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以内质网应激浅谈糖尿病及其并发脑病的研究进展
研究表明,内质网应激(ERS)在糖尿病及糖尿病脑病发病中起着重要作用.结果发现,内质网应激介导的胰岛β细胞凋亡参与了糖尿病的发生,糖尿病脑病小鼠海马组织内发生了内质网应激.内质网应激在糖尿病及其并发糖尿病脑病的发病机制地研究与治疗方法地改善中具有广泛的应用前景和社会效益.
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2型糖尿病脑病患者大脑功能磁共振网络小世界特性
目的:以伴有脑病的2型糖尿病患者为研究对象,检验其大脑功能网络是否具有小世界特性,并比较与正常人的差异是否有统计学意义.方法:采集17例糖尿病脑病患者与15例健康志愿者被试的功能磁共振数据,采用gretna软件包和spm8在matlab2010b平台上对数据进行预处理.利用解剖学自动标记模板将全脑划分为90个脑区,每个脑区代表1个节点,计算两两节点之间的Pearson相关系数,通过Fisher-z变换将90×90的矩阵变成Z矩阵.以矩阵稀疏度为阈值,将Z值转换为二值矩阵,矩阵稀疏度阈值取0.05～0.40,以0.01为步长,计算共16个阈值点上的小世界参数.结果:在0.05～0.40的网络稀疏度阈值范围内,糖尿病脑病组与正常对照组的γ、λ、σ、短路径长度均随阈值增大而减少,两组同时满足小世界网络特性.糖尿病脑病组与正常对照组相比,y、σ值变大,λ变小,并且糖尿病脑病组短路径长度变大,聚类系数变小,两组在整个阈值范围内的差异有统计学意义.结论:与正常对照组相比,糖尿病脑病患者脑网络虽然具有小世界特性,但与正常对照组相比发生了变化.
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神经节苷脂对糖尿病脑病大鼠认知功能影响的实验研究
目的 评价神经节苷脂对糖尿病脑病大鼠模型认知功能的作用,并探讨其影响机制. 方法 60只大鼠按随机数字表法分为正常对照组、糖尿病脑病组和糖尿病脑病+神经节苷脂治疗组3组,每组再根据观察时间点不同分为1月、3月两亚组(A1、B1、C1、A3、B3、C3组),每亚组各10只.采用链脲佐菌素建立大鼠糖尿病脑病模型,糖尿病脑病+神经节苷脂治疗组每天腹腔注射神经节苷脂10 mg/kg.应用水迷宫行为学测试观察各组大鼠认知功能改变,免疫组化染色、RT-PCR检测海马区神经元特异性烯醇化酶(NSE)和S-100B蛋白及mRNA的表达. 结果 (1)A1、B1、C1组水迷宫行为学测试成绩分别为(6.7±0.5)s、(14.1±1.7)s、(6.9±0.6)s,A3、B3、C3组测试成绩分别为(7.0±0.5)s、(26.6±2.1)s、(14.3±1.7)s.B1已出现学习、记忆功能障碍,B3组更加加重,治疗组则明显减轻.(2)A1、B1、C1组海马部脑组织NSE蛋白表达量分别为0.081±0.009、0.292±0.034、0.090±0.011,A3、B3、C3组分别为0.089±0.013、0.402±0.068、0.184±0.028.B1、B3组较对照组明显增加,C1、C3组则明显减弱.S-100B变化与NSE结果有相似趋势.(3) A1、B1、C1组海马部脑组织NSE mRNA相对表达量分别为0.121±0.011、0.532±0.047、0.130±0.019,A3、B3、C3组分别为0.135±0.024、1.178±0.128、0.371±0.039.B1、B3组较对照组明显增加,C1、C3组则明显减弱.S-100B变化与NSE结果有相似趋势.(4)NSE和S-100B表达与水迷宫行为学测试成绩均呈显著正相关. 结论 海马区NSE和S-100B表达升高是糖尿病脑病发病的重要因素,神经节苷脂可能通过降低NSE和S-100B的表达从而改善糖尿病脑病的认知功能障碍.
