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抗真菌药物研究进展
自第一个抗真菌药物--灰黄霉素于1937年问世以来,人类与真菌之间的斗争持续了70余年.近年来,随着糖尿病、HIV感染、器官移植以及肿瘤化疗等免疫低下宿主不断增加,真菌感染,尤其是深部真菌感染发生率明显上升.早期开发的抗真菌药物,如灰黄霉素、克霉唑等,因毒性大、抗菌谱窄、穿透力差,主要用于局部用药.后期开发的新型抗真菌药物,如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等,在抗菌活性、抗菌谱、安全性以及生物利用度等方面都有了明显改善,目前在临床上正广泛使用.但抗真菌药物的大量应用不可避免地引起真菌耐药性的增加,而且目前临床上可供选择的安全、广谱、高效的抗真菌药物有限.因此,开发新型抗真菌药物势在必行.本文就抗真菌药物做一简单介绍.
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奥默毕赤酵母菌感染致人工生物瓣膜心内膜炎一例
患者女性，69岁，因“活动后气促加重，双下肢轻度浮肿”于2014年12月16日入院。既往反复活动后气促多年，诊断为“风湿性心脏病”，于2012年7月20日在我院心胸外科行二尖瓣生物瓣置换术＋三尖瓣成形术，术后恢复良好，一直使用华法林抗凝，出院后坚持门诊随诊治疗。因支气管哮喘长期使用吸入糖皮质激素沙美特罗替卡松气雾剂（商品名：舒利迭）治疗，否认糖尿病、高血压病病史。此次患者入院精神疲倦，乏力，气促，时有头晕，心悸，双下肢轻度浮肿，无唇甲紫绀，纳眠差，二便调。入院查体：体温36.2℃，脉搏78次／min，呼吸频率20次／min，血压137／75 mmHg （1 mmHg＝0.133 kPa）。一般情况尚可，神志清楚，全身散在出血点，无疼痛，无瘙痒感，四肢、躯干及头面未见皮下结节及红斑，浅表淋巴结无肿大，颈静脉无怒张，心界略扩大，心率87次／min，律不齐，第1心音强弱不等，各瓣膜区未闻及明显杂音。入院后血常规提示轻度贫血，白细胞、中性粒细胞均在正常范围内，血小板计数31×109／L，凝血功能指标为国际标准化比值（ INR ）7.86、活化部分凝血酶时间（APTT）135.5 s、凝血酶原时间（PT）92.7 s，血生化、肝功能、肾功能和离子指标均未见异常。暂停使用华法林，并且给予重组人白细胞介素11皮下注射（商品名：巨和粒）以升血小板。治疗2 d 后复查凝血功能， INR 1.37， APTT 33 s， PT 13.6 s，基本恢复正常，血小板计数42×109／L，出血点未见扩大或增多。其余对症治疗后患者症状缓解。入院第3天，患者出现中度发热，体温38.3℃，无呼吸道及泌尿系统感染症状。查血常规白细胞4.36×109／L，C 反应蛋白（CRP）64.2 mg／L，血沉（ ESR）22 mm／h。彩色超声心动图示二尖瓣生物瓣低回声团附着，瓣口梗阻伴少量反流，三尖瓣和主动脉瓣少量反流（图1）。结合患者病史和超声心动图结果，高度怀疑感染性心内膜炎，予抽血进行血培养。入院第5天，患者未再发热，血培养结果提示奥默毕赤酵母菌感染，药敏提示对伏立康唑敏感。因患者症状较稳定，遂立即予伏立康唑片口服，每12 h 1次，进行抗真菌治疗。入院第8天，血培养结果同前，并外送样本经DNA测序证实为奥默毕赤酵母菌，根据改良Duke标准确立真菌性心内膜炎诊断。患者未发热，未觉特殊不适，继续原方案治疗，动态复查。
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伏立康唑治疗梅奇酵母菌败血症1例及文献复习
酵母菌,特别是念珠菌感染,是重症病房常见院内条件性严重血流感染,近年来非白色念珠菌酵母菌感染数量增加,偶然可发生罕见的酵母菌感染[1].梅奇酵母菌可定植人体的某些部位,生长形态类似念珠菌,通常认为是非致病菌,我们发现一例梅奇酵母菌(Metschnikowia pulcherrima)败血症,开始微生物室误认为铁红假丝酵母菌(Candida pulcherrima),对非白色念珠菌包括罕见酵母菌的准确诊断和治疗需要提高认识.
