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甘草炮制雷公藤降低其肝毒性作用的初步研究
为探讨甘草炮制雷公藤降低其肝毒性的作用,动物实验评价炮制前后雷公藤对肝脏的毒性,观察空白组、雷公藤组、甘草炮制雷公藤组肝组织病理切片、血清生化指标及细胞炎症因子的差异.大鼠肝组织病理切片显示雷公藤组肝组织损伤明显,炮制后肝组织未见明显损伤;雷公藤组与空白组比较AST,ALT,CRE升高(P＜0.01),UREA升高(P＜0.05),ALB降低(P＜0.01);甘草炮制雷公藤组与雷公藤组比较AST,ALT,CRE,UREA降低(P＜0.01),ALB升高(P＜0.01).炎症因子检测结果显示雷公藤组与空白组比较IL-1ββ,IL-6,TNF-α显著升高(P＜0.01);甘草炮制雷公藤组与雷公藤组比较IL-1β,IL-6,TNF-α显著降低(P＜0.01).甘草炮制雷公藤可有效降低雷公藤肝毒性,减轻雷公藤导致的肝损伤.该实验可为雷公藤合理制用提供参考,同时为甘草炮制雷公藤降低其肝毒性研究提供数据支持.
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从传统非毒性中药肝毒性论临床个体化治疗
中药的应用历史悠久,且被实践证明较安全有效.近年来,认识到服用西药所带来的毒副作用,更多的人转向对中药的关注和使用.由于中药是天然产物,除明确标明有毒性的如砒霜等,大多数即非传统毒性中药被大众误认为绝对安全,无毒副作用.然而,研究发现,临床应用中非传统毒性中药的毒性问题也不容忽视,尤其是中药肝毒性问题.相关研究发现,非传统毒性中药肝毒性与个体基因多态性以及体质密切相关.在查阅和分析大量有关中药致肝毒性文献及报道的基础上,该文旨在从临床应用角度探讨传统非毒性中药肝毒性产生的原因及机制,以期能够为中药的临床个体化给药提供新思路并指导中药临床的安全应用.
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基于“异类相制”的雷公藤复方配伍减毒代谢组学研究
采用基于气相色谱质谱联用技术(GC-MS/MS)的代谢组学方法,分析雷公藤复方配伍前后对大鼠血浆中内源性代谢物的变化,以期阐明基于“异类相制”中医理论的清络通痹方对雷公藤的配伍减毒机制.通过GC-MS/MS分析获得空白对照组、雷公藤组和清络通痹方组大鼠血浆代谢轮廓,正交偏小二乘法-判别分析(OPLS-DA)显示3组在得分图上区分明显,.清络通痹方组各观测值存在着向正常组移动的趋势,提示了清络通痹方的配伍减毒功效.通过变量重要性投影(VIP)值和单因素方差分析筛选差异性代谢物,发现雷公藤组中生糖氨基酸包括丙氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、脯氨酸等水平显著升高,支链氨基酸缬氨酸和异亮氨基酸水平下降,清络通痹方则能够逆转氨基酸水平的紊乱.进一步的代谢通路分析提示清络通痹方配伍减毒机制可能与谷氨酸和谷氨酰胺代谢,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢以及甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢相关.该研究从代谢的角度,说明了雷公藤肝脏毒性的发生与氨基酸代谢,能量代谢等过程密切相关,而清络通痹方通过改善机体氨基酸水平发挥配伍减毒作用.
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基于谱-效相关分析的雷公藤致肝毒性物质基础的初步研究
基于谱-效相关分析方法,筛选雷公藤致肝毒性的主要成分,为提升雷公藤类药材质量控制方法提供参考.该研究以中药雷公藤为研究对象,采用LC-Q-TOF-MS技术表征不同产地雷公藤样品的化学成分,并结合文献初步指认其主要成分;以正常人肝细胞(LO2细胞系)为模型,对乙酰氨基酚为阳性药,细胞毒价为评价指标,采用简单相关分析及多元线性相关分析方法,筛选雷公藤致肝毒性的主要成分.该研究共指认出雷公藤药材中的10种主要成分,基于谱-效相关分析发现雷公藤甲素可能是毒性成分,与传统文献报道一致,多元线性相关分析还发现雷公藤红素,demethylzeylasteral可能对肝毒性贡献较大;此外研究中还发现不同品种、不同产地雷公藤样品质量差异较大,产于西南地区的雷公藤药材肝毒性相对较低,产于湖南、安徽的2批雷公藤肝毒性相对较高.该研究可为今后雷公藤药材的合理利用及雷公藤致肝细胞毒性研究提供数据支持.
