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青蒿素衍生物(EBM)经皮给药系统压敏胶的筛选
目的:筛选EBM贴剂压敏胶.方法:以改良Franz扩散池为实验装置,SD大鼠腹部皮肤为渗透皮肤,以透皮速率、初黏力、持黏力、剥离强度为考察指标,筛选佳黏胶基质.结果:综合比较透皮速率、初黏力、持黏力、剥离强度,以DOW CORNING MD-0607压敏胶为佳.结论:DOW CORNING MD-0607压敏胶为适合EBM经皮给药系统的压敏胶.
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3种青蒿素衍生物对神经病理性疼痛小鼠痛共情绪障碍干预效果的比较
该研究以机械痛、焦虑及抑郁为指标,在脊神经结扎小鼠(spinal cord ligation,SNL)中,评价并比较双氢青蒿素(DHA)、青蒿琥酯(ART)及蒿甲醚(ARTN)3种青蒿素衍生物对神经病理性疼痛(neuropathic pain,NP)的干预效果.实验以临床等效剂量的NP一线药物普瑞巴林(PGB) 25 mg· kg-1、阿米替林(ARP) 20 mg· kg-1为阳性对照;在造模后4～17d,以40 mg· kg-1 DHA,ART,ARTN灌胃给药;以Von Frey法,评价小鼠机械痛;以旷场、悬尾实验,评价小鼠焦虑及抑郁行为.结果显示,在SNL模型中,PGB具有迅速镇痛、部分缓解的特点,但对痛诱发焦虑及抑郁无效;而ARP在镇痛方面起效缓慢且仅部分缓解,而对焦虑的缓解不稳定,但抗抑郁效果好.在给药7～14d,3种青蒿素衍生物逐渐显现镇痛,抗焦虑及抑郁效果.给药14 d,在机械痛方面,灌胃后1.5h,3种青蒿素衍生物组均恢复到假手术状态;在3h,DHA及ART组小鼠机械痛阈值较1.5h无显著变化,而ARTN组机械痛阈值较1.5h显著下降;在24 h,3组青蒿素衍生物小鼠机械痛阈值均较1.5h显著降低,但高于PGB组.在焦虑及抑郁方面,DHA,ART组恢复到假手术组水平,显著优于ARTN组.该研究发现3种青蒿衍生物对神经病理性疼痛小鼠痛共情绪障碍均有抑制作用.其中,DHA和ART的镇痛持续时间、抗焦虑和抑郁作用显著优于ARTN.
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抗疟药青蒿素及其衍生物相关药理作用研究进展
青蒿素是从药用植物的生物活性组分-倍半萜内酯化合物中提取到的一种抗疟特效药,鉴于其具有的高效、低毒、安全、快速杀灭疟原虫等药理特性而作为间日疟、恶性疟和抗氯喹疟疾治疗的首选药物.近年来,随着青蒿素及其衍生物药物研究的不断深入,相关报道已证实其除抗疟作用外亦具有抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗纤维化等药理作用,通过挖掘青蒿素的潜在药用价值,对增加此类药物临床用途以及提高其利用效率迫在眉睫.本文对青蒿素及其衍生物除抗疟活性以外的其他药理作用的研究进展进行综述,为青蒿素类药物在临床方面的使用研究提供理论参考.
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双氢青蒿素栓分别与复方甲氟喹和甲氟喹伍用治疗恶性疟的临床观察
在现有治疗恶性疟的有效药物中,以青蒿素衍生物(蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢蒿素)显效为快速,副反应少,但疗程偏长.甲氢喹或复方甲氢喹疗效短,清除原虫无性体较彻底,有效剂量时显效慢,副反应较重.设想两药伍用,发挥各自优势,能否减少剂量,缩短疗程,减少副反应,提高显效速度和28 d痊愈率.故选用双氢青蒿素栓,分别与复方甲氟喹和甲氟喹伍用.经临床观察,结果达到预期效果.
