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糖尿病脑病的诊治认识
糖尿病脑病是由于糖尿病糖代谢紊乱导致脑血管改变,损害了中枢神经系统,使大脑在结构、神经生理及神经精神等方面发生病理改变,以获得性认知行为缺陷为特征[1]的糖尿病慢性并发症.临床表现不是特异的,诊断没有"金标准",本文综述目前对糖尿病脑病的诊治认识.
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糖尿病脑病发病机制及药物干预概况
糖尿病脑病主要指糖尿病引起的认知功能障碍,表现为学习、记忆、解决问题的能力下降[1].1型糖尿病认知功能损害主要在联想记忆和学习技能注意力方面;2型糖尿病认知功能损害主要在学习和记忆方面,可能存在记忆提取过程的缺陷[2].糖尿病脑病的发病机制尚不完全清楚,近年来随着糖尿病及其并发症基础研究的进展,对糖尿病脑病的发病机制有了一定程度的认识,也为寻找针对性的药物提供了理论基础和依据.现综述如下.
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益肾化痰、活血祛瘀法治疗早期糖尿病脑病思路
糖尿病脑病（diabetic encephalopathy，DE）是糖尿病慢性并发症之一，临床主要表现为轻中度认知功能障碍，学习、记忆、解决问题的能力下降。1型DE的发生主要由于低血糖的反复发作。2型DE发生机制尚不十分清楚。由于DE起病隐匿，极易漏诊或误诊，病情进展到一定程度则很难改善。因此，在 DE早期进行干预治疗，可以有效阻断病情的进展。结合DE 临床表现，本病应归属中医消渴合并痴呆、健忘范畴。消渴多责之于肾，阴虚燥热是其发病之本。阴虚燥热，耗气伤阴，肺燥胃热，肾虚使津液代谢异常，停痰留湿；热灼津液，血黏成痰；痰、湿、瘀阻滞脑络，气血不能通达清窍，出现神明失用、健忘等。证属本虚标实，而以肾虚为本，痰浊血瘀为标。笔者现通过查阅历代文献，结合当代研究，就益肾化痰、活血祛瘀法治疗早期DE的立论基础略作探讨如下。
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滋补脾阴方药对脾阴虚糖尿病大鼠海马胰岛素抵抗影响的实验研究
目的 探讨滋补脾阴方药对脾阴虚糖尿病大鼠海马胰岛素信号通路改变的保护作用及其可能的机制.方法 高脂饮食加注射小剂量链脲佐菌素(STZ)建立2型糖尿病模型.脾阴虚模型参照经典的复合因素造模法建立.行为学测试大鼠学习记忆能力.Western blot检测海马IRElα、JNK、IRS-1蛋白表达情况.结果 脾阴虚糖尿病大鼠学习记忆能力与空白对照组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).滋补脾阴方药治疗后学习记忆能力改善.脾阴虚糖尿病大鼠海马中磷酸化IRS-1、JNK及IRElα蛋白表达增强(P＜0.05),滋补脾阴方药治疗后表达减弱.结论 滋补脾阴方药可显著改善脾阴虚糖尿病大鼠学习记忆障碍.其作用可能与改善内质网应激来调节胰岛素信号通路有关.
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Ghrelin对糖尿病大鼠海马神经元凋亡及其认知功能的影响
目的 观察Ghrelin对糖尿病大鼠海马神经元凋亡及其认知功能的影响.方法 40只雄性SD大鼠随机均分为对照组、糖尿病组、糖尿病+Ghrelin组和糖尿病+Ghrelin+D-lys3-GHRP-6组,每组10只.建立STZ糖尿病模型,open-field实验排除合并抑郁症的糖尿病大鼠,Morris水迷宫测试学习与记忆能力,RT-PCR检测海马caspase-3mRNA的表达,免疫组化检测海马神经元caspase-3和BCL-xl蛋白表达,原位末端标记法检测海马神经元的凋亡.结果 与对照组大鼠相比,糖尿病组和糖尿病+Ghrelin+D-lys3-GHRP-6组学习与记忆能力显著受损(P<0.05),海马部位的caspase-3 mRNA及蛋白表达明显升高(P<0.05),BCL-xl蛋白表达显著下降(P<0.05),海马神经元的凋亡增加了49%(P<0.05).糖尿病+Ghrelin组学习和记忆成绩明显优于糖尿病组(P<0.05),其海马部位的caspase-3 mRNA及蛋白表达显著下降(P<0.05),BCL-xl蛋白表达明显升高(P<0.05),海马神经元的凋亡减少了42%.结论 Ghrelin对糖尿病大鼠认知功能有改善作用,机制可能与下调caspase-3、上调BCL-xl的表达从而抑制神经元的凋亡有关.