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米卡芬净序贯减量伏立康唑预防异基因造血干细胞移植真菌感染的疗效分析
侵袭性真菌感染(IFI)是异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)患者术后常见感染并发症,也是导致患者死亡的主要原因之一.在Allo-HSCT受者中IFI的发生率为10％ ～25％[1],发生IFI的患者病死率高达60％[2],而且治疗费用高昂,增加患者经济压力[3].由于IFI的临床表现缺乏特异性,真菌培养阳性率低,其早期诊断和治疗比较困难.选择有效的抗真菌治疗药物预防真菌感染成为保证移植成功的重要策略之一.近年来我们采用米卡芬净序贯减量伏立康唑预防Allo-HSCT所致的真菌感染,取得了较好的疗效.
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肺曲霉感染致脑脓肿一例
患者男,36岁,因"发现肺结节2年余,发热半个月"于2017年8月30日收治浙江大学医学院附属第一医院.2年前体检时发现血糖类抗原CA199 147.6 U/L,胸部CT示左肺下叶纤维增殖灶伴局部支气管扩张.无发热、咳嗽咳痰、消瘦等症状.4个月前复查CA199,发现明显升高,达439.9 U/L,当地医院予常规抗感染治疗后病灶未见吸收,临床考虑肺结核,予"异烟肼+利福平+乙胺丁醇"抗结核治疗3个月,复查胸部CT,病灶仍未见变化,半个月前在超声引导下行肺穿刺活检术,组织培养示烟曲霉(++),病理提示慢性炎症(图1).
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皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤伴声带真菌感染一例
患者男,55岁,因"皮肤包块6月余,声音嘶哑、咽痛1周"于2017年9月7日收治我院.既往无肝炎、结核、高血压及糖尿病等病史,已戒烟2年余,无饮酒史. 2017年3月初,无明显诱因发现右乳外上象限皮肤硬币大小包块,质硬,活动度差,无明显疼痛,未重视,后包块逐渐增多并融合、隐痛,并出现双侧上臂外侧皮肤包块,大小约3 cm×4 cm.于当地医院就诊,查血常规:白细胞计数( WBC) 1.49 × 109/L,中性粒细胞计数 0.59 ×109/L,血红蛋白(HGB)123 g/L,血小板(PLT)153×109/L.骨髓细胞学示:正常骨髓象.浅表彩超示:右侧胸壁局部软组织增厚(范围74 mm×16 mm),边界清.
