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针刺“足三里”对下丘脑外侧区-小脑顶核环路胃扩张敏感性神经元的作用研究
目的:观察针刺“足三里”对下丘脑外侧区-小脑顶核(LHA-FN)环路胃扩张(gastric distention,GD)敏感性神经元的调节作用,探索针刺足三里调节胃功能的中枢机制.方法:将101只大鼠随机分为下丘脑外侧区(lateral hypothalamus area,LHA)组和小脑顶核(fastigial nuclear,FN)组,LHA组50只、FN组51只.所有大鼠行胃扩张手术.根据大鼠脑立体定位图定位LHA和FN坐标后开颅,剥离硬脑膜暴露脑组织,并用温石蜡油覆盖防止干燥,采用玻璃微电极探查神经元放电,进行细胞外记录,LHA组观察下丘脑外侧区GD敏感性神经元电活动,FN组观察小脑顶核GD敏感性神经元电活动.记录到神经元电信号后1 min开始针刺干预,直刺左侧“足三里”5 mm,平补平泻,120～180次/min,刺激1 min.观察针刺对侧“足三里”对LHA和FN的GD敏感性神经元自发放电的影响.结果:(1) LHA组共记录到自发放电的LHA神经元54个,FN组共记录到自发放电的FN神经元85个.其中LHA组以GD兴奋性神经元为主(46.3％),FN组以GD无反应性神经元为主(54.12％);FN组的GD无反应性神经元平均放电频率为(39.03±14.91) spikes/s,GD兴奋性神经元平均放电频率为(19.67±12.08)spikes/s,GD抑制性神经元平均放电频率为(28.76±7.26) spikes/s,与胃扩张前比较差异均有统计学意义(均P＜0.01).(2)针刺对LHA组GD兴奋性神经元表现出兴奋效应,对GD抑制性神经元表现出抑制效应(P＜0.05);FN组,针刺主要作用于GD抑制性神经元,且以兴奋作用为主,针刺对GD兴奋性神经元无效(P＜0.01).结论:胃扩张信号和针刺信号能在LHA和FN汇聚,针刺对不同核团同类型GD敏感性神经元具有不同的调节作用,LHA-FN环路可能参与针刺调节胃功能的中枢整合机制.
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针刺对非胰岛素依赖性糖尿病大鼠下丘脑外侧区的作用
目的:了解针刺对非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的中枢神经作用机制.方法:采用神经电生理和生化技术观察针刺对NIDDM大鼠空腹血糖(FBS)、空腹胰岛素FINS)、C-肽(C-P)、胰岛素敏感性指数(IAI)和下丘脑外侧区(LHA)神经细胞自发放电频率及其神经递质含量的影响.结果:NIDDM大鼠FBS、FINS、C-P和LHA神经细胞自发放电频率及其去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)含量明显高于正常大鼠,而IAI和LHA中5-HT含量明显低于正常大鼠.针刺后NIDDM大鼠FBS、FINS、C-P和LHA神经细胞自发放电频率及NA和DA的含量均明显回降,而IAI和LHA中5-HT水平明显回升.LHA神经细胞自发放电频率与FBS、FINS、C-P水平呈正相关.结论:针刺对NIDDM大鼠LHA的调整作用可能是纠正其胰岛素抵抗(IR),调整其异常内分泌代谢的一个重要环节.
