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三种纳米材料致大鼠肝肾损伤的初步研究
目的 研究纳米二氧化硅(Nano-SiO2)、纳米四氧化三铁(Nano-Fe3O4)和单壁碳纳米管(SWCNTs)对大鼠肝、肾损伤作用.方法 将42只雄性Wistar大鼠随机分为7组,分别为生理盐水对照组,以及3种纳米颗粒的高剂量组和低剂量组.灌胃染毒4周后处死大鼠,称肝、肾重量,计算肝、肾的脏器系数,测定大鼠血清某些生化指标,并对肝肾组织进行病理学观察.结果 各染毒组肝、肾系数与对照组无明显差异;高剂量碳纳米管组碱性磷酸酶(ALP)活性以及高剂量碳纳米管组、高剂量纳米二氧化硅组天门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性均较对照组增强(P＜0.05);染毒组动物的肝细胞可见有脂肪变性,可见灶性及汇管区炎细胞浸润,各组间无明显差别,肾组织未见明显改变.结论 本实验条件下3种纳米颗粒均可对大鼠肝脏产生一定程度损伤作用.
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三丁基锡毒性研究进展
三丁基锡(tributyltin,TBT)是一种重要的有机锡化合物,因其特有的理化性质可用作木材防腐剂,船体涂料的防污剂,纺织业、工业水系统、木浆和造纸系统以及啤酒厂的抑菌剂.大量实验研究表明TBT会对人体及动物造成危害,主要包括神经毒性、免疫毒性、肝毒性和生殖毒性等.本文将对TBT所致的毒性危害及机制进行综述.
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微囊藻毒素污染及其促肝癌作用研究进展
淡水水体的富营养化导致了蓝藻水华的普遍发生,微囊藻毒素是由蓝藻的部分藻属产生的环肽化合物,具有毒性大、分布广、结构稳定等特性,从而成为水环境中的重要潜在危害物质.微囊藻毒素已被证明具有明显的肝毒性,是肝肿瘤的促进剂之一.本文就微囊藻毒素的污染现状、肝毒性作用及其促肝癌机制等方面的研究进展进行了综述.
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标准抗结核化疗方案致肝功能异常的临床特点分析
抗结核药物的不良反应包括肝毒性、皮疹、胃肠道反应和神经系统损害,其中抗结核药物所致的肝毒性(antituber-culosis drug-induced hepato-toxicity,ATDH)对人体影响大,也是结核病患者停止化疗的常见原因之一[1-3].因此,肝功能异常成为抗结核治疗中不可忽视的因素.本研究现就2011年9月至2012年9月在我科进行抗结核治疗的结核病患者发生药物性肝功能异常的临床资料进行回顾分析,探讨其临床特点及发病规律.方法一、研究对象2011年9月至2012年9月在我科进行抗结核治疗的223例结核病患者中,按下述排除标准排除34例,终纳入研究患者189例,其中男114例,女75例;＜60岁154例,≥60岁35例,年龄15～87岁,平均年龄(43.51±17.64)岁.189例入选患者抗结核治疗前肝功能均正常,并均完成了6个月的正规抗结核治疗.
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抗结核药物所致肝损伤的分子机制
直接面视下督导化疗(DOTS)是目前结核病控制的有效策略,它主要应用4个一线抗结核药物异烟肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)和吡嗪酰胺(PZA)联合治疗6个月或更长时间.然而,抗结核药物不良反应尤其是INH、RFP和PZA引发的肝损伤是化疗中常见的,联合用药时肝毒性的发生率和严重程度明显增加,给结核病的化疗带来了难题.约1.00％～30.18％的患者因为严重的肝损伤而不得不更换药物或终止治疗,少数患者甚至发生肝衰竭[1-3].抗结核药物引起肝损伤(antituberculosis drug induced live injury,ATDILI)的高发生率、严重程度和可能导致的医疗纠纷引起了广大防痨工作者对该问题的重视,但其发生的机制尚未完全阐明.因此,了解抗结核药物引起肝损伤的机制,建立快速检测方法,减少ATDILI的发生势在必行.ATDILI的发生率随着人群特点、用药方案、肝毒性诊断标准、监测和报告机制不同而有很大变化,笔者着重探讨患者遗传因素与ATDILI的相关性.