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伏立康唑联合两性霉素B诱导治疗HIV感染者隐球菌性脑膜炎的疗效与安全性
目的：观察伏立康唑联合两性霉素B诱导治疗HIV感染者新型隐球菌性脑膜炎的疗效与安全性，探索一种有益和有效的诱导治疗方法。方法采用回顾性对比分析，选择25例患者入组，其中研究组（伏立康唑联合两性霉素B诱导治疗）5例，对照组（两性霉素B联合氟康唑诱导治疗）20例，比较分析两组患者治疗过程中临床症状、体征及脑脊液生化改善情况，治疗后1周和2周病原学阴转情况，病死率，血清白细胞、血小板及电解质水平的变化，肝肾功能改变等。结果研究组与对照组在临床表现改善及脑脊液生化、脑脊液病原微生物阴转率（第1周：1/3 vs 2/16，χ2=0.824、P=0.364；第2周：3/5 vs 5/20，χ2=2.252、P=0.133）、急性期病死率（1/5 vs 2/20，χ2=0.379、P=0.538）、Ⅲ级以上实验室不良反应方面（2/5 vs 3/20，χ2=1.565、P=0.211），差异均无统计学意义。结论伏立康唑联合两性霉素B诱导治疗HIV感染者隐球菌性脑膜炎，疗效确切、安全，是一种可供选择的治疗方案。
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伏立康唑与伊曲康唑序贯治疗恶性血液病患者侵袭性真菌感染的疗效及安全性评价
目的 探讨伏立康唑静脉注射后序贯伊曲康唑口服液治疗恶性血液病患者侵袭性真菌感染的临床疗效及其安全性.方法 回顾性分析65例发生真菌感染的恶性血液病患者,给予伏立康唑静脉注射后序贯伊曲康唑口服液治疗,根据患者临床表现和肺部影像学变化判断其疗效.结果 本组患者中确诊为血源感染8例(确诊组),临床诊断26例(临床诊断组)、拟诊31例(拟诊组)均为肺部感染,确诊、临床诊断、拟诊此3组患者的治疗有效率分别为25.00%、76.92%和77.42%,确诊组有效率低于临床诊断与拟诊组(P分别为0.013和0.01),治疗总有效率为70.77%;有效组患者治疗疗程为(23.65 ± 3.30)d,无效组疗程为(13.16 ± 2.77)d,差异具有统计学意义(t = 12.18,P = 0.000);抢先/经验治疗组有效率为81.13%,高于目标/挽救治疗组(25.00%),差异具有统计学意义(χ2 = 12.313,P = 0.000);粒细胞缺乏≥ 10 d为治疗失败的危险因素.结论 伏立康唑静脉注射后序贯伊曲康唑口服液治疗能安全、有效地控制恶性血液病患者的侵袭性真菌感染;其所致不良事件较少且患者大多能耐受;抢先治疗能够提高疗效.
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伏立康唑在造血干细胞移植所致真菌感染二级预防中的应用
目的 探讨伏立康唑对造血干细胞移植所致真菌感染二级预防的作用.方法 收集北京军区总医院血液科2007年1月以来收治的造血干细胞移植患者160例,分为伏立康唑注射液组(治疗组)和氟康唑口服组(对照组),每组各80例,观察两组患者造血干细胞移植后发生真菌感染的情况.结果 治疗组经过伏立康唑注射液二级预防,移植后3个月内共发生真菌感染者6例,发生率为7.5%(6/80);对照组80例中发生真菌感染者16例,发生率为20%(16/80),治疗组移植后真菌感染发生率显著低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05).结论 伏立康唑的二级预防能显著降低移植后真菌感染的发生率,疗效确切、应用安全.