关键词： 针刺 非胰岛素依赖性糖尿病 下丘脑外侧区 神经细胞自发放电频率 单胺类神经递质 -
逍遥散对慢性应激模型大鼠下丘脑外侧区瘦素受体、食欲素A和食欲素受体1表达的影响
目的 探讨逍遥散抗应激的可能作用机制.方法 72只SD大鼠随机分为空白对照组、模型组和逍遥散组各24只.除空白对照组外,其余两组以每天3h束缚制动方式连续21天建立慢性应激动物模型.在造模第1天,逍遥散组灌服道遥散混悬液3.85 g/(kg·d),其余两组灌服生理盐水1 ml/100g.记录实验第0、7、21天时大鼠体重、摄食量以及旷场实验行为学变化;实验第22天测定血清D-木糖及下丘脑外侧区中食欲素A (OXA)、瘦素含量,免疫荧光染色观察下丘脑外侧区中瘦素受体(ob-R)、OXA与食欲素受体1 (OX1R)蛋白表达,实时荧光定量PCR检测ob-R、前食欲素原与OX1R mRNA表达. 结果 与空白对照组比较,模型组大鼠体重、摄食量以及在旷场实验5 min移动总距离和中央区总穿格数明显减少,血清D-木糖含量下降,下丘脑外侧区中OXA、OX1R蛋白表达降低,ob-R蛋白及mRNA表达、瘦素含量升高,前食欲素原、OX1R mRNA表达下降(P＜0.05或P＜0.01).逍遥散组上述各指标均较模型组改善(P＜0.05或P＜0.01). 结论 逍遥散调节食欲抗应激的中枢机制可能与下丘脑外侧区中Leptin-ob-R-OXA/OX1R摄食通路有关.
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大鼠神经元突触重塑参与神经免疫调节网络的功能重建
目的 探讨神经免疫调节网络的功能重建模式.方法 用大鼠全基因芯片检测技术分析下丘脑外侧区神经免疫调节功能相关信号表达;用数据库分析差异基因的功能树.结果 免疫组大鼠基因表达谱有632个差异基因(其中免疫2 d组374个,免疫4 d组62个,免疫6 d组196个);对差异基因中的398个上调差异基因进行功能树相关分析显示,27个基因为参与信号传导功能的已知功能基因,涉及31个细胞功能信号传导通路,涵盖了已知的突触重塑不同的信号传导通路.结论 突触重塑可能构成神经免疫调节网络功能重建的重要模式.
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大鼠下丘脑外侧区注射去甲肾上腺素抑制小肠肌电活动
目的 研究大鼠下丘脑外侧区(LHA)的去甲肾上腺素(NE)对小肠运动的影响.方法 采用消化道腔外电极记录法及中枢立体定位术,观察在LHA分别注射生理盐水、NE、酚妥拉明(PHEN)、PHEN+NE、普萘洛尔+NE(PP+NE)对大鼠小肠消化间期移行性复合肌电(MMC)周期时程、活动期/周期比例、活动期每分钟快波数的影响.结果 LHA内注入NE后第1、2个MMC周期时程明显延长、活动期占周期比例缩小、活动期每分钟快波数减少;这种作用被酚妥拉明阻断,但不能被普萘洛尔阻断;LHA内单独注入酚妥拉明后第1、2个MMC周期中活动期占周期比例延长.结论 下丘脑外侧区的NE对小肠肌电活动有抑制性调节作用,这种作用可能是通过α受体介导的.下丘脑外侧区的α受体可能参与了小肠电活动的抑制.
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正常妇女妊娠期和分娩后血清胖素A和饥饿激素水平的检测
胖素(orexins)是下丘脑外侧区神经元表达的、具有促进摄食作用的神经肽, 分为A、B两种亚型.给动物的脑室或下丘脑外侧区注射胖素A或胖素B,其摄食行为明显增强,且胖素A的作用明显大于胖素B[1].近年发现,外周血循环中也存在胖素A [2],推测胖素可能具有激素样生理作用.血清饥饿激素(ghrelin)是生长激素促分泌物质受体的内源性配体[3],与下丘脑和垂体的受体相互作用促进生长激素释放、增加摄食和调节能量代谢[4].众所周知,人和动物在妊娠期和哺乳期以性激素、生长激素、催乳素变化和能量需求增加为特征,这种特征是否与血清胖素A和饥饿激素水平变化有关,国内外尚无报道.本研究旨在探讨外周胖素A和饥饿激素在妊娠、哺乳期能量代谢调节中的作用.