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糖尿病脑病患者认知功能障碍的神经电生理学研究
目的 研究糖尿病脑病患者事件相关电位(ERP)的特征及早期评定患者有无认知功能障碍及严重程度的临床价值.方法 对39例糖尿病脑痛(DM&ICVD)患者、32例缺血性脑血管病(ICVD)患者及24例正常人进行事件相关电位检查及简易智能量表(MMSE)检测,将两组检测结果与正常对照组比较.结果 DM&ICVD组、ICVD组与正常组相比P300潜伏期显著延长,差异有统计学意义(P<0.01,P<0.05);MMSE评分DM&ICVD组较正常对照组降低,差异有统计学意义(P<0.01);DM&ICVD组P300潜伏期与MMSE评分呈负相关(r=0.83,P<0.01)即P300潜伏期越长MMSE总分越低.结论 P300潜伏期的检测作为糖尿病脑病患者早期认知障碍的敏感指标,对于评定糖尿病脑病患者有无认知功能障碍及严重程度具有重要价值.
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App17肽对Tau蛋白超磷酸化表达的影响
目的通过对Tau蛋白磷酸化在脑内分布的观察,研究App17肽对糖尿病小鼠脑神经元Tau蛋白磷酸化的影响.方法用链脲佐菌素(streptozotion,STZ)诱发小鼠糖尿病模型,并皮下注射App17肽对糖尿病小鼠进行治疗,4周后取脑组织做AT-8、Tau-1、蛋白磷酸酯酶(PP-2B)脱磷酸后的Tau-1免疫组织化学染色.结果糖尿病小鼠脑内AT-8阳性反应神经元广泛分布于压后颗粒皮层、海马、丘脑、下丘脑等部位,胞浆深染,而正常小鼠及App17肽保护的糖尿病小鼠脑内阳性反应细胞仅在海马和压后颗粒皮层表达,阳性细胞数目少,染色淡;用Tau-1单染正常小鼠脑及App17肽治疗的糖尿病小鼠脑的压后颗粒皮层及海马阳性反应神经元数目多,糖尿病小鼠只有用PP-2B脱磷酸后阳性反应神经元数目及染色程度才与正常组接近.结论糖尿病小鼠脑内Tau蛋白磷酸化广泛表达,App17肽可改善糖尿病小鼠脑内Tau蛋白磷酸化,从而改善学习与记忆.
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糖尿病脑病机理的再探讨及APP17肽的作用
目的 检测糖尿病小鼠脑内Tau蛋白不同位点的磷酸化状态及β淀粉样肽表达的改变，进一步探讨糖尿病脑病的机理并观察APP17肽的作用。 方法 用链脲佐菌素诱发小鼠糖尿病模型，并皮下注射APP17肽进行保护。4周后，取小鼠脑组织做BT-2、Rllle免疫组织化学染色。另一部分小鼠断头取脑，分离海马，做Tau-1、AT-8、Aβ1-16和管蛋白(tubulin)抗体蛋白免疫印迹。 结果 糖尿病小鼠脑海马神经元内正常Tau蛋白含量减少，Tau蛋白192/202位点及194/198位点过度磷酸化，而Thr231和Thr181位点未被磷酸化；管蛋白的表达明显减少，而APP的表达则增多。用APP17肽对糖尿病小鼠进行保护后，Tau蛋白的磷酸化程度降低，APP和Tubulin的表达恢复到接近正常水平。 结论 糖尿病小鼠脑内Tau蛋白过度磷酸化、tubulin表达减少，微管结构受损，同时APP表达增加造成Aβ含量增多，引起神经元损害。对糖尿病小鼠应用APP17肽使Tau保持磷酸化程度、APP及tubulin表达接近正常，因此，APP17肽在防止神经元变性方面有重要意义。
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APP17肽对糖尿病脑病小鼠海马IRS-1、IGF-1R表达的影响
目的通过对胰岛素受体底物-1(IRS-1)、胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)在海马表达的观察,研究APP17肽对糖尿病脑病小鼠海马神经元I RS-1、IGF-1R的影响. 方法用链脲佐菌素(STZ)诱发小鼠糖尿病模型,并皮下注射APP17肽对糖尿病小鼠进行治疗,4周后取脑组织做IRS-1、IGF-1R免疫组织化学染色. 结果糖尿病小鼠海马内IRS-1、IGF-1R阳性反应神经元胞浆与突起深染,而正常小鼠及APP17肽保护的糖尿病小鼠海马阳性细胞数目少,染色淡. 结论糖尿病小鼠海马IRS-1、IGF-1R广泛表达;APP17肽能影响糖尿病脑病小鼠脑内IRS-1,IGF-1R的表达,使之接近正常.