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新型青蒿素衍生物SM1044诱导Kasumi-1细胞凋亡及机制的研究
本研究探讨新型水溶性青蒿素衍生物SM1044对人急性髓系白血病M2b细胞株Kasumi-1的诱导凋亡作用及其机制.应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)还原法观察SM1044对细胞生长的抑制作用;Annexin-V/PI双标记流式细胞术、P1单标记流式细胞术分别检测细胞凋亡和细胞周期;Western blot检测加药处理后Kasumi-1细胞凋亡相关蛋白Caspase 3、PARP以及融合蛋白AML1-ETO的变化.结果显示:青蒿素衍生物SM1044可抑制Kasumi-1细胞的增殖,其抑制作用呈时间和剂量依赖性;1 μmol/L SM1044作用24小时,生长抑制率达到50%,48小时的IC50值为0.17±0.067 μmol/L;SM1044通过Caspase依赖的途径诱导Kasumi-1细胞凋亡,细胞凋亡率随药物浓度的增加而增加.细胞周期测定显示,SM1044阻滞细胞周期于G0/G1期,5 μmol/L SM1044作用24小时使Go/G1期细胞由(58.33±4.46)%上升为(71.75±2.24)%;Western blot测定显示SM1044促使凋亡相关蛋白cCaspase 3(cleaved Caspase 3)、cPARP(cleaved PARP)表达水平增加,同时融合蛋白AML1-ETO表达降低.结论:SM1044可有效抑制Kasumi-1细胞增殖,诱导细胞凋亡,该过程与cCaspase 3、cPARP蛋白的表达上调有关.SM1044还能阻滞细胞周期,将Kasumi-1细胞阻滞在G0/G1期;同时SM1044能明显引起融合蛋白AML1-ETO的表达降低,可作为SM1044作用的胞内靶点.
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具有免疫抑制作用的含有聚乙二醇基的青蒿素衍生物的合成
目的寻找免疫抑制活性更高的青蒿素类化合物.方法以二氢青蒿素为原料,通过缩合、酯化反应合成两类含有聚乙二醇基的青蒿素衍生物,测定它们对体外T细胞和B细胞增殖的抑制活性.结果合成了23个含有聚乙二醇基的青蒿素衍生物(2a～2f,3a～3d,4a～4f,6a,6b和7a～7g),通过1H NMR和元素分析确定其化学结构.结论这些化合物都有一定的体外免疫抑制活性.青蒿素母核对称取代2和6的活性高于青蒿素母核单取代的3,4和7.化合物2a～2f的活性比青蒿素、青蒿琥酯高.
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青蒿素衍生物抗癌机制探讨
目的：探讨青蒿素衍生物诱导肿瘤细胞产生自由基，引导肿瘤细胞死亡的机制。方法测定小鼠肿瘤动物模型的瘤体铁含量、观察青蒿素衍生物诱导肿瘤细胞产生自由基、采用单细胞彗星电泳法观察自由基对肿瘤细胞DNA杀伤的效应。结果小鼠的H22瘤体的铁含量显著高于血和肌肉、肺组织铁含量， Lewis肺癌的实验结果相同。K562细胞经青蒿素衍生物作用，能测出微量的自由基。青蒿素衍生物作用K562细胞可引起DNA损伤并溢出细胞。结论青蒿素衍生物可在含铁量较高的肿瘤细胞内产生自由基，导致肿瘤细胞死亡。
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青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用及其新进展
青蒿素类药物是治疗疟疾的主要药物,其衍生物有青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等,主要的作用机制是通过铁离子介导的细胞损伤.近年来研究发现,青蒿素类药物还具有更广泛的药理作用,它可以通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抗血管生成、调节肿瘤相关基因的表达以及损伤细胞线粒体等机制从而发挥抗肿瘤作用,其抗肿瘤作用日愈受到人们的重视.
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青蒿素及其衍生物的研究进展
青蒿素类化合物是含过氧桥的化合物,在治疗多药抗药性恶性疟疾方面卓有成效.除此之外,该类化合物还具有抗肿瘤、抗真菌、抗心律失常、抗寄生虫等活性.本文就近年来国内外学者对青蒿素及其衍生物的结构改造和生物活性等方面的研究进行概述.