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神经元凋亡与神经免疫调节网络功能下调模式
目的 探讨神经免疫调节网络功能下调模式.方法 应用大鼠全基因芯片检测技术分析免疫大鼠下丘脑外侧区和杏仁核前区神经免疫调节功能相关神经元凋亡等的相关信号表达;应用数据库对差异基因功能树进行分析.结果 实验组大鼠基因表达谱分析显示有632个差异基因,经功能树相关分析显示其中34个基因参与信号传导功能的已知功能基因,涵盖了已知凋亡信号和凋亡调节信号相关传导路.结论 在LH 和AA脑区存在以神经元凋亡方式实现神经免疫调节功能相关的网络功能下调模式.
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瘦素在治疗糖尿病中的应用前景
瘦素在控制人的食欲、能量消耗、代谢和体重方面起着非常重要的作用,这种激素也在调节体内葡萄糖平衡方面起着关键作用.人们已经尝试了很多种方法,通过利用这个机制来治疗肥胖型2型糖尿病患者,以及1型糖尿病患者,实验研究的结果是令人鼓舞的,然而,人们还需要进一步的临床研究来评估这种治疗方法.
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胃动素受体激动剂红霉素对大鼠下丘脑葡萄糖反应神经元的作用
目的:通过观察胃动素受体激动剂红霉素对大鼠下丘脑中葡萄糖反应神经元电活动的影响,探讨中枢胃动素对摄食活动调控的机制.方法:应用细胞外记录神经元单位放电的方法,记录麻醉大鼠LHA及VMH的神经元电活动.左颈总动脉注射0.56 mol/L葡萄糖溶液0.2 ml鉴别GSNs及GRNs;侧脑室注射红霉素4 μg,观察其对葡萄糖反应神经元及非葡萄糖反应神经元自发放电频率的影响;侧脑室注射GM-109(胃动素受体拮抗剂)与红霉素的混合剂(1:50的比例配制),观察上述效应是否可重复出现.结果:在LHA,红霉素对GSNs有明显的兴奋作用,与其对该核团NGSNs的作用相比较,差别有统计学意义(P＜0.05);在VMH,红霉素对GRNs有明显的抑制作用,与其对该核团NGRNs的作用相比较,差别有统计学意义(P＜0.01).对红霉素有反应的神经元在给予GM-109和红霉素的混合剂后,神经元的放电频率无明显变化.结论:胃动素受体激动剂红霉素可兴奋LHA-GSNs同时抑制VMH-GRNs,这一途径可能是中枢胃动素促进摄食活动的神经调节机制之一.
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增食欲素与能量代谢
增食欲素（orexin）是1998年 Sakurai 等［1］在实验室寻求已知的7次跨膜“孤儿”受体的内源性配体时发现的，是由下丘脑外侧区（later hypothal-amus area，LHA）合成和分泌的具有神经兴奋作用的多肽，参与摄食、睡眠与觉醒、能量代谢和内分泌等多种功能的调节。现将 orexin与能量代谢的调节阐述如下。
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神经肽与儿童食欲调节的研究
儿童厌食症是儿童常见病,以长期食欲不振,厌恶进食为特点,是一种慢性消化功能紊乱综合征.神经内分泌营养调节网络的研究表明,儿童厌食症发生多因食欲调节紊乱所致,神经系统能调节人的摄食行为,摄食行为受到中枢神经系统特定部位的调控,其中下丘脑腹内侧核(VMN)和下丘脑外侧区(LHA)是公认的调节摄食的两大核团,另外下丘脑弓状核(ARC),室旁核(PVN),穹隆周区(PFA)以及低位脑干的孤束核(NTS)也参与摄食调节,而众多的神经肽起着极其重要的信息传递作用.近年来,随着大量参与食欲调节的神经肽的发现,使人们对这一过程的理解更加深入.目前发现具有增强食欲的神经肽Y(NPY)、刺鼠相关肽(AgRP)、食欲素(orexin),以及抑制食欲的瘦素(Leptin)、神经肽B(NPB)、胰多肽(PP)等.