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基于LC-MS代谢组学的雷公藤多苷致肝毒性生物标志物的初步筛查
筛查雷公藤多苷片肝毒性产生的特征性生物标志物,并初步探讨其可能的作用机制,为雷公藤多苷片肝毒性提供可能的辅助检测指标和筛查诊断的方法.采用液相色谱-质谱方法测定空白组大鼠与口服雷公藤多苷片高剂量模型组大鼠代谢指纹谱,利用多元统计分析方法比较2组的代谢谱差异,筛选出可能的潜在生物标志物.实验共筛选出20个在模型组中与正常组中差异性较大的代谢物(VIP＞1.0),分析鉴定了7个代谢物,分别为6-磷酸葡萄糖胺、溶血磷脂、色氨酸、胍基乙酸、3-吲哚丙酸、可的松和泛醌,其代谢水平的变化表明氨基酸代谢、糖代谢、磷脂代谢和激素代谢等途径发生紊乱.由此推测雷公藤多苷片致肝损伤可能与三羧酸循环中能量代谢和尿素循环中氨基酸代谢,以及糖代谢异常有关,该研究可为今后进一步研究雷公藤肝毒性提供一定的数据支持.
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基于特异质大鼠胆红素相关转运体功能抑制探讨首乌藤肝损伤机制
考察全粉及提取物对正常和特异质(LPS)大鼠胆红素相关转运体Oatp1a1,Oatp1b2和MRP2活性及mRNA表达的影响,探讨首乌藤致肝损伤的可能机制.正常及LPS大鼠分别连续灌胃首乌藤全粉及提取物7d后,静脉注射转运体底物磺溴酞钠(BSP),测定其药动学参数,考察各转运体的活性,同时取肝组织检测转运体mRNA的表达.结果首乌藤全粉及提取物可使BSP的t1/2和AUC显著升高,CL显著降低;AST和ALT显著性降低;Oatp1 a1,Oatp1 b2及MRP2的mRNA表达水平明显下降(P＜0.05),但未见二者与LPS的协同作用.综上首乌藤及其提取物对胆红素相关转运体功能的抑制作用,可能是其是否造成肝损伤的原因之一.
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基于UGT1A1酶介导的胆红素代谢考察大黄素在肝微粒体体系中的肝毒性
以胆红素代谢过程中UGT1A1酶介导的胆红素葡萄糖醛酸结合环节为切入点,通过考察待测物大黄素对该酶的抑制作用预测其肝毒性.以胆红素为UGT1A1酶底物,于人肝微粒体、大鼠肝微粒体及人重组UGT1A1酶中加入不同浓度胆红素及大黄素,分别以胆红素的总代谢产物生成量对胆红素底物浓度作图,以米氏方程双倒数法绘图,并以不同曲线的斜率对应胆红素底物浓度绘制slop图计算表观抑制常数Ki,考察其对胆红素葡萄糖醛酸结合的抑制作用,预测其肝毒性有无及大小.结果显示大黄素在3个体系中对UGT1A1酶均有中强抑制作用,且抑制类型均为竞争型抑制.HLM,RLM,rUGT1A1体系的K分别为(5.400±0.956),(10.020±0.611),(4.850±0.528),P均＜0.05.同时发现,大黄素对于UGT1A1酶的抑制在大鼠及人之间无明显种属差异.大黄素可通过抑制UGT1 A1酶活性导致胆红素代谢异常,从而存在引发肝毒性的潜在危险.该试验所建立的体外研究方法为中药肝毒性药物的筛选提供了新思路和新方法,对中药安全性评价具有借鉴意义.