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伏立康唑联合小剂量高三尖杉酯碱和格列卫治疗慢性粒细胞白血病急变期合并肺曲霉菌感染的疗效评价
目的：研究伏立康唑联合小剂量高三尖杉酯碱和格列卫治疗慢性粒细胞白血病（CML）转变为急性白血病（急变期CML）合并肺曲霉菌感染（IPA）的疗效。方法选取CML急变期合并肺曲霉菌感染患者98例，随机分为观察组（49例）和对照组（49例），两组均给予小剂量高三尖杉酯碱（HHT）和格列卫治疗；对照组加用氟康唑，观察组加用伏立康唑。结果恶性血液病疗效方面，观察组患者有效率为95.92%，对照组有效率为91.84%，两组差异无统计学意义（χ2=0.952， P ＞0.05）；IPA感染疗效方面，观察组患者有效率为81.63%，对照组有效率为65.31%，两组差异具有统计学意义（χ2=5.137，P＜0.05）；对照组和观察组患者的不良反应发生率分别为55.10%和57.14%，差异无统计学意义（χ2=1.037，P＞0.05）。结论伏立康唑联合小剂量的HHT和格列卫可作为治疗急变期CML合并IPA感染者一线用药方案，高效且安全。
关键词： 伏立康唑 高三尖杉酯碱 格列卫 慢性粒细胞白血病急变期 肺曲霉菌感染 -
伏立康唑联合两性霉素B治疗隐球酵母菌性脑膜炎的疗效与安全性分析
目的：分析伏立康唑（VOR）联合两性霉素B（AMB）治疗隐球酵母菌性脑膜炎（CM ）的疗效与安全性，为制定合理的临床抗感染方案提供客观依据。方法选取2010年1月－2014年12月350例C M 患者作为研究对象，将其随机分为观察组和对照组，每组各175例；观察组患者给予低剂量AMB联合 VOR诱导治疗，对照组患者给予低剂量AMB联合氟康唑（FLC）诱导治疗，对两组患者治疗前、治疗后第1、2周的脑脊液（CSF）指标及发热、头痛等症状消退时间、急性期病死率、治疗期间严重不良反应发生率进行比较；应用SPSS13．0软件进行统计分析。结果两组患者经治疗后头痛、发热、恶心呕吐等临床症状均得到逐步缓解，CSF压力＞330 mm Hg的患者比例较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P＜0．05）；两组患者治疗前、后的CSF指标、发热消退时间、头痛减轻时间、头痛消失比例、急性期病死率、严重不良反应发生率的差异均无统计学意义。结论低剂量AMB联合VOR诱导治疗方案与低剂量AMB联合FLC诱导治疗方案对于CM均具有较好的治疗效果和安全性，均可作为CM治疗的可靠方案。
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伏立康唑对血液病患者肺部侵袭性真菌感染的二级防护疗效分析
目的 观察伏立康唑对血液病合并肺部侵袭性真菌感染的二级防护的疗效.方法 选取医院血液科2011年1月 2016年4月收治52例恶性血液病患者,分为观察组与对照组,各26例,全部患者在化疗药物基础上,根据患者发病情况使用细胞集落因子、止血药物、常规抗真菌药物等支持药物治疗,观察组在上述治疗基础之上采用伏立康唑进行二级预防,治疗结束后观察两组患者预防成功率及不良反应,并比较两组患者干扰素伽玛(IFN-γ)及白介素-10(IL-10)表达水平.结果 观察组患者预防成功率为86.96％,显著高于对照组61.90％,差异有统计学意义(P＜0.05);治疗前,两组患者IFN-γ、IL-10表达水平相当,差异无统计学意义;治疗后,观察组患者IFN-γ表达水平高于对照组,IL-10表达水平低于对照组,组间比较差异有统计学意义(P＜0.05);两组患者不良反应轻微,经对症治疗或停药后均予缓解,观察组患者总不良反应发生率为39.13％,对照组为9.52％,差异无统计学意义.结论 伏立康唑用于血液病侵袭性真菌感染的预防有效且安全,疗效确切,耐受性较好,值得临床推广应用.
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不同剂量口服糖皮质激素联合伏立康唑治疗变应性支气管肺曲霉病的疗效分析
目的 分析不同剂量口服糖皮质激素联合伏立康唑治疗变应性支气管肺曲霉病(ABPA)患者的临床特点及疗效,为治疗提供参考.方法 回顾分析2014年1月1日-2018年1月1日医院呼吸与危重症医学科确诊为ABPA且接受口服糖皮质激素联合伏立康唑治疗的32例患者一般资料,分析患者治疗前后临床表现 、实验室检查结果 、影像资料及随访情况.结果32例ABPA患者均为支气管扩张型-ABPA患者;17例接受口服中剂量泼尼松(0.5mg/kg.d)初始治疗,15例接受小剂量口服泼尼松(0.25mg/kg.d);两组患者于血清总IgE降幅,症状改善及肺功能改善无差异;但是中剂量组接受了更多糖皮质激素治疗且激素副反应发生率高于小剂量组.结论 ABPA活动期给予更小剂量口服糖皮质激素联合伏立康唑治疗同样有效且糖皮质激素副反应发生率更低.