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氯化镨和青龙藤提取物对大鼠下丘脑外侧区神经元自发放电的协同兴奋作用
目的:了解氯化镨和青龙藤提取物对大鼠下丘脑外侧区神经元自发放电的影响.方法:本实验通过单管玻璃微电极细胞外单位放电记录法,对63只大鼠下丘脑外侧区放电变化进行了研究.结果:腹腔注入氯化镨和青龙藤,大鼠下丘脑外侧区放电以兴奋性单位为主.结论:氯化镨和青龙藤协作可提高大鼠下丘脑外侧区神经元兴奋性,进而促使胰岛素分泌.
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宝宝乐口服液对厌食大鼠食欲中枢神经元兴奋性的影响
目的:观察宝宝乐口服液对厌食大鼠摄食中枢下丘脑外侧区(lateral hypothalamic area,LHA)和饱中枢下丘脑腹内侧核(ventromedial hypothalamic nuclear,VMN)神经元兴奋性的影响.方法:特制饲料喂养幼龄大鼠1周,成功制备厌食大鼠模型,运脾复方宝宝乐口服液灌胃3周,然后采用细胞外记录法,记录大鼠LHA和VMN神经元的自发放电,观察其对电刺激胃迷走神经和静脉注射葡萄糖的反应,比较正常组、模型组和治疗组间的差异.结果:模型组大鼠LHA神经元对胃迷走神经刺激的反应特征与正常组差异无统计学意义,而VMN神经元对胃迷走神经刺激的兴奋性反应时程延长(P《0.01),刺激强度降低(P《0.01).模型组大鼠对胃迷走神经刺激有反应的LHA神经元的血糖敏感率降低,而那些对胃迷走神经刺激有反应的VMN神经元的血糖敏感率增加(P《0.01);治疗组大鼠LHA和VMN神经元对胃迷走神经刺激和静脉注射葡萄糖的反应与正常组差异无统计学意义.结论:宝宝乐口服液能调节LHA和VMN神经元对外周传入的摄食负反馈信号的敏感性,使LHA和VMN神经元共同作用,发出适度摄食信号,达到促进食欲的治疗目的.
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下丘脑外侧区胃泌素神经元对大鼠胃缺血-再灌注损伤的作用
目的:观察下丘脑外侧区(1ateral hypothalamic alrea,LHA)对胃缺血-再灌注损伤(gastric ischemia-reperfu-sion injury,GI-RI)的影响,并对LHA的调控通路进行了初步分析.方法:采用夹闭大鼠腹腔动脉30 min,松开动脉夹血流复灌60 min的GI-RI模型,用电和化学刺激、电损毁和核团微量注射等方法.结果:(1)电或化学刺激LHA均显著加重GI-RI;(2)背侧迷走复合体(dorsal vagal complex,DVC)内微量注射五肽胃泌素后,对GI-RI的效应与电刺激一致;(3)电解损毁双侧DVC或DVC内微量注射胃泌素受体阻断剂丙谷胺均可取消电刺激LHA加重GI-RI的作用;(4)切断膈下迷走神经后电刺激LHA,GI-RI则减轻.结论:LHA具有加重大鼠GI-RI的作用;LHA的这种作用可能是因电或化学刺激后,激活了其中的胃泌素能神经元,经其下行投射纤维释放胃泌素作用于DVC神经元上的胃泌素受体,并通过迷走神经介导,从而影响GI-RI.
