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3种常用抗癌药物对人肝癌细胞HepG2抑制作用的研究
目的:研究3种常用抗癌药物对于HepG2细胞的抑制情况.方法:细胞铺96孔板,3种抗癌药物以不同浓度给药,每浓度设3复孔,不加药组做空白对照,MTT法测定,以抑制率对药物浓度作图.结果:在1～420μg/mL浓度范围内,5-氟尿嘧啶抑制效果差:20～300μg/mL丝裂霉素c抑制效果好于长春新碱;1～20μg/mL和300～420μg/mL浓度范围内,长春新碱抑制效果好于丝裂霉素C.结论:该方法评价对比了3种常用的抗癌药物对于人肝癌细胞的抑制效果,为药物筛选中阳性药物的选择提供一定借鉴.
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3种药物传递体的制备及其包封率、体外释放的比较研究
目的:通过对不同药物所制得传递体的包封率和体外释放差异的探讨,找出药物性质对传递体包封率和体外释放影响的规律.方法:采用相同的原料和方法制备了秋水仙碱(CLC)、硫酸长春新碱(VCR)和盐酸米托蒽醌(DHAD)的传递体(CLC-T,VCR-T,DHAD-T)并测定包封率,探讨了药物的溶解性、分子质量和电性等与包封率的关系;进行传递体体外释放实验,比较不同药物传递体体外释放的差异.结果:VCR和DHAD属于亲脂性或亲水性强、分子质量大和带正电荷的药物,所得传递体的包封率高,而CLC属于两亲性的、分子质量小和不带电荷的药物,所得传递体的包封率很低;由于DHAD有插膜作用,DHAD-T的体外释放明显较VCR-T缓慢.结论:在制备传递体时,应选择亲脂性或亲水性强、分子质量大和与膜带相反电荷的药物,否则不容易制备成传递体.药物与传递体之间的相互作用是影响传递体体外释药速率的因素之一.
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pH梯度法制备抗癌复方硫酸长春新碱脂质体
目的:制备同时包结硫酸长春新碱(VCR)、盐酸米托蒽醌(MTO)的复方脂质体并考察其制剂学性质.方法:采用pH梯度法合并逆相蒸发制备同时包结VCR、MTO的复方脂质体;用Sephadex G-50葡聚糖凝胶柱分离,HPLC同时测定VCR和MT0的包封率;以激光散射粒径分析仪测定复方脂质体的平均粒径及Z-电位;透射电镜观测形态;体外释放实验考察复方脂质体的释药特性.结果:所制备复方脂质体VCR的包封率为95.77%,MTO的包封率达99.53%;平均粒径为72.22 nm,Z-电位为-30.97 mV;外观圆整而均匀;体外释放结果复方脂质体中VCR的T1/2为6.82 h,对照溶液中VCR的T1/2,为1.70 h,MTO在288 h仅释放了0.05%,对照溶液中MTO在12 h释放完全.结论:采用pH梯度法结合逆相法可制得同时包结VCR和MTO的复方脂质体,且包封率高、粒径小,体外释放证实复方脂质体具有缓释特性.
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硫酸长春新碱聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒制备及药剂学性质研究
目的:制备硫酸长春新碱聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(VCR-PBCA-NPs)并进行释药动力学研究.方法:采用乳化聚合法制备VCR-PBCA-NPs,考察纳米粒形态和粒径分布,测定包封率和载药量,采用星点设计效应面法优化处方;采用透析法进行体外释放研究,并利用药物释放模型方程拟合释放曲线.结果:制得的纳米粒形态圆整,平均粒径(98.9±3.05)am,包封率(55.23±0.96)%,载药量(7.87±0.11)%,体外释放曲线符合Weibull方程.结论:本研究制备了VCR-PBCA-NPs,其体外释放速度较慢,具有一定的缓释特征.