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加味佛手散及其配伍对大鼠肝脏P450酶活性及肝细胞形态的影响
考察加味佛手散及其不同药物组合对大鼠肝脏P450酶活性及肝细胞形态的影响.大鼠灌胃给药4周后处死,制备肝微粒体,采用肝微粒体体外孵育“鸡尾酒”法,HPLC-MS/MS法测定代谢产物,考察各受试组肝脏P450酶活性,HE染色观察用药前后肝组织病理变化.与对照组相比,加味佛手散组CYP1A2,CYP3A4的酶活性显著升高(P＜0.05);阿魏酸+川芎嗪组、川芎嗪+延胡索乙素组CYP1A2,CYP2C9,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4的酶活性显著升高(P＜0.05);川芎嗪组CYP1A2,CYP2D6,CYP2E1的酶活性显著升高(P＜0.05);阿魏酸组CYP3A4的酶活性显著降低(P＜0.05).用药后阿魏酸和川芎嗪组肝细胞形态正常,延胡索乙素组肝小叶界限不清,肝细胞排列紊乱,边缘模糊,细胞核大小不均,炎细胞浸润.阿魏酸+延胡索乙素、川芎嗪+延胡索乙素、加味佛手散组有炎细胞浸润,但病理变化程度明显较延胡索乙素组轻微,其中加味佛手散组轻.研究结果表明加味佛手散对大鼠肝脏的CYP1A2,CYP3A4的酶活性具有诱导作用,川芎嗪可能是加味佛手散对CYP1A2产生诱导作用的效应物质.配伍阿魏酸、川芎嗪后可降低延胡索乙素对大鼠肝脏的毒性作用.
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基于转化毒理学的中药肝损害客观辨识与早期诊断
近年来来源于中药的药源性肝损害已成为严重影响中药临床用药安全、迫切需要解决的现实性命题.早期、客观辨识药源性肝损害的致病源头,及时调整药物方案和针对性干预治疗,是减少或避免药害发生的重要前提和关键步骤.然而,目前临床判断肝损害药源主要是通过排除法,依赖患者提供的用药史和医生经验判断,缺少客观可靠的指标.由于中药多为复方用药以及临床上广泛存在中西药联合用药的情况,中药肝损害的诊断确认尤其困难,加之普遍存在“非西即中”的诊断思想,影响中药肝损害客观辩识.该文从转化毒理学的理念切入,提出构建基于转化毒理学的中药肝损害客观辨识与早期诊断研究模式和方法,以临床标本为主要研究对象,通过“临床-实验室-临床”的研究路径,采用代谢组学等组学方法筛选发现中药肝损害的相关生物标志物和特征入血成分,结合临床生化、肝穿病理指标和临床验证试验确定诊断标志物,在此基础上整合建立以诊断标志物库为核心,包含文献数据库、病历数据库、临床标本库的中药肝损害综合数据库,使临床中药肝损害药源诊断从排除法的主观模式向指标支撑的客观模式转变,以期提高中药临床合理用药能力和水平,促进中药产业健康可持续发展.
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何首乌水提物大鼠连续灌胃给药28d肝毒性研究——胆汁淤积相关性分析
目的:观察何首乌水提物( AEPM) 28 d连续给药对SD大鼠的肝损伤程度及胆汁淤积机制的相关性.方法:SD大鼠分别灌胃AEPM 60,30 g·kg-1,每天1次,连续28 d.28 d后观察一般状况、体重变化,检测血生化中肝功能相关指标,收集胆汁,计算胆汁流量、流速、密度及检测胆汁中主要成分变化情况.检测肝体比重变化情况及肝组织病理检查.结果:AEPM对SD大鼠一般状况和体重无明显影响.肝损伤和胆汁淤积相关生化指标检测结果显示,AEPM对大鼠血清ALT和AST水平无明显影响,高剂量可致雄性大鼠血清中ALP,GGT,TBA明显升高(P＜O.05,P＜O.01),而TBIL明显降低(P＜0.05),低剂量雄鼠给药组GGT也明显升高(P＜0.05).AEPM对大鼠胆汁流量无影响,但高剂量可引起雄性大鼠胆汁成分(TG ↑,TBIL↑,TBA↓)明显改变.AEPM高剂量组肝脏质量和肝脏系数有增加的趋势,但无统计学意义.病理结果显示AEPM给药大鼠肝脏仅见部分肝细胞小灶性坏死,未出现严重病变.结论:AEPM可明显损伤大鼠胆管上皮细胞和干扰肝细胞功能,明显改变大鼠胆汁成分,在不诱发严重肝脏损伤前提下即可引起大鼠胆汁淤积相关指标改变.