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电刺激小脑顶核对大鼠胃缺血-再灌注损伤的神经调控
本实验采用夹闭大鼠腹腔动脉30 min后松开动脉夹血流复灌1 h的方法建立胃缺血一再灌注(gastric ischemia-reperfusion,GI-R)损伤模型,在此模型基础上观察电刺激小脑项核(fastigial nucleus,FN)对大鼠GI-R损伤的影响,并对其可能的神经调控机制进行初步的探讨.胃黏膜损伤检测显示,电刺激小脑FN使GI-R损伤显著减轻,且有强度-效应依赖关系;另外,电刺激小脑FN使胃黏膜细胞的凋亡率降低.预先化学损毁小脑FN,则可消除电刺激对GI-R损伤的减轻作用.内脏大神经放电检测分析显示,电刺激小脑FN使内脏大神经放电频率减少和放电幅度降低,而化学损毁双侧下丘脑外侧区(lateral hypothalamic area,LHA),再电刺激FN,内脏大神经的放电频率、幅度与刺激FN前相比都无明显变化.剪断双侧内脏大神经,再电刺激小脑FN,同样可使GI-R损伤减轻.化学损毁双侧LHA能取消电刺激小脑FN对GI-R损伤的减轻作用.氧化应激方面,电刺激小脑FN使缺血.再灌注的胃黏膜内超氧化物歧化酶(SOD)活性升高、丙二醛(MDA)含量降低.以上结果提示:电刺激小脑FN对大鼠缺血.再灌注的胃黏膜具有保护作用,小脑FN可能是对大鼠GI-R损伤具有调控作用的中枢部位,其神经机制可能是通过LHA介导,降低了交感神经的兴台性实现的,此外可能还与其抗氧化作用有关.
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电刺激下丘脑外侧区对大鼠胃缺血-再灌注损伤的影响
采用夹闭大鼠腹腔动脉30 min、松开动脉夹血流复灌60 min的胃缺血-再灌注损伤 (gastric ischemia-reperfusion injury, GI-RI)模型, 用电和化学刺激、电损毁的方法观察了下丘脑外侧区 (lateral hypothalamic area, LHA)对GI-RI的影响, 并对其机制进行了初步分析.结果表明: (1) 以0.2、0.4、0.6 mA的电流强度刺激LHA, GI-RI均显著加重, 且有强度-效应依赖关系; LHA内注射L-谷氨酸 (L-Glu)后, 对GI-RI的效应与电刺激相似; 电损毁双侧LHA, GI-RI面积较电刺激组明显减小; (2) 损毁双侧背侧迷走复合体 (dorsal vagal complex, DVC)或切断膈下迷走神经均能取消电刺激LHA加重GI-RI的作用; (3) 电刺激LHA使缺血-再灌注 (ischemia-reperfusion, I-R)的胃粘膜丙二醛 (MDA)含量升高、超氧化物歧化酶 (SOD)活性降低; (4)电刺激LHA使I-R的胃液量和总酸排出量增多; 而酸度、胃蛋白酶活性和胃壁结合粘液量等无明显改变.结果提示: LHA是对GI-RI 具有加重作用的中枢部位, 其作用是通过DVC及迷走神经下传的.电刺激LHA加重GI-RI的作用与胃粘膜MDA含量增加、SOD活性降低、胃液量和总酸排出量增加等因素有关, 而似与酸度、胃蛋白酶活性、胃壁结合粘液量等因素无关.
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大鼠下丘脑外侧区内微量注射胃动素对胃窦运动和迷走背核复合体神经元电活动的影响
采用清醒大鼠胃运动记录和玻璃微电极记录神经元活动的实验方法, 研究下丘脑外侧区(lateral hypothalamic area, LHA)微量注射胃动素(motilin), 对清醒大鼠胃窦运动和对麻醉大鼠迷走背核复合体(dorsal vagal complex, DVC)中胃扩张敏感神经元电活动的调节作用.LHA内微量注射胃动素(0.37 nmol/0.5 μl)可使胃窦运动增强76.29±4.09% (P<0.01).DVC中60个胃扩张(gastric distention, GD)敏感神经元中, 39 (65%)个GD刺激引起电活动增强, 21 (35%)个电活动减弱, 分别称之为GD兴奋型神经元和GD抑制型神经元.双侧LHA微量注射胃动素0.37 nmol/0.5 μl, 14个GD抑制型神经元中有12个单位放电频率增加44.35±7.89%(P<0.01); 24个GD兴奋型神经元中有15个单位放电频率减少7.17±7.89%(P<0.05).结果提示, 中枢胃动素可能通过LHA-DVC-迷走神经实现对胃窦运动的调控.