关键词： 硫酸长春新碱 聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒 体外释放动力学 -
抗癌复方硫酸长春新碱脂质体的体外释药特性及小鼠体内的组织分布
目的 研究复方硫酸长春新碱脂质体的制备方法并考察其体外释放规律以及在小鼠体内的组织分布.方法 采用pH梯度法合并逆相蒸发制备同时包载硫酸长春新碱(VCR)和盐酸米托蒽醌(MTO)的复方脂质体,实验考察脂质体的体外释药特性;采用反相高效液相法测定小鼠组织中的VCR和MTO浓度.结果 体外释放结果表明,复方脂质体中VCR在24 h释放完全,对照溶液中VCR在6 h释放完全,脂质体中MTO在288 h仅释放了0.05%,对照溶液中MTO在12 h释放完全;体内药动学结果表明复方脂质体在血浆中VCR的AUC是对照溶液的1.70倍,T1/2(Ke)为对照溶液的1.14倍;MTO的AUC是对照溶液的40.62倍,T1/2(Ke)为对照溶液的432倍.结论 与对照液比较,体外释放实验证实复方脂质体具有缓释特性,体内实验结果表明复方脂质体可延长药物在血液中的循环时间并且提高了药物在血液中浓度,改善了原药的体内分布特性.
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硫酸长春新碱热敏脂质体的制备和质量评价
目的 制备硫酸长春新碱(vincristine,VCR)热敏脂质体,测定其粒径及体外释药热敏特性,建立脂质体含量、包封率及有关物质的测定方法.方法 pH梯度主动载药法制备长春新碱热敏脂质体,激光粒度分析仪测定脂质体粒径;以水为释放介质,分别考察脂质体在37和42℃的释放特性;超滤离心法测定脂质体包封率;HPLC测定脂质体中长春新碱的含量及有关物质.结果 长春新碱热敏脂质体的平均粒径为(86 ±6) nm,37℃几乎不释放,42℃30 min内释放约90％;3批样品包封率均高于95％;含量为1.92 mg· mL-1,有关物质符合药典要求.结论 长春新碱长循环热敏脂质体的制备工艺简单稳定,所制备的脂质体粒径均一,具有明显的热敏特性,包封率高,适于-20℃长期储存.脂质体含量、包封率及有关物质测定方法简便、快速、准确.
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HPLC-MS/MS测定硫酸长春新碱热敏脂质体及其比格犬药动学初步研究
目的 建立一种简便、快速、灵敏的测定比格犬血浆中硫酸长春新碱(vincristine sulfate,VCR)浓度的液相串联质谱(LCMS/MS)法,并研究硫酸长春新碱热敏脂质体(VSTL)比格犬体内药动学特征.方法 采用叔丁基甲醚对血浆进行提取,液相分离采用Agela Venusil XBP C18(2.1 mm×30mm,3.0 μm)分析柱,柱温30℃,以甲醇-水为流动相,采用梯度洗脱,流速为0.4mL· min-1,进样量10μL;选用气动辅助电喷雾离子化(ESI),在正离子电离模式下,在多反应监测(MRM)的模式下检测离子对m/z 825.4→807.2(VCR)和m/z 811.3→223.9(硫酸长春碱).两组比格犬分别静脉推注0.07 mg·kg-1 VSTL与硫酸长春新碱注射液,采用高效液相-串联质谱测定比格犬血浆中VCR浓度,计算主要药动学参数并比较研究比格犬注射VSTL与硫酸长春新碱注射液(VSI)的药动学特征.结果 血浆中无干扰测定的内源性物质,VCR在0.25 ～ 500 ng·mL-内线性良好(r =0.994 3),定量限为0.25 ng· mL-1,日内、日间精密度(RSD)均小于15％.VSTL和VSI的ρmax分别为(121.00±42.31)、(61±23.36) ng· mL-1;t1/2λz分别为(23.95±9.03)、(37.91±8.02)h;CLz分别为(0.37±0.07)、(0.35±0.09)L·h·kg-1;V2分别为(12.15±2.14) mL· kg-1、(18.95±3.27) L· kg-1;AUC0-t分别为(144.87±1.10)、(127.7 ±2.45)ng·h·mL-1.AUC0-∞分别为(152.97±12.56)、(131.61±13.22) ng ·h·mL-1.结论 LC-MS/MS方法快速、准确、灵敏,适合于临床前药动学研究.静脉输注VSTL后的ρmax和AUC显著高于VSI,其他药动学参数没有显著差异.