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吴茱萸水提组分多次给药对小鼠肝毒性的“量-时-毒”关系研究
目的:研究吴茱萸水提组分多次给药致小鼠肝毒性的时毒、量毒关系.方法:取小鼠按不同时间点或不同剂量分组,分别给小鼠灌胃吴茱萸水提组分,观察小鼠死亡情况和毒性反应,分别于药后相应时间点检查血清肝功指标和肝脏组织谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)活性,计算肝、肾脏器指数,光学显微镜下观察肝组织形态变化.结果:小鼠血清和肝组织ALT,AST在给药后1d开始升高,3d肝毒性明显,可持续到7d.与正常组比较,药后7d之内,吴茱萸水提组分在0.63 ～5.0g·kg-1可造成小鼠明显的肝毒性损伤,表现ALT,AST,碱性磷酸酶(AKP),总胆红素(TBI)升高,白蛋白(ALB)降低,肝体比值增高,病理组织学检测出现不同程度的肝细胞水肿和脂肪变性、间质充血,呈现一定的量毒、时毒关系；上述变化随剂量的增加而逐渐加重,与正常对照组比较有明显差异.结论:多次给小鼠灌服一定剂量的吴茱萸水提组分可造成明显的肝损伤,并呈现一定的肝毒性“量-时-毒”关系.
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999感冒灵颗粒及组分对小鼠急性毒性和饥饿状态下肝毒性影响的研究
比较999感冒灵全方及不同组分对小鼠急性毒性的影响,比较在饥饿和正常饮食状态下,感冒灵对小鼠肝毒性的影响.为临床安全性再评价及合理的安全使用提供实验依据.小鼠分别单次给予全方,化学药组分及中药组分,连续观察14 d,测定全方组与化学药组的LD50和中药组大耐受量;小鼠分为饥饿和饮食组,单次给予全方,观察14 d,计算LD50;小鼠分为饥饿和饮食组,单次给感冒灵后6h检测血清生化指标和肝脏指数,计算TD50,观察肝脏组织形态.全方组LD50为4.42g·kg-1,化学药组LD50为0.64 g·kg-1.中药组大耐受量接近24.24 g·kg-1.全方组与化学药组小鼠的毒性表现基本相似,体重、摄食量有一定程度的下降,部分存活动物有肝、心组织病变;全方组表现程度较轻,恢复较快;饥饿组小鼠LD50为2.56 g·kg-1,饮食组LD50为6.93 g·kg-1;饥饿组小鼠肝TD50为1.29 g·kg-1,饮食组小鼠肝TD50为6.30 g·kg-1.999感冒灵全方毒性较小,可能与中西药组分配伍后有一定的减毒作用有关.正常饮食状态和饥饿状态相比,小鼠LD50及肝TD50数值明显变大,毒性减小.从安全性角度提示在不饥饿状态或餐后服用感冒灵更为安全,上述试验为全方的临床安全使用提供了实验依据.
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中药制剂肝毒性的影响因素探析
中药制剂作为中药发展及质量控制的重要方面,其安全性问题日益突出.肝脏作为人体主要的药物代谢器官,中药制剂对其带来的药物损伤也首当其冲.笔者从中药制剂的原料药到成品加工等一系列环节出发,探究其与肝毒性之间的关系,剖析制剂存在肝毒性隐患的机制,为保证药物质量、临床合理用药以及开发出优质低毒的现代化中药制剂提供依据和指导.
关键词： 中药制剂 肝毒性 制剂工艺 多维结构过程动态质控体系 -
基于多维结构过程动态的中药制剂产品肝毒性的影响因素
中药制剂产品是以中药材或饮片为原料,根据药物的不同性质,采用一定的制剂工艺和加工过程而制成的药物成品.在其作用于机体产生的不良反应中,肝脏毒性不容忽视.多维结构过程动态的质控体系作为中药制剂质控的新阶段,强调对其有效性和安全性的研究,着重从中药材的前处理、制剂工艺、剂型和给药途径等方面控制中药制剂产品的质量,减少肝毒性的产生.因此该文将从这些因素出发,探析制剂产品产生肝毒性的原因,为发展优质低毒的现代化中药制剂产品提供参考.
关键词： 中药制剂 肝毒性 制剂工艺 多维结构过程动态质控体系 -
基于肝毒性的雷公藤中药复方配伍减毒的研究进展
随着中药毒理学研究的不断深入,雷公藤导致肝毒性的作用机制逐渐被揭示.中药配伍作为中医用药的特色之一,在减毒方面具有合理性和科学性.基于肝毒性,笔者对现阶段雷公藤毒性物质基础及机制的研究进行总结与展望,对配伍中药(制剂)以减轻雷公藤毒性的作用进行归纳,以期为雷公藤临床用药的合理性与安全性提供参考,从而减轻肝脏不良反应.
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雷公藤多苷片的肝毒性及增效减毒的文献研究
检索雷公藤多苷片(glucoside tripterygium total,GTT)致肝损伤及其增效减毒的相关文献,探讨GTT使用剂量和时间与肝损伤发生的相关性.归纳具有保肝作用的单体或动植物有效成分,分析GTT与这些药物相互作用机制.讨论GTT的肝损伤机理和增效减毒机理,以及预防措施.为临床安全应用GTT提供循证依据.