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青蒿素及其衍生物抗弓形虫的研究进展
弓形虫是一种专性细胞内寄生原虫,由其引起的弓形虫病在全世界范围内广泛的流行,严重地威胁了人类的健康.目前仍没有理想的抗弓形虫的药物.该文综述了体内、外实验中青蒿素及其衍生物抗弓形虫作用机制的研究进展.
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二蒿乙醚基胺马来酸盐诱导活性氧产生促进SU-DHL-4细胞凋亡
目的:研究青蒿素衍生物二蒿乙醚基胺马来酸盐(SM1044)诱导活性氧产生促进SU-DHL-4细胞凋亡的机制.方法:流式细胞术检测SM1044对SU-DHL-4细胞活性氧的水平影响:流式细胞术检测SU-DHL-4细胞的凋亡情况及蛋白质印迹检测凋亡相关蛋白的表达;免疫荧光技术检测细胞内钙离子的荧光强度及蛋白质印迹检测内质网应激相关蛋白CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)腺苷环磷酸反应元件结合转录因子同源蛋白(CHOP)的表达.结果:SM1044可诱导SU-DHL-4细胞产生活性氧,且具有时间依赖性(r=0.951,P=0.003);SM1044可诱导SU-DHL-4细胞凋亡及凋亡相关蛋白的活化,使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)清除活性氧后,SM1044诱导SU-DHL-4细胞凋亡的作用被抑制(P＜0.01),凋亡相关蛋白的表达也被抑制;SM1044可促进SU-DHL-4细胞内钙离子水平的升高以及内质网应激相关蛋白CHOP的表达,使用NAC清除活性氧后,钙离子水平的升高以及CHOP蛋白的表达被抑制.结论:SM1044可通过诱导SU-DHL-4细胞产生活性氧促进SU-DHL-4细胞凋亡,其机制可能与活性氧激活钙离子-内质网应激有关.
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青蒿素衍生物SM1044诱导弥漫大B细胞淋巴瘤细胞株SU-DHL-4凋亡的机制研究
目的:研究青蒿素衍生物SM 1044诱导弥漫大B细胞淋巴瘤细胞株SU-DHL-4凋亡的相关机制.方法:流式细胞术检测SU-DHL-4细胞的凋亡情况;蛋白质印迹(Western blotting)检测凋亡相关蛋白和内质网应激相关蛋白的表达;实时PCR检测内质网应激相关基因的表达;免疫荧光技术检测细胞内钙离子的荧光强度.结果:SM1044可诱导SU-DHL-4细胞凋亡,且具有剂量依赖性(r=0.98,P=0.02);促进胱天蛋白酶3剪切片段及多腺苷二磷酸核糖聚合酶剪切片段的产生,差异有统计学意义(P＜0.05);SM1044可使SU-DHL-4细胞中内质网应激相关基因和蛋白的表达显著上调,差异有统计学意义(P＜0.05);SM1044可促进细胞内钙离子的水平显著升高.钙离子螯合剂1,2-二(2-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N,,N,-四乙酸四乙酰氧甲基酯(BAPTA-AM)和SM 1044联用组,抗CCAAT增强子结合蛋白(C/EBP)环腺苷酸反应元件结合转录因子同源蛋白(CHOP)基因的表达改变是对照组的(2.494±0.289)倍,明显低于SM1044单用组的(4.204±0.429)倍,差异有统计学意义(P＜0.01);CHOP的表达也由SM1044单用组(5 734.46±713.66)下调为联用组的(2 006.17±710.43),差异有统计学意义(P＜0.01);同时钙离子螯合剂BAPTA-AM也可显著下调SM1044诱导的胱天蛋白酶3剪切片段及多腺苷二磷酸核糖聚合酶剪切片段的表达,差异有统计学意义(P＜0.001).结论:SM1044可以诱导SU-DHL-4细胞发生凋亡,其机制可能与SM 1044促进细胞内钙离子水平升高和内质网应激相关.