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超声诊断巴德-基亚里综合征12例分析
资料与方法收治巴德-亚里综合征(B-CS)患者12例,男10例,女2例,年龄17～50岁,平均36.8岁.仪器:ViviD及ATL-5000型彩色多普勒超声仪,探头频率3.5MHz.方法:患者空腹,取平卧位及左侧卧位,部分取半坐卧位,按常规方法扫查,观察肝毒性、肝静脉及下腔静脉有无扩张、狭窄、阻塞等情况,并详细记录.
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福建水华微囊藻毒素主要亚型及其亚慢性肝毒性
目的 鉴定福建省某水库水华微囊藻毒素的主要亚型,研究该毒素对大鼠的亚慢性肝毒性.方法 采集微囊藻水华,固相萃取法提取微囊藻毒素,以微囊藻毒素LR和RR纯毒素为标准,高效液相色谱法测定其亚型;SD大鼠0.42μg/(kg bw)MC-LR亚慢性染毒35 d,观察血清酶学和组织病理学改变.结果 该微囊藻水华检测出MC-LR,未检测出MC-RR;用藻细胞裂解液[相当于0.42μg/(kg bw))MC-IR]亚慢性染毒大鼠,血清SOD活性显著降低,SDH水平显著升高,肝脏系数显著增大,肝组织出现炎症样变化.结论 福建某水库水华微囊藻毒素的主要亚型为MC-LR;亚慢性接触0.42μg/(kg bw)MC-LR的微囊藻毒素可引起肝损伤.
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炎症反应在外源性化合物所致肝毒性中的作用
炎症反应广泛存在疾病的发生及发展过程中,许多环境诱因如细菌、病毒、微生物产生的毒素、药物等均可诱导炎症的产生.机体在氧化应激等状态下,本身也可诱发炎症反应.大量研究表明众多疾病如风湿性关节炎、哮喘、心血管疾病、肝炎、多发性硬化症、糖尿病等均有炎性介质的参与[1].近年来,炎性介质过多所引发的药物副作用、职业疾病和环境疾病的日趋增多,使得炎症反应在毒理过程中的作用越来越受到人们的关注.肝脏是机体炎症发生的主要器官,也是许多外源性化合物毒性损伤的主要靶点.炎症反应在化合物致肝损伤过程中具有重要作用.然而,炎症反应与外源性化合物致肝毒性的关系究竟如何,目前还鲜有文献报道.这可能是由于在时间上评估炎症的危险性很困难,或者是因为缺乏对炎症在化合物致损伤的作用的认识[2].现就近年来有关炎症与化合物致肝损伤的研究情况简要概述.
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慈姑多糖和慈姑水提部位对异烟肼和利福平合用致肝细胞损伤保护作用的比较研究
目的 比较慈姑多糖和慈姑水提部位在体外对异烟肼(INH)和利福平(RFP)合用致肝细胞损伤的保护作用.方法 采用系统化学溶剂萃取法制备慈姑水提部位,采用水提醇沉法制备慈姑多糖.培养HepG2肝细胞,建立异烟肼和利福平合用(INH/RFP)致体外肝细胞损伤模型,给予慈姑水提部位或慈姑多糖处理后,利用MTT法检测肝细胞的存活率,并检测细胞培养上清液中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、丙二醛(MDA)的浓度.结果 与模型组比较,慈姑水提部位组和慈姑多糖组均可增加细胞存活率(P＜0.05),降低INH/RFP损伤肝细胞培养上清液中ALT、AST、LDH、MDA水平(P＜0.05),慈姑多糖组较慈姑水提物部位组细胞存活率更高,细胞培养上清液中ALT、AST、LDH、MDA水平更低.结论 慈姑多糖和慈姑水提部位对体外INH/RFP致肝细胞损伤均有保护作用,慈姑多糖作用更强,其作用可能与抗脂质过氧化有关.
