺铂(DDP)或卡铂(CBP)为主要化疗方案的NSCLC患者XRCC1Arg194Trp和XPD Lys751Gln多态基因型,并比较不同基因型与化疗敏感性的关系.结果化疗总有效(CR+PR)率为36.0%,其中CR 1例,PR 71例,SD94例,PD 34例.携带XRCC1第194位密码子Arg/Trp或Trp/Trp基因型的个体化疗敏感性是XRCC1第194位密码子Arg/Arg基因型携带者的2.48倍(95%CI为1.36～4.51,P=0.003);未发现XPD Lys751Gln多态与化疗敏感性的相关性.联合分析这两个遗传多态发现,XRCC1 Arg194Trp和XPD Lys751Gln多态在NSCLC对铂类药物敏感性中存在一定的联合作用(趋势检验,P=0.004).结论XRCC1 Arg194Trp和XPD Lys751Gln遗传多态可能与NSCLC铂类药物敏感性有关.
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XRCCl基因多态性与膀胱癌风险相关性的Meta分析
目前多学科研究证实，XRCCl基因参与膀胱癌发生风险相关性的研究中结果不尽一致，且还存在一定的矛盾性。XRCCl是否参与膀胱癌的发生、发展过程还充满不确定性，诸多基础及临床研究已有不少报道，但研究结论仍难以统一，研究方法的不同或研究种群的不同及其他混杂因素可能对结论的不一致存在一定的影响，这种不一致性使得该基因成为膀胱癌及其他领域的研究热点。鉴于XRCCl基因多态性与膀胱癌风险性的关系研究成果存在诸多分歧，笔者采用Meta分析方法综合临床大样本后进行荟萃分析，以了解XRCCl遗传多态性与膀胱癌风险之间有无相关性，为膀胱癌的发病机制提供遗传学依据。
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hOGG1、XRCC1、XRCC3基因单核苷酸多态性与食管癌放疗预后关系的研究
食管癌是世界上常见的恶性肿瘤之一,其发病率高,预后差,死亡率居癌症第6位[1],其病理类型90％以上为鳞状细胞癌,对射线较敏感,放射治疗在食管癌综合治疗中占重要地位.然而单纯放疗后5年生存率10％～30％,局部复发高达60％～80％.如何通过分子生物学手段达到改善食管癌的疗效及提高食管癌的预后已经成为目前研究的主要方向.hOGG1、XRCC1、XRCC3是DNA损伤修复的重要基因,这些基因的单核苷酸多态性可以改变修复蛋白的功能进一步改变DNA损伤修复能力,在肿瘤的发生、发展及治疗过程中发挥重要作用.本研究采用PCR-RFLP法研究hOGG1、XRCC1、XRCC3基因单核苷酸多态性与食管癌放射治疗预后的关系,旨在为食管癌治疗方案的选择提供参考依据.
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XRCC1单核苷酸多态性与鼻咽癌放疗近期疗效的相关性分析
目的 探讨XRCC1单核苷酸多态性与鼻咽癌放疗敏感性的关联性.方法 放疗前采鼻咽癌患者静脉血,用多聚链酶反应-高温连接酶反应(PCR-LDR)进行XRCC1Arg399GIn基因的分型,观察各型放疗中及放疗后3个月的疗效.结果 放疗中期G1n/G1n基因型的肿瘤退缩率为0.855±0.026,显著高于Are/G1n基因型的0.386±0.183和Arg/Arg基因型的0.377±0.169,差异有统计学意义(F=11.16,P=0.0003);XRCCI Codon399G1n/G1n型放疗后3个月CR达100%,Arg/G1n型为76.2%,Are,/Arg型为66.7%.三者差异无统计学意义.结论 XRCC1Codon399基因型可以预测鼻咽癌放疗中期的局部疗效.
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XRCC1与脑损害时DNA的修复作用
DNA损伤包括碱基改变、单链断裂、双链断裂、链的删减和碱基的耦联.链的断裂是由于碱基的损害或碱基的缺失所造成.DNA碱基切除修复(base excision repair,BER)是常见的DNA修复,其途径可能有二条:一条为DNA多聚酶β依赖性单核苷酸插入途径;另一条为增生性细胞核抗原(proliferat-ing cell nuclear antigen,PCNA)依赖性途径.X线修复交联互补组1(X-ray repair cross complementing 1,XRCC1)是影响细胞对电离辐射的敏感性的第一个哺乳动物基因[1],它在单链修复中起重要作用,作用于BER途径.XRCC1通过与多聚ADP核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)、DNA连接酶Ⅲ及DNA多聚酶β作用[2],来修复包括氧化应激在内的各种损害引起的DNA损伤.现就XRCC1的生物学特点、作用、XRCC1与脑损害及XRCC1在DNA损伤的可能修复机制综述如下.