关键词： App17肽 糖尿病脑病 胰岛素受体底物-1 胰岛素样生长 因子受体 -
胰岛素抵抗与糖尿病脑病
胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）指胰岛素分泌量在正常水平时刺激靶细胞对葡萄糖的利用率减弱，或维持正常生理效应时需超常量的胰岛素，其主要机制是胰岛素信号通路敏感性下降。糖尿病脑病（diabetic encephalopathy，DE）是由糖尿病引起的认知功能障碍和大脑神经生理及结构的改变，目前认为胰岛素抵抗在糖尿病脑病的发生发展中起重要作用，本文从 IR 与 DE 的关系以及 IR 在 DE 中的主要作用机制作一综述。
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评价盐酸吡格列酮治疗糖尿病脑病患者认知功能的疗效
目的：分析盐酸吡格列酮治疗糖尿病脑病患者认知功能的疗效。方法选取120例糖尿病脑病患者，随机均分为观察组与对照组各60例。对照组使用盐酸二甲双胍进行治疗，观察组加用盐酸吡格列酮。结果两组MMSE 评分、血清胰岛素样生长因子以及Β淀粉样蛋白水平比较，差异均有统计学意义( P<0.05)。结论在糖尿病脑病的治疗中，盐酸吡格列酮可以改善患者的认知功能，效果显著。
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胃饥饿素及其受体的变化在血糖波动加速GK大鼠糖尿病脑病发病中的作用
目的 探讨胃饥饿素(Ghrelin)及其受体(GHSR1a)的变化在血糖波动加速糖尿病脑病发病过程中的作用. 方法 8只雄性Wistar大鼠为正常对照组(NC),16只雄性GK大鼠随机分为持续高血糖组(MS)与血糖波动组(MF).MF组每日错时腹腔注射葡萄糖及皮下注射胰岛素造成血糖波动模型,MS组每日错时腹腔注射葡萄糖造成持续高血糖模型,NC组每日错时腹腔注射等剂量生理盐水,连续6周,每日观察大鼠一般体征.第6周对大鼠进行行为学检测,包括Morris水迷宫实验、Y迷宫实验;第6周末检测全日9个时间点血糖.麻醉大鼠,心脏采血,检测血清中TC与TG含量.断头取脑,分离海马,HE染色与甲苯胺蓝染色分别观察大鼠海马病理变化及神经元改变.RT-PCR与免疫组织化学分别检测海马中Ghrelin及GHSR1a mRNA与蛋白的表达. 结果 与NC组比较,MS组与MF组体重增长速度减慢,TC、TG含量升高(P＜0.05或P＜0.01),认知功能减退,海马病理及神经元改变严重,海马中Ghrelin及GHSR1a mRNA与蛋白的表达减少(P＜0.05或P＜0.01);与MS组比较,MF组在TC、认知功能、海马病理改变、Ghrelin及GHSR1a蛋白的表达上的变化更加明显(P＜0.05或P＜0.01).结论 Ghrelin与GHSR1a在糖尿病大鼠海马组织中的表达减少,其在血糖波动加速糖尿病脑病发病过程中发挥重要作用.
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APP5肽类似物P165对糖尿病小鼠海马突触蛋白的影响
目的 探讨β-淀粉样前体蛋白(APP)5肽类似物P165对糖尿病小鼠海马神经元α-突触核蛋白(α-Syn)、Shank1和突触后致密物质95(PSD-95)的影响. 方法链脲佐菌素腹腔注射诱发DM小鼠模型,P165灌胃治疗.5周后,行灌注固定,海马CAl区α-Syn、Shank1和PSD-95免疫组织化学染色.结果 与对照组相比,糖尿病(DM)组α-Syn阳性细胞增多(P<0.01),胞浆突起深染,Shank1和PSD-95阳性细胞减少,染色浅(P<0.01);与DM组相比,P165治疗组α-Syn阳性细胞减少(P<0.05),胞浆突起染色变浅;Shank1和PSD-95阳性细胞增多(P<0.05),胞浆突起深染. 结论糖尿病小鼠海马神经元存在突触蛋白表达的异常,P165可改善DM小鼠海马神经元突触蛋白的表达.
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糖尿病脑病:起病隐匿机制复杂的并发症
糖尿病脑病(DE)是由糖尿病所引起的认知障碍和大脑神经生理及结构改变.该病起病隐匿且发病机制复杂,发病率逐年升高.降低DE的发病率,必须在控制糖尿病本身发生发展的同时,明确其发病机制并加以干预.