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硫酸长春新碱的细菌内毒素检查方法研究
目的 建立硫酸长春新碱的细菌内毒素检验方法.方法 按照《中国药典》2010年版二部附录ⅪE细菌内毒素检查法,分别用2个厂家鲎试剂对3批硫酸长春新碱进行了干扰试验和细菌内毒素检查.结果 在供试品稀释法检测中,浓度为0.00104 mg/mL的硫酸长春新碱对湛江安度斯和博康海洋有限公司生产的鲎试剂与细菌内毒素反应无干扰,使用0.03 EU/mL的鲎试剂可对硫酸长春新碱进行细菌内毒素检查.在pH调节法中,硫酸长春新碱用1 mol/mL氢氧化钠调节pH值至7.0后,对鲎试剂与内毒素反应大不干扰浓度为0.00417 mg/mL,使用0.125EU/mL或灵敏度更高的鲎试剂可对硫酸长春新碱进行细菌内毒素检查.结论 细菌内毒素检查法适用于硫酸长春新碱的检查.
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硫酸长春新碱PLGA微球的制备及其性质
目的 采用W/O/O溶剂挥发法制备硫酸长春新碱PLGA微球,评估添加剂碳酸锌对微球形态及药物释放速率的影响.方法 测定硫酸长春新碱在4种不同pH条件下的降解规律,选定适合药物体外释放适宜介质条件.在微球制备过程中添加2种不同量(w/w 5%、10%)的碳酸锌,对其和不添加碳酸锌的硫酸长春新碱PLGA微球进行表征及体外释放测定.结果 碳酸锌可明显增加微球中药物的稳定性,36 d的体外释放测定结果显示,添加碳酸锌的微球累积释药量都达到70%以上,而未添加碳酸锌的微球释药量仅为(54.2±1.1)%.添加10%碳酸锌对提高微球药物稳定性的作用优于5%碳酸锌.结论 添加碳酸锌对于制备硫酸长春新碱PLGA微球是必要的,能改善药物在PLGA微球内部酸性微环境中的稳定性,明显减少其药物降解量.
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胶原-壳聚糖载硫酸长春新碱微球缓释药膜的研究
目的 本研究制备载硫酸长春新碱(vincristine sulfate,VCR)微球的胶原-壳聚糖缓释药膜.并考察加入壳聚糖对药膜性质的影响.选定适当的胶原壳聚糖比例制备药膜.方法 采用W/O/O溶剂挥发法制备VCR的聚乳酸-羟基乙酸(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)微球,并对微球性质表征,采用二次冻干法制备载VCR微球的胶原-壳聚糖药膜,对药膜的表面形态、降解性质、热力学性质及释放性质进行表征,并与释放2周后的药膜进行比较.采用高效液相法分析药物含量.结果 VCR制成PLGA微球后再制备成药膜,可达到双重缓释的作用,明显减少药物突释,并延缓药物释放.添加了壳聚糖的药膜降解速度明显小于单纯的胶原药膜.在体外释放实验中,微球突释为(27.2±1.2)%,而胶原药膜的突释为(20.4±1.9)%,胶原与壳聚糖比例为9∶1、4∶1、3∶2的药膜突释分别为(20.2±2.1)%、(18.0±1.1)%和(16.3±1.8)%.结论 胶原壳聚糖载VCR的缓释药膜能不同程度减少药物的突释,使药物释放更加平稳缓慢,优于单纯的胶原药膜.