关键词： 变应性支气管肺曲霉病 糖皮质激素 泼尼松 伏立康唑 疗效 -
肺癌患者肺部真菌感染应用伏立康唑联合康艾注射液治疗的疗效观察
目的：探讨肺癌患者肺部真菌感染应用伏立康唑联合康艾注射液治疗的疗效，为临床治疗提供参考依据。方法选取2013年5月－2015年5月医院收治的肺癌合并肺部真菌感染患者84例进行研究，按照入院顺序分为观察组和对照组各42例，对照组给予伏立康唑进行治疗，观察组在此基础上联合康艾注射液进行治疗，比较两组患者临床资料及疗效，数据采用SPSS 18．0软件进行统计分析。结果观察组在体温恢复时间、白细胞恢复时间、住院时间分别为（3．6±1．7）（7．4±3．6）（15．2±3．6）d，均短于对照组的（5．2±2．9）（8．9±2．1）（19．8±4．5）d；对比两组患者治疗后的真菌清除情况，观察组的真菌清除率为97．62％，明显高于对照组的38．10％；观察组患者治疗总有效率为88．10％，明显高于对照组的50．00％，差异均有统计学意义（ P＜0．05）。结论伏立康唑联合康艾注射液治疗肺癌患者肺部真菌感染疗效显著，在改善患者机体功能的同时，缩短患者住院时间，值得广泛推广应用。
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白血病患者化疗后多发性曲霉菌骨髓炎的诊治
目的 探讨黄曲霉菌引起急性淋巴细胞白血病患者化疗后多发性骨感染的试验诊断和治疗方法,总结免疫低下患者多发性曲霉菌骨髓炎的诊治措施.方法 通过行C型臂透视引导下椎间隙穿刺活检术对患者进行取材做真菌培养,根据真菌培养菌落特点和镜下形态鉴定致病真菌,采用MIC方法进行真菌体外药敏试验,根据药敏试验结果进行治疗并进行文献复习.结果 从患者腰椎间隙内采集的血性液体标本经培养、鉴定为黄曲霉菌,对伏立康唑、卡泊芬净有较低的MIC值,分别为0.25、0.03 μg/ml;随后选用伏立康唑和两性霉素B脂质体联合治疗有效;经检索中国期刊网全文数据库、美国国立图书馆PubMed数据库,未见有关白血病患者合并曲霉菌性骨髓炎的中文报道,国外报道文献4篇(4例),但未见曲霉菌属引起白血病患者多发感染的报道.结论 血液系统恶性肿瘤化疗后合并黄曲霉菌造成的多发性骨感染极其罕见,且难诊断、难治疗,病死率极高,应引起足够重视;应尽快对感染部位进行穿刺取活检或抽取液体行病原菌培养及药敏试验,积极获取病原学证据;早期诊断和及时进行合理的抗真菌治疗是降低高病死率的关键.
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急性白血病合并侵袭性肺曲霉菌病及肝脓肿1例诊治
恶性血液病患者由于疾病本身原因和治疗因素导致机体免疫功能降低,加之广谱抗菌药物的使用,侵袭性真菌感染(IFI)的发生率日益升高.我院血液科2009年收住了1例急性髓细胞性白血病患者,化疗后出现持续中性粒细胞减少,继发侵袭性肺曲霉菌病合并肝脓疡,现报道如下.