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五酯滴丸保肝作用机制研究
目的 以金属硫蛋白-Ⅰ/Ⅱ基因敲除的MT(-/-)小鼠和同源野生型MT(+/+)小鼠为研究对象,建立APAP肝损伤模型,从氧化损伤方面研究五酯滴丸的保肝作用及其机制.方法MT((+/+))小鼠和MT(-/-)小鼠分别给予五酯滴丸(20mg/kg)灌胃,每天给药1次,连续给药7天.末次给药后24h给予500 mg/kg APAP处理,观察血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)和苹果酸脱氢酶(MDH)的表达水平;肝组织中丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、超氧化物歧化酶(SOD)含量以及肝组织病理学;Western Blot法观察五酯滴丸对MT的调节作用.结果 五酯滴丸预处理可有效改善APAP造成的脂肪变性和坏死等病理学改变,有效降低血清ALT、AST、LDH、PNP和MDH表达,与APAP模型组相比,差异显著.五酯滴丸能够降低MDA含量,增高GPx和SOD水平,具有一定的抗氧化损伤作用,且对MT(+/+)小鼠作用更明显.五酯滴丸预处理能够诱导MT(+/+)小鼠中MT的表达,减轻肝损伤.五酯滴丸预处理对MT(-/-)小鼠肝损伤无明显保护作用.结论 五酯滴丸预处理能够提高MT表达,对APAP诱发的MT(+/+)小鼠肝损伤具有明显的保护作用.提示MT的高表达是五酯滴丸肝脏保护作用的可能机制之一.
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何首乌及其主要成分对正常人L02肝细胞损伤作用的研究
目的 考察比较何首乌及其主要成分(大黄素、大黄酸、没食子酸、儿茶素)对肝细胞损伤作用的差异.方法 以正常人L02肝细胞系作为评价模型,考察何首乌及其主要成分对肝细胞抑制率及丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)、乳酸脱氢酶(LDH)、超氧化物歧化酶(SOD)的影响.结果 4 mg生药量/mL何首乌70％乙醇提取物作用L02细胞24 h的抑制率接近40％.相同浓度下,没食子酸、大黄酸及大黄素对肝细胞抑制率较高,儿茶素对肝细胞抑制率较低;大黄素、大黄酸对肝细胞的抑制率较没食子酸低;生化指标检测显示除AST外,没食子酸对其他生化指标影响均大于大黄素及大黄酸.结论 在一定浓度范围内,没食子酸、大黄素及大黄酸对正常L02细胞具有细胞毒性,可能与何首乌的肝损伤有关;相同浓度下,没食子酸的肝毒性大于大黄素及大黄酸.
关键词： 何首乌 L02肝细胞 肝毒性 丙氨酸氨基转移酶 天门冬氨酸氨基转移酶 -
中药引起的药物性肝损伤研究进展
目的：肝脏是人体代谢的重要场所，药物及其代谢产物都可对肝脏造成损害，本文总结常用中药引起的药物性肝损伤近十年来的研究进展。方法查阅近十年国内外相关文献，并对其分析、归纳和总结。结果中药可能已成为我国药物性肝损伤发病的首要原因；柴胡、吴茱萸、栀子、薄荷、紫菀、补骨脂、大黄等是常见的可引起药物性肝损伤的中草药；骨康胶囊、荷丹片、腰痛宁胶囊、灵芝益寿胶囊、益肾乌发口服液等是报道较多的可引起药物性肝损伤的中成药制剂。结论中药在临床发挥其优势的同时，由其引起的肝毒性亦应该引起广大医生的关注，以保证用药安全、有效。
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药用植物的肝毒性
近年来文献中相继出现了一些药用植物引起肝损害的报道。事实上仅有很少的药用植物可通过确切的作用机制引起肝损害，这种损害的发生相当罕见，而且通过正确掌握安全剂量和使用时间是可以避免的。文献中的大量相关报道有可能是植物性药材引起的特异性反应，也可能是假药所致。
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泽泻毒性现代研究进展
泽泻为常用中药,一般认为其无毒.但部分书籍载其有毒,临床也有其致肝毒性的报道.目前对泽泻的水提物、醇提物等的毒性研究结果不一致,有的表明其总属无毒,有的表明其有一定肝毒性和肾毒性.而对其毒性成分的研究表明可能与其中的泽泻醇C、16,23-环氧泽泻醇B和泽泻醇O等有关.整体看来,目前对于泽泻可能毒性的相关研究较少.