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罗格列酮抑制CsA引起的大鼠肝细胞TGF-β1和FIBRONECTIN的表达
本实验拟用罗格列酮(rosiglitazone,RGZ)干预环孢素A(cyclosporine A,CsA)刺激下的大鼠肝细胞,观察其过氧化物酶体增殖受体γ(peroxisome proliferator-activated receptory,PPARγ)、转化生长因子131(transforming growth factor β1,TGF-β1)和纤维连接蛋白(fibronectin,FN)及丙二醛(malondialdehyde,MDA)和谷胱甘肽(glutathione,GSH)的表达,探讨RGZ对CsA肝毒性的改善作用.
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核受体在对乙酰氨基酚引起的肝毒性中的作用
对乙酰氨基酚（APAP）是广泛使用的 OTC 类非甾体镇痛药物。APAP 服用过量是急性肝衰竭入院的主要原因。进入体内的 APAP 大部分在肝脏被 UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）和磺基转移酶（SULT）代谢为无毒化合物，继而经由肾脏和胆汁排泄。少于10％的 APAP 被 I 相酶———细胞色素 P450酶系———生物转化为高活性中间产物 N-乙酰基-对苯醌亚胺（NAPQI）。NAPQI 由谷胱甘肽代谢为 APAP 半胱氨酸共轭产物，由此引起细胞损伤。核受体（NRS）是进化相关的 DNA结合转录因子的超家族成员之一，它广泛参与多种生理过程。近研究表明，核受体中的孕烷 X受体（PXR），构成型雄烷受体（CAR），肝 X 受体（LXRα），法尼酯 X 受体（FXR）和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）通过对 I 相酶，II 相酶或肝转运体的调节，参与了 APAP 引起的肝毒性的病理过程。
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艾滋病患者抗逆转录病毒治疗的肝毒性特点分析
目的 分析包含非核苷类逆转录酶抑制剂联合抗逆转录病毒治疗(HAART)的肝毒性特点. 方法 回顾研究75例接受包含奈韦拉平或依非韦仑的联合抗逆转录病毒治疗的HIV/AIDS患者,对出现肝毒性者进行肝毒性分级,分析性别、年龄、HBV和/或HCV感染、其他肝毒性药物及NNRTIs种类对肝毒性发生的影响. 结果 75例接受HAART的HIV/AIDS患者中,45例(60.0%)发生至少1次肝毒性,其中肝毒性1级26例(57.8%),2级16例(35.6%),3级2例(4.4%),4级1例(2.2%)I男性31例(68.9%),女性14例(31.1%),差异无统计学意义(χ2=0.658,P=0.428);肝毒性组患者平均年龄(39±9)岁,无肝毒性组平均年龄(38±12)岁,差异无统计学意义(t=73,P=0.511);合并HBV和/或HCV感染肝毒性组29例(64.4%)、无肝毒性组11例(36.7%),差异有统计学意义(χ2=5.581,P=0.018);应用基于NVP的HAART方案者肝毒性发生率为88.9%(32/36):应用基于EFV的HAART方案者肝毒性发生率为33.3%(13/39),差异有统计学意义(χ2=24.07,P=0.000);同时应用抗结核药物或复方新诺明肝毒性组30例(66.7%)、无肝毒性组12例(40%),差异有统计学意义(χ2=5.195,P=0.023). 结论 包含NNRTIs的联合抗逆转录病毒治疗所致的肝毒性多为轻到中度,合并感染HBV和/或HCV、应用包含NVP的治疗方案和同时应用其他肝毒性药物的患者容易出现肝毒性,需要密切监测.
关键词： 艾滋病患者 联合抗逆转录病毒治疗 非核苷类逆转录酶抑制剂 肝毒性 -
仿生微流控肝芯片研究进展
仿生微流控器官芯片是生物医药研究领域的一个前沿热点,它在微型芯片上建立起模拟人体器官的微组织,并带有高通量检测功能,在药物研发与毒性评价中具有重要的应用前景.肝脏是人体的代谢中枢,易于受到化合物毒害,其肝毒性是药物毒性评价中的重要指标.近年来,有关仿生微流控肝芯片的研究有大量的研究成果.概括和总结这种芯片的基本设计理念、微通道灌流方式、细胞体系,并讨论其主要应用前景和未来的发展趋势.