关键词： 青蒿素衍生物 弥漫大B细胞淋巴瘤 SU-DHL-4细胞株 细胞凋亡 -
青蒿素衍生物SM1044对急性髓系白血病细胞株HL60作用的研究
目的:探讨青蒿素衍生物SM1044对人急性髓系白血病细胞株HL60细胞的抑制增殖和诱导凋亡作用及其相关机制.方法:细胞计数试剂盒(CCK-8)法检测SM1044对细胞增殖的抑制作用；流式细胞术检测SM1044对细胞凋亡和线粒体跨膜电位的影响:Western blot法检测凋亡相关蛋白表达的变化.结果:SM1044能有效抑制HL60细胞的增殖,且抑制作用明显强于其他几种青蒿素衍生物,作用48 h的半数抑制浓度(IC50)为0.053 μmol/L; SM 1044能有效地呈剂量依赖性地诱导HL60细胞凋亡及促进线粒体跨膜电位丢失,不同浓度SM1044(0、0.05、0.1和1μmol/L)作用24 h,细胞凋亡率分别为3.15％、16.75％、32.53％和49.33％ (r=0.947,P＜0.05),线粒体跨膜电位丢失的细胞率分别为10.3％、26.1％、32.7％和51.25 ％(r=0.963,P＜0.05).SM1044能活化凋亡外在途径和内在途径关键蛋白胱天蛋白酶-8(caspase-8)和胱天蛋白酶-9,进而激活凋亡执行蛋白胱天蛋白酶-3及剪切凋亡底物蛋白聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP).结论:SM1044能显著抑制HL60细胞增殖,诱导HL60细胞凋亡,其机制可能与凋亡内在途径和外在途径有关.
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青蒿琥酯联合阿奇霉素治疗二例恶性疟的远期疗效
青蒿素衍生物与阿奇霉素配伍用于治疗疟疾,目前国内鲜见相关报道.国外有采用青蒿琥酯配伍阿奇霉素治疗恶性疟后28 d的治疗效果观察的报道[1].为进一步了解该药物配伍的远期疗效,我们对在非洲务工感染恶性疟原虫回国的2例患者采用青蒿琥酯配伍阿奇霉素治疗,分别进行为期9个月和5个月的远期效果追踪观察,未见疟原虫复燃,现报道如下.
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抗肿瘤青蒿素衍生物的研究
目的:为抗肿瘤青蒿素衍生物的深入研究和开发提供参考.方法:查阅文献,对抗肿瘤青蒿素衍生物的研究新进展进行归纳总结.结果:高活性的抗肿瘤青蒿素衍生物多为C-10位取代物;青蒿素二聚体及三聚体的抗肿瘤活性可能优于单体衍生物.结论:青蒿素衍生物有望在不久的将来应用于肿瘤治疗.
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青蒿素衍生物对Na+和K+通道的抑制及其与普鲁卡因作用的比较
抗疟新药青蒿素(Artemisinin)的某些含氮衍生物在动物实验中还显示局部麻醉效应.本工作利用分化的NC108-15细胞,在全细胞电压箝位下,比较了五种青蒿素衍生物和普鲁卡因对电压门控钠流(INa)和延迟整流钾流(IK)的作用.所观察的五种衍生物均部分可逆地和剂量依赖地抑制INa,其中含芳香环的SM541作用强,效应与普鲁卡因的相近.300μmol/L普鲁卡因对IK只有微弱的抑制作用;而五种衍生物在相同浓度下均明显抑制IK,并加快它的失活;其中除SM541外,还观察到在药物持续灌流下,对IK幅度的抑制效应迅速降低.