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硫酸长春新碱脂质体的质量评价研究
目的：评价硫酸长春新碱脂质体的质量。方法采用pH梯度法制备硫酸长春新碱脂质体。透射电镜观察脂质体的外观形态，阳离子交换树脂柱法测定包封率，并考察其pH值、粒径、Zeta电位、稳定性及体外释放规律。结果形态学观察结果显示，脂质体均匀圆整度良好。硫酸长春新碱脂质体粒径为120 nm左右，Zeta电位约为10 mV，包封率均在90%以上。光照、4℃、18℃、25℃条件下，脂质体各项指标无显著变化。40℃条件下，包封率明显降低。结论本法准确，操作简便，可用于硫酸长春新碱脂质体的质量评价。
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正交试验优化硫酸长春新碱脂质体的制备工艺
目的：制备性质稳定的硫酸长春新碱脂质体。方法采用单因素试验考察磷脂与胆固醇比例、药脂比、脂质浓度、载药温度、载药时间、外水相 pH 值对硫酸长春新碱脂质体包封率的影响。以包封率为指标，分别以氢化磷脂（SPC-3）和二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）为磷脂材料，通过正交试验考察载药温度、药脂比和载药时间对制备工艺的影响，优化出硫酸长春新碱脂质体的佳制备工艺。结果硫酸长春新碱脂质体的佳制备工艺为：将药物溶液（按照药物含量计）和空白脂质体溶液（按照脂质含量计）按照1∶20的比例混合，用Na2HPO4直接调节外水相pH值至7.2。SPC-3脂质体在65℃条件下载药，载药时间30 min。DSPC脂质体在60℃条件下载药，载药时间10 min。结论优选出的硫酸长春新碱脂质体的处方工艺稳定可行。
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长春新碱阳离子纳米结构脂质载体及其小肠吸收的研究
目的:硫酸长春新碱作为一种细胞毒型抗肿瘤药物,临床上多用其注射剂,虽应用广泛,但存在较多缺点,如药物半衰期短,代谢速率快以及毒副作用明显.本文目的是制备包载长春新碱和十二烷基磺酸钠的阳离子纳米结构脂质载体,并对其进行评价.方法:用复乳挥发法制备出目标脂质纳米粒;利用激光粒度仪对其粒径及zeta电位进行检测;利用高效液相色谱法对其包封率和载药量进行测定;透析法检测纳米粒的体外释放行为;用小肠吸收法评价纳米粒的促进吸收作用.结果:制得的纳米粒的平均粒径为(192.4±4.14)nm,多分散系数(PDI)为0.184±0.015,包封率为32.28％,Zeta电位为(30.6±4.09) mV,载药量为(1.56±0.10)％;体外释放实验显示在pH=7.4的中性释放介质中,硫酸长春新碱脂质纳米粒表现出缓释特性;小肠吸收实验表明十二烷基磺酸钠的加入和阳离子纳米粒的修饰可提高小肠对药物的吸收.结论:阳离子硫酸长春新碱纳米结构脂质载体具有缓释效果,并可以促进小肠对药物的吸收.
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HPLC法快速定量测定硫酸长春新碱
目的 运用HPLC法测定硫酸长春新碱的量,并对其方法学进行验证,以确定优方法.方法 色谱柱为Hypersil C18(4.60 mm×250 mm,5μm)；流动相为甲醇-乙腈-0.5％三乙胺水溶液(20∶20∶60,以冰醋酸调节pH =3)；检测波长297 nm;体积流量1.00 mL/min;柱温25℃.结果 硫酸长春新碱的质量浓度在49.86 ～398.88 μg/mL范围内,线性关系良好,回归方程为Y=2.300 6X +2.385 7,R2=0.998 2.结论 HPLC法具有较高的分离能力,可用于注射用硫酸长春新碱的定量测定.
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3种常用抗癌药物对人肝癌细胞HepG2抑制作用的研究
目的:研究3种常用抗癌药物对于HepG2细胞的抑制情况.方法:细胞铺96孔板,3种抗癌药物以不同浓度给药,每浓度设3复孔,不加药组做空白对照,MTT法测定,以抑制率对药物浓度作图.结果:在1～420μg/mL浓度范围内,5-氟尿嘧啶抑制效果差;20～300 μg/mL丝裂霉素C抑制效果好于长春新碱;1～20μg/mL和300～420μg/mL浓度范围内,长春新碱抑制效果好于丝裂霉素C.结论:该方法评价对比了3种常用的抗癌药物对于人肝癌细胞的抑制效果,为药物筛选中阳性药物的选择提供一定借鉴.