关键词： 糖尿病脑病 神经节苷脂 认知功能 神经元特异性烯醇化酶 S-100b -
KA1亚受体在内质网应激致海马神经元死亡中的作用
目的：探究KA1亚受体的表达上调在内质网应激致海马神经元死亡中的作用。方法将70只成年雄性昆明小鼠随机分为红藻氨酸组（KA组）、衣霉素组（TM）500μg/ml组、TM1000μg/ml组和TM2000μg/ml组，海马内注射KA或不同浓度TM，不同时间段（1、2、3、4、5、8、12 h）灌注取脑，灌注取脑前进行Bederson体征评分，全脑切片FJB染色和免疫组化分析。结果 KA组第3、4、5、8h和TM2000μg/ml组第4、5小时，Bederson体征评分表明中枢神经功能出现明显损伤，FJB染色示海马内细胞死亡增加，免疫组化示KA1和P-eIF2α在海马神经元的表达明显上调（P<0.05）。结论海马内注射KA或TM后结果显示内质网应激中有KA1的表达，在神经元凋亡过程中膜外受体KA1可能首先接受凋亡信号，并向细胞内传导，引起内质网功能紊乱，诱发内质网应激，并进一步促使神经元调亡。
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胰岛素逆转1型糖尿病脑病模型大鼠海马齿状回神经发生障碍与空间学习记忆异常的研究
目的 揭示海马齿状回神经发生与1型糖尿病脑病发病的相互关系以及用胰岛素干预后所发生的变化.方法 分别用链脲佐菌素和胰岛素建立1型糖尿病脑病大鼠模型和胰岛素治疗大鼠模型,采用Morris水迷宫以及5-溴脱氧尿嘧啶(BrdU,一种神经干细胞DNA合成的标记物)单标、BrdU+NF(神经丝,成熟神经元的标志物)双标、BrdU+GFAP(胶质原纤维酸性蛋白,成熟星形胶质细胞的标志物)双标的免疫组织化学方法,测试大鼠的空间学习记忆能力,并在光镜下观察处于海马齿状回神经发生过程中的细胞存活、迁移和分化的程度.结果 1型糖尿病脑病模型大鼠的空间学习能力,海马齿状回BrdU单标、BrdU+NF双标和BrdU+GFAP双标的阳性细胞数均明显下降(P＜0.01);用胰岛素治疗后可提升以上各项指标几乎接近正常水平(P＜0.01),但各种阳性细胞形态以及细胞迁移的方向、路径和终点均不受到明显的影响.结论 个体内长期缺乏胰岛素,导致海马齿状回神经干细胞生存率和分化率下降,可能是诱发1型糖尿病脑病的一个因素;尽早用胰岛素进行干预可逆转神经发生障碍和学习记忆异常,这将有利于防治该脑病的发生.
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胰岛素治疗糖尿病脑病的临床观察
目的 观察临床短期应用胰岛素治疗糖尿病脑病的疗效,初步探讨糖尿病脑病的发病机理,方法 80例糖尿病脑病患者随机分为口服降糖药组和胰岛素治疗组,两组均予以饮食控制及运动疗法作为基础治疗,胰岛素治疗组皮下注射胰岛素,口服降糖药组口服阿卡波糖和或二甲双胍,均以3个月为一疗程.结果 口服降糖药组治疗后的MMSE评分比较无明显变化(P＞0.05),但胰岛素治疗组治疗后的MMSE评分与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05),两组治疗后的MMSE评分比较也有统计学意义(P＜0.05).结论 临床短期应用胰岛素治疗糖尿病不仅能有效控制血糖,而且能明显改善糖尿病脑病患者的认知功能,提示胰岛素对改善患者神经细胞功能具有一定的作用.
关键词： 糖尿病脑病 胰岛素 简易智能状态检查量表 -
糖尿病脑病的中医药治疗研究进展
糖尿病脑病指因糖尿病引起的认知障碍和大脑的神经生理及结构的改变,主要表现的就是认知和行为的障碍,属于中医"呆症"范畴.近年来,人们对糖尿病引起脑组织损伤的认识越来越深入,国外研究显示,糖尿病患者存在轻、中度认知功能下降,认知缺损表现为语言、记忆和复杂信息的处理能力下降,而基本注意过程、运动反应时间及瞬时记忆似乎相对影响较少.现依据糖尿病脑病患者的病因病机及证侯分型,分别从肾精亏虚、髓海不足,心脾两虚、气血不足,脾虚湿盛、痰浊阻窍和肾虚血瘀、毒损脑络,以及实验研究的进展情况展开综述.
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糖尿病兔脑皮质神经元的微管相关蛋白-2表达
目的:探讨糖尿病对脑皮质神经元及其突起形态学的影响.方法:采用高糖高脂饮食喂养新西兰兔,建立Ⅱ型糖尿病兔模型.28周末断头取脑,冠状切片作尼氏染色及微管相关蛋白-2(MAP-2)免疫组织化学染色,检测糖尿病兔脑皮质神经元MAP-2的表达.结果:糖尿病兔大脑皮质大锥体细胞明显减少,神经元突起扭曲、断裂,胞浆内MAP-2阳性表达明显加强,细胞灰度与对照组比较显著降低.结论:高血糖影响神经元骨骼蛋白MAP-2的变化,其神经毒性和血管性并发症可能有协同作用,是否为糖尿病脑病的发病基础有待进一步研究.