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Orexin受体基因多态性与神经精神疾病的研究进展
Orexin是下丘脑外侧区分泌的兴奋性神经肽，也称为Hypocretin，包括orexin-A （ hypocretin-A）和orexin-B （ hypocre-tin-B）［1-2］。它们均由同一基因转录产物 orexin 前蛋白（含130个氨基酸残基）酶解而来，通过激活两个G蛋白耦联受体即orexin-1受体（OX1R ）和orexin-2受体（OX2R），发挥增加摄食、调节能量代谢及神经内分泌，并参与睡眠觉醒的生物调控等作用［3］。近年来研究［4］显示，OX1R和OX2R基因多态性与多种CNS疾病有关，包括睡眠-觉醒障碍、精神分裂症、焦虑障碍、心境障碍，以及偏头痛和丛集性头痛等。现就已知的OX1R和OX2R基因多态性与神经精神疾病的关系及进一步开发orexin系统的研究新领域与治疗方法进行综述如下。
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下丘脑外侧区内注射五肽胃泌素对大鼠胃缺血-再灌注损伤的影响
目的观察大鼠下丘脑外侧区(lateral hypothalamic area,LHA)内注射五肽胃泌素(pentagastrin,G5)对大鼠胃缺血-再灌注损伤(gastric ischemia-reperfusion injury,GI-RI)的影响.方法核团微量注射法,采用夹闭大鼠腹腔动脉30 min,松开动脉夹血流复灌60min的GI-RI模型.结果①LHA内微量(0.5 μl)注射G5 0.1、0.5、2.5ng后行胃缺血-再灌注(GI-R),其胃粘膜损伤面积分别较溶剂对照组增加41.3%、79.11%(P＜0.01)和115.59%(P＜0.01),且有剂量-效应依赖关系.②背侧迷走复合体(dorsal vagal complex,DVC)内微量(0.5μl)注射G5 2.5ng后GI-R,其胃粘膜损伤面积比DVC内注射等量溶剂后GI-R组增加69.15%(P＜0.01).结论LHA内注射G5对GI-RI具有加重作用,其作用机制可能是由于激活了LHA的胃泌素神经元,通过下行投射纤维作用于DVC神经元的胃泌素受体而起作用.
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大鼠丘脑和下丘脑在线索诱导的海洛因复吸中的作用
目的 研究丘脑室旁核(PVT)和下丘脑外侧区(LH)在环境线索(CC)或条件性线索(CS)诱导的大鼠海洛因复吸中的作用.方法 SD大鼠进行生理盐水(对照组)或海洛因的自身给药训练,随后自然戒断,海洛因戒断大鼠随机分成模型组、CC组和CC+CS组;在戒断d 14,对照组和CC组均以环境线索诱导、CC+CS组以环境线索联合条件性线索诱导测定海洛因觅药行为的恢复,模型组不测定;利用免疫组化法检测所有组别大鼠PVT和LH脑区c-Fos蛋白的表达.结果 环境线索或条件性线索均能够诱导大鼠海洛因觅药行为的恢复;环境线索诱导大鼠海洛因觅药恢复时PVT脑区c-Fos免疫阳性表达明显增加(P<0.01);而LH脑区c-Fos免疫阳性表达在环境线索或条件性线索诱导大鼠海洛因觅药恢复时均明显增加(P<0.01).结论 PVT参与环境线索诱导的大鼠海洛因复吸过程,而LH同时参与环境线索或条件性线索诱导的大鼠海洛因复吸.