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基于斑马鱼模型筛选壮骨关节丸毒性药味高效筛选
目的:采用斑马鱼模型高效筛选壮骨关节丸中有毒性的药味.方法:将受精后1天(1 day post fertilization,1dpf)的斑马鱼胚胎暴露于壮骨关节丸及方中1 2种药味不同浓度水煎液和醇提液中,观察记录给药后2-6 dpf或2-8 dpf的死亡数量,于3 dpf显微检视斑马鱼幼鱼状态,SPSS软件计算6 dpf的斑马鱼半数致死浓度LC50.结果:斑马鱼暴露于壮骨关节丸及补骨脂、续断、乳香没药、独活和木香的水、醇提取液,以及鸡血藤和狗脊的醇提液毒性较大,致鱼卵黄囊肿大、变形或变黑,提示与肝毒相关,6 dpf鱼的LC50为33.2-392.7 μg·mL-1(已折算为生药量,下同);淫羊藿水、醇提取液均在1 500 μg·mL-1致鱼卵黄囊肿大、变黑,LC50为1 100-1 350 μg·mL-1,有一定毒性;鸡血藤和狗脊的水煎液,以及骨碎补、桑寄生和熟地黄的水、醇提取液未致鱼脏器明显改变,LC50大于1 500 μg·mL-1,故安全性较好.结论:斑马鱼模型高效辨识了壮骨关节丸不同药味毒性差异,可实现复杂中药中潜在毒性物质的在体、实时、动态、规模化的高效筛选.
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正确认识传统药物的肝毒性加强临床前安全性评价
本文就传统药物肝脏毒性的研究现状以及临床前的安全性评价的相关内容和审评中发现的相关问题谈一些认识和思考.
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细胞色素P450酶介导的中药代谢激活与毒性研究进展
代谢激活是药物性肝损伤和上市药物被撤销的主要原因.代谢激活过程中产生的具有亲电活性的代谢中间体,一方面能够和细胞内的生物大分子,如蛋白质或核酸,发生共价结合而诱发肝毒性、肾毒性及致癌性等毒性作用;另一方面还会共价修饰药物代谢酶,使其产生不可逆性抑制,从而诱发严重的药物-药物相互作用.中药成分的代谢激活已经成为了国内外中草药毒性研究领域的热点.本文针对易被细胞色素P450酶代谢激活的不同结构与关键基团,如芳香胺、芳香硝基物、含氮杂环化合物、对苯二酚、亚甲二氧基苯、呋喃等,各类型的代表性中药成分,以及所涉及的P450亚型酶与相关毒性进行了综述,并对该领域进行了研究展望.
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上市前药物引起肝损伤的临床评估
药物及其代谢产物对肝脏产生的毒性称为药物性肝损伤(Drug Induced Liver Injury,DILI),是致药物撤市和不被批准上市的常见原因之一.上市前药物引起肝损伤的临床评估是药品审评的重要内容,本文将从肝损伤的信号与海氏法则、临床评估和药物肝损伤的经验教训等方面进行介绍助力新药研发.
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雷公藤醇提物小鼠急性毒性实验
目的 对雷公藤醇提物进行急性毒性实验,了解雷公藤醇提物的急性毒性作用,初步判断可能的主要毒性靶器官.方法 雷公藤醇提物设6个剂量组,给药剂量按生药折合计算,分别为10.0 g·kg-1、8.0g· kg-1、6.4 g·kg-1、5.1 g·kg-1、4.1 g·kg-1、3.3 g·kg-1.口服灌胃一次给药,连续观察14 d,记录小鼠毒性反应情况.结果 雷公藤10.0 g·kg-1组小鼠肝脏表面呈细颗粒状,有的小鼠肝脏局部变成灰白色,病理切片见10.0 g·kg-1组、8.0 g·kg-1组肝细胞肿胀、胞质内有大小不等的空泡以及数量不一的肝细胞凋亡,肝细胞间有大量红细胞;6.4 g·kg-1组、5.1 g· kg-1组可见肝细胞凋亡.半数致死量(LD50)为5.6 g· kg-1,95％的可信区间为4.8 ～6.4g· kg-1.结论 根据雷公藤醇提物急性毒性实验的主要表现和死亡小鼠的大体解剖可以初步判断雷公藤醇提物致死的主要原因为肝毒性.
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补骨脂主要不良反应的研究与思考
本文对补骨脂的历史沿革及其主要成分做了回顾;对现代研究中补骨脂的肝、肾以及其生殖毒性进行了综述,并将其和其他中药配伍后毒性的改变进行了总结;后由对补骨脂的认识引发对中草药及其复方用药的安全思索,以期中医药能够更加规范化、安全化的应用.