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恶性血液病患者侵袭性肺曲霉菌感染的治疗分析
目的：研究恶性血液病患者侵袭性肺曲霉菌感染（IPA ）抗真菌治疗效果及其影响因素，为临床资料提供参考依据。方法选择2008年1月-2013年4月收治的82例患者，根据不同的用药方案随机分为伏立康唑组28例、卡泊芬净组27例、联合组27例3组，比较各组患者的临床疗效、不良反应，并对疗效的影响因素，采用SAS 9．0软件进行分析。结果共调查恶性血液病患者241例，其中IPA 82例，感染率为34．0％；联合组的抗真菌疗效显著优于伏立康唑组、卡泊芬净组（ P＜0．05）；单药与两药联合用药的不良反应差异无统计学意义；年龄≥50岁、接受造血干细胞移植（HSCT ）、人类白细胞抗原（HLA ）不匹配及既往IPA病史等均是IPA抗真菌治疗疗效的影响因素（P＜0．05）。结论伏立康唑与卡泊芬净联合用药的疗效优于单药，且不增加不良反应；年龄、HSCT、HLA不匹配及既往IPA病史等可影响疗效。
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伏立康唑治疗101例重症患者侵袭性真菌感染的临床分析
目的 观察伏立康唑治疗重症患者侵袭性真菌感染(IFI)的临床疗效及安全性.方法 回顾性分析医院ICU2005-2010年101例侵袭性真菌感染的病原学特点、伏立康唑的有效率、患者死亡率及不良反应.结果 101例重症侵袭性真菌感染患者中,确诊8例,占7.9％,临床诊断44例,占43.6％,拟诊49例,占48.5％,3组均具备真菌感染的多项危险因素;88例患者痰细菌培养为阳性,血培养阳性者19例,其中真菌血症8例;患者自发热至应用伏立康唑的时间为(9.1±6.6)d,52例患者有真菌学依据;确诊、临床诊断、拟诊3组有效率分别为25.0％、70.5％、71.4％,确诊组有效率低于临床诊断与拟诊组(P＜0.05),总有效率为67.3％.结论 伏立康唑能安全、有效地控制重症患者的侵袭性真菌感染,对于IFI拟诊患者,应尽早给予经验性治疗.
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伏立康唑治疗恶性血液病患者合并侵袭性真菌感染临床疗效分析
目的 分析伏立康唑治疗恶性血液病患者合并侵袭性真菌感染(IFI)临床疗效和安全性.方法 88例患者予以伏立康唑抗真菌治疗,从临床表现、影像学和病原学3个方面评价疗效,并观察药物不良反应.结果 IFI发生率24.0％,其中肺部感染多见,占68.2％；所有IFI患者发热占87.5％,60例肺部真菌感染者均出现肺部影像学改变,其中典型改变占54.5％;26例检出假丝酵母菌生长,12例检出曲霉菌属,有58例经治疗有效,总有效率为65.9％,无效12例,死亡18例,死亡率20.5％；主要不良事件是神经精神症状、视觉异常和皮疹；88例可评价病例中无因不能耐受药物相关不良事件而退出治疗.结论 伏立康唑是治疗恶性血液病患者IFI的高效及安全的药物,同时其所引发的不良事件较少.
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伏立康唑治疗非移植血液系统疾病合并侵袭性真菌感染的临床分析
目的 观察伏立康唑治疗非移植血液系统疾病患者合并侵袭性真菌感染(IFI)的疗效及安全性.方法 对2005年1月-2010年12月在中山大学附属第一医院住院,首次使用伏立康唑单药治疗IFI的156例血液病患者疗效及不良反应进行回顾性分析.结果 148例患者(94.9％)为单一部位感染,以肺部(77.7％)为常见,另有8例患者为播散性真菌感染；76.9％的患者存在≥2个高危因素；确诊4例(2.6％),临床诊断45例(28.8％),拟诊107例(68.6％)；临床诊断和确诊患者有效率为59.2％；拟诊患者中治疗成功率为78.5％；开始治疗后6周生存率为85.9％,12周生存率为80.8％；停药率为3.2％.结论 伏立康唑治疗血液系统疾病合并侵袭性真菌感染有效率高,耐受性良好.