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青蒿素衍生物对非小细胞肺癌A549细胞增殖的影响
目的:观察青蒿素衍生物对非小细胞肺癌A549增殖的影响.方法:通过MTT法初步对青蒿素、双氢青蒿素和青蒿琥酯进行TC50的测定,选择低毒剂量TC10作为实验浓度,再以动态MTT法观察各青蒿素衍生物在低毒剂量下对非小细胞肺癌A549增殖的影响.结果:青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯的TC50分别为1.77 mmol/L、58.24 μmol/L、64.33 μmol/L.;在对A549细胞增殖影响中,双氢青蒿素和青蒿琥酯能延长细胞倍增时间,减缓细胞增殖周期,但青蒿素对细胞倍增时间没有影响,仅能延长细胞到达高峰期的时间.结论:青蒿素衍生物中,青蒿素抗肿瘤作用稍弱,青蒿琥酯和双氢青蒿素抗肿瘤作用较好,能同时延长细胞倍增时间和增殖周期,显示对肺癌A549细胞的增殖有直接抑制作用.
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蒿甲醚治疗老年恶性疟疾48例临床报告
青蒿素衍生物蒿甲醚对各型疟疾都有良好疗效.笔者在马达加斯加昂布翁贝地区援外医疗期间,主要使用该药救治了数千名疟疾患者,其中的48例60岁以上老年住院患者,多伴有高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病.这些患者病情复杂多变,但用蒿甲醚联合其他药物救治,疗效较为满意,现报告如下.
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体外青蒿素衍生物抗卡氏肺孢子虫作用的PCR-SSCP分析
目的研究双氢青蒿素、青蒿琥酯对卡氏肺孢子虫胸腺嘧啶合成酶基因(TS)、二氢叶酸还原酶基因(DHFR)的影响.方法用不同浓度的双氢青蒿素、青蒿琥酯作用于体外培养的卡氏肺孢子虫.用药7天后收集培养液提取卡氏肺孢子虫 DNA,分别进行PCR扩增,将扩增产物作DNA的单链构象多态性分析(SSCP).结果卡氏肺孢子虫TS基因和DHFR基因的扩增产物分别为403和273bp.经青蒿素衍生物作用后TS基因、DHFR基因在溴化乙锭染色上的强度均有明显减少.继续作SSCP分析发现,用药组与不用药组对比DHFR基因DNA条带无明显差别,而用TS基因DNA条带中有一条带的位置发生改变,提示该基因可能出现变异.结论 SSCP分析结果提示青蒿素衍生物对卡氏肺孢子虫的DHFR基因结构无影响,而TS基因则可能出现部分变异.提示TS基因可能是该类药物抗卡氏肺孢子虫的机理之一.
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青蒿素衍生物对宫颈癌HeLa细胞体外增殖及凋亡能力的影响及其分子机制研究
目的:观察青蒿素衍生物(双氢青蒿素和青蒿琥酯)对宫颈癌细胞体外增殖及凋亡能力的影响,并探讨其对有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)磷酸化水平的影响.方法:以未加药的HeLa细胞作对照,用四甲基偶氮唑蓝比色法检测加青蒿素衍生物前后两种细胞的体外增殖效应的差异,Western blot法检测两种细胞MAPK[即细胞外信号调节激酶(ERK)1/2和p38蛋白激酶]磷酸化水平.结果:双氢青蒿素和青蒿琥酯对HeLa细胞48h的IC 50分别为(8.9±1.1)μmol/L和(10.5±1.2)μmol/L.双氢青蒿素和青蒿琥酯导致HeLa细胞ERK1/2磷酸化水平分别降低(70.5±2.6)%(P<0.05)和(65.8±2.9)%(P<0.05),p38磷酸化水平分别升高(57.3±2.4)%(P<0.05)和(47.0±3.0)%(P<0.05).加入双氢青蒿素和青蒿琥酯12h后,HeLa细胞的凋亡指数分别增加(51.0±3.6)%(P<0.05)和(38.4±3.2)%(P<0.05).结论:青蒿素衍生物可抑制宫颈癌细胞的体外增殖,促进癌细胞的早期凋亡,这可能分别与下调癌细胞内ERK1/2磷酸化水平和上调癌细胞内p38磷酸化水平相关.