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磁共振灌注加权成像在糖尿病脑损害中的应用进展
糖尿病脑损害是糖尿病于中枢系统的并发症,脑灌注的异常是糖尿病脑损害的表现之一.磁共振灌注成像分为动态磁敏感对比增强、动态增强磁共振成像和动脉自旋标记3类,能够反映脑血流灌注等信息.随着磁共振灌注成像技术的不断发展,可以更早期、全面、准确地测量脑部微循环的改变及其所带来的中枢神经系统损害,特别是动脉自旋标记成像,作为非侵入性磁共振灌注成像技术,可以定量并重复测量脑血流量,更有效避免了使用外源性对比剂带来的风险,已逐渐成为糖尿病脑损害研究的有力工具.本文将围绕磁共振灌注成像在糖尿病脑损害中的研究与应用展开综述.
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星形胶质细胞在糖尿病脑病中的变化及作用
糖尿病可引起中枢神经系统病变，功能上表现为学习和记忆能力的减退，病理学证实脑内结构和功能改变，即糖尿病脑病。星形胶质细胞是中枢神经系统的重要组成部分，数量庞大且功能广泛。现已发现，在糖尿病的早期，脑内星形胶质细胞就已发生改变，表现为细胞体积和数量的变化，随后相继发生糖原、能量供应、递质转运体和酶活性、以及炎症介质和神经营养因子释放的改变，对糖尿病脑病的发生可能有重要作用。
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糖尿病脑病突触可塑性损伤的研究进展
糖尿病可引起认知障碍,形成糖尿病脑病(diabetic encephalopathy,DE).大量研究提示,糖尿病脑病与海马突触可塑性的变化密切相关,包括突触结构和功能的可塑性损伤.结构方面表现为突触变性,功能方面主要体现在长时程增强(long-term potentiation,LTP)的损伤,包括N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPARs)和钾离子通道的构成及功能性病变.突触可塑性异常可能是糖尿病脑病的关键性病理机制,本文将对此进行综述.
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自发性2型糖尿病小鼠脑组织胆碱能神经递质系统的研究
目的探讨糖尿病脑病的发病机制.方法应用一种自发性2型糖尿病动物模型,研究其发病早期行为学和脑组织形态学的变化,以及胆碱能神经递质及其受体与糖尿病脑病的关系.结果糖尿病小鼠发病早期出现认知功能障碍和脑组织形态学改变;糖尿病小鼠发病6周时,脑皮质和海马组织的胆碱乙酰转移酶(choline acetyltransferase,ChAT)活性与正常对照组比较无明显改变(P＞0.05).发病12周时皮质组织的ChAT活性较正常对照组降低了39%(P＜0.05),海马组织下降了36%(P＜0.05);糖尿病动物模型KK-Ay小鼠发病6周和12周时皮质和海马组织的胆碱毒蕈碱受体(M受体)结合于3H-QNB的活性与正常对照比较差异均无统计学意义(P＞0.05);结论胆碱能神经递质传递异常在糖尿病脑病发病机制中发挥重要作用.
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自发性2型糖尿病小鼠发病早期认知功能的研究
目的 通过对自发性2型糖尿病小鼠发病早期认知功能的研究,探讨糖尿病脑病的发病机制.方法 利用自发性2型糖尿病动物模型KK-Ay小鼠,动态研究其认知功能的变化,并进行脑组织形态学观察.结果 在Morris水迷宫实验中,糖尿病小鼠在发病6周时已出现轻度认知功能障碍,在发病12周时认知功能障碍明显加重,游出时间、游出距离显著长于正常对照鼠(P＜0.01).光镜和电镜都观察到糖尿病小鼠脑组织形态学的变化,以电镜下超微结构的变化为主.发病12周时海马及颞叶神经元固缩、深染,核膜凹陷,核内染色质溶解,核糖体解聚,线粒体退变,内容物呈絮状,未观察到毛细血管基底膜增厚,管腔狭窄等血管病变.结论 KK-Ay小鼠可以作为研究糖尿病脑病的一种较好的动物模型;高血糖等代谢因素可引起认知障碍的发生.
关键词： 糖尿病脑病 发病机制 KK-Ay糖尿病小鼠 认知障碍 -
APP17肽对糖尿病小鼠脑Tau蛋白的影响
应用免疫组化方法,观察对照组、糖尿病组和糖尿病APP17肽治疗组小鼠脑内Tau蛋白的分布,以探讨APP17肽对糖尿病小鼠脑神经元Tau蛋白表达的影响.结果:用 Tau-1单染,正常小鼠脑及 APP17肽治疗的糖尿病小鼠脑压后颗粒皮质及海马阳性反应神经元数目多.糖尿病小鼠只有用蛋白磷酸酯酶(PP-2B) 脱磷酸后阳性反应神经元数目及染色程度才与正常组接近.提示:糖尿病小鼠脑内正常Tau蛋白表达障碍,有过度磷酸化,而APP17肽可改善Tau蛋白过度磷酸化.