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复方硫酸长春新碱脂质体包封率的HPLC测定
建立了HPLC法测定硫酸长春新碱和盐酸米托蒽醌复方脂质体的包封率.采用C18柱,流动相为甲醇-0.2mol/L乙酸铵缓冲液(46∶54,硫酸调至pH 2.0),硫酸长春新碱和盐酸米托蒽醌分别在0 4～16、2～120μg/ml范围内线性关系良好.测得复方脂质体中两种药物的包封率分别为95.8%和99.5%.
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罕见型白血病治疗药物硫酸长春新碱脂质体注射液
由Talon Therapeutics公司开发的硫酸长春新碱脂质体注射液(商品名:Marqibo)在美国获得罕见病用药资格,并于2012年8月9日经加速审批程序获准用于治疗一种罕见型白血病——费城染色体阴性(Ph-)急性淋巴细胞白血病的成年患者.本品系将常用抗癌药长春新碱包裹于脂质体中而制成,需由专业医务人员注射给药,每周1次,适用于复发2次或2次以上的白血病患者以及接受2种或2种以上抗白血病治疗方案后仍发生恶化的白血病患者.一项由65名成年白血病患者(曾接受标准治疗但至少复发2次,且至少在接受1种疗法治疗后获得了长达至少90 d的应答)参加的临床研究对Marqibo的有效性进行了评价,以确定受试者对本品的应答[既可以是完全缓解(CR),也可以是血细胞计数仍未完全恢复的完全缓解(CRi)]率.结果显示,10名(15.4%)受试者获得CR或CRi,其缓解持续时间的中位数为28 d,至首次复发、死亡或需接受下次治疗的时间的中位数为56 d.
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硫酸长春新碱固体脂质纳米粒的制备及其性质考察
目的 以单硬脂酸甘油酯为载体材料,采用复乳溶剂挥发法制备硫酸长春新碱固体脂质纳米粒(VCR-SLN),并考察其理化性质.方法 采用复乳溶剂挥发法制备VCR-SLN,以正交设计优化处方及制备工艺,并考察其形态、粒径、Zeta电位、包封率、载药量和体外释放.结果 VCR-SLN为类球形实体粒子,平均粒径为(144.83±2.71)nm,Zeta电位为(-24.77±0.513)mV,包封率为(40.54±0.45)％,载药量为(1.14±0.074)％.药物体外释放曲线符合Weibull方程.结论 复乳溶剂挥发法适用于制备硫酸长春新碱固体脂质纳米粒.
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硫酸长春新碱空白脂质体的稳定性研究
目的 考察三瓶装硫酸长春新碱脂质体中空白脂质体的物理、化学稳定性.方法 采用高效液相色谱-蒸发光散射检测器(HPLC-ELSD)测定空白脂质体中氢化大豆磷脂(HSPC)的含量;采用粒度仪测定脂质体粒径;用阳离子树脂分离脂质体与游离药物,测定包封率.结果 在4 ℃下,空白脂质体的理化性质未见明显变化,稳定性较好.结论 硫酸长春新碱脂质体适合制成三瓶分装制剂,有利于提高药物稳定性.
关键词： 硫酸长春新碱 脂质体 高效液相色谱-蒸发光散射检测器 氢化大豆磷脂 pH梯度法 -
罕见类型白血病治疗药——Marqibo
2012年8月9日,美国FDA批准Talon制药公司的新药Marqibo(硫酸长春新碱脂质体注射剂)用于治疗复发两次或两次以上、或接受两种或两种以上抗白血病治疗方案仍继续恶化的费城染色体阴性(PH-)急性淋巴细胞白血病(ALL)罕见类型白血病成人患者.ALL是一种血液和骨髓癌,发展迅速,临床诊断在儿童中比成年人中更为常见.该药主要成分为常用抗肿瘤药长春新碱,由一种类似细胞膜成分的脂质体包裹,每周注射一次.