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高良姜提取物对糖尿病脑病大鼠认知功能障碍及海马病理改变的影响
目的：：考察高良姜提取物对糖尿病脑病大鼠认知能力及海马神经元病理改变的影响。方法：60只雄性 SD 大鼠,除空白组外均给予高糖高脂饲料,50天后腹腔注射 STZ 30 mg/kg 建立2型糖尿病脑病模型。随机分为空白组,模型组,二甲双胍组,奥拉西坦组,高良姜提取物高低剂量组,连续给药4周后,采用 Morris 水迷宫法考察高良姜不同提取物对大鼠学习记忆能力的影响；行为学测试后,取全血测血糖,同时分光光度计检测大鼠脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)活性及丙二醛(MDA)含量；HE 染色法观察海马组织形态学改变。结果：高良姜提取物可明显缩短糖尿病脑病模型大鼠的游泳时间和游泳距离；降低空腹血糖,增加大鼠体质量；升高大鼠脑组织 SOD 活力的同时降低 MDA 含量；改善海马组织神经元的组织形态,减少神经元细胞核固缩。结论：高良姜提取物可显著改善糖尿病大鼠的认知能力,减轻海马病理改变,可能具有一定的防治糖尿病脑病功效。
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糖尿病脑病的现代认识
糖尿病脑病(diabetic encephalopathy,DE)是糖尿病引起的严重的中枢神经系统并发症.目前,糖尿病是认知功能障碍的独立危险因素已成为学术界的普遍共识,但是对DE的概念尚存在一定的争论,较为一致的观点是糖尿病相关的血糖紊乱、血脂紊乱、胰岛素抵抗、血管病变、肥胖等代谢紊乱因素综合作用导致的脑部神经电生理、影像、病理等异常改变的慢性进展性认知功能障碍.
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张发荣教授治疗糖尿病脑病经验
糖尿病脑血管病是糖尿病慢性并发症之一,如脑梗塞、脑血栓形成和脑出血等病变,多属中医"中风"范畴.其基本病机是肝肾不足、正气亏虚、痰瘀互结.
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小檗碱对糖尿病脑病大鼠海马组织氧化应激及BDNF表达的影响
目的:观察糖尿病脑病大鼠海马组织氧化应激水平及脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表达,初步探讨小檗碱治疗糖尿病脑病的机制.方法:除空白组给予普通饲料外,其余大鼠高糖高脂饲料喂养60d,腹腔注射40mg/kg链脲佐菌素(Streptozocin,STZ)制备糖尿病模型,模型成功后随机分为模型组、小檗碱低(50mg/kg)、中(100mg/kg)、高(200mg/kg)剂量组,罗格列酮组(5mg/kg).给药30d后处死大鼠取血,检测血糖,部分动物取海马组织测定过氧化氢酶(CAT)、过氧化脂质(LPO)、还原型谷胱甘肽(GSH).其余动物取脑进行BDNF免疫组化染色.结果:较空白组,模型大鼠体重明显降低,血糖显著升高(P＜0.05,P＜0.01),小檗碱中、高剂量及罗格列酮可显著降低模型大鼠血糖(P＜0.01,P＜0.05),升高CAT活性、GSH水平(P＜0.01),降低LPO水平(P＜0.01),提高海马CA1区BDNF的表达.结论:糖尿病脑病与氧化应激水平及海马组织BDNF表达降低相关,小檗碱可通过降血糖,抗氧化,增强神经营养因子表达而发挥脑保护作用.
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七福饮对糖尿病脑病模型大鼠认知障碍及神经病理改变的影响
目的:观察七福饮对糖尿病脑病模型大鼠认知功能及神经病理改变的影响,评价其神经保护作用.方法:雄性大鼠,除空白组外均给予高脂高糖饲料,50天后腹腔注射STZ 30mg/kg建立2型糖尿病脑病大鼠模型,造模成功后,随机分为模型组、石杉碱甲组、吡拉西坦组、二甲双胍组、七福饮2.15g/kg、4.3g/kg组,给药30d后,Moriss水迷宫法进行行为学测试,结束后大鼠取血,检测血糖,部分动物处死取脑制备海马组织匀浆检测AGEs、AchE和ChAT,其余动物灌注取脑做病理切片,进行RAGE和NF-κB免疫组化染色.结果:七福饮可明显缩短模型大鼠逃避潜伏期、探索距离;显著延长目标象限游泳时间,增多站台穿越次数;降低空腹血糖,增加大鼠体重;升高海马组织中ChAT活性,降低AchE活性及AGEs水平;免疫组化染色显示海马组织DG区RAGE和NF-κB表达减少,平均灰度值增加.结论:七福饮可明显改善糖尿病脑病模型大鼠认知障碍,其机制可能是通过降血糖、改善胆碱能神经功能、改善糖尿病脑组织中AGEs-RAGE-NF-κB通路等途径实现的.
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六味地黄汤有效部位对糖尿病脑病大鼠海马组织病理改变的影响
目的:通过观察六味地黄醇提水洗脱部位对糖尿病脑病模型大鼠海马组织氧化应激及神经营养因子表达的影响,评价其对模型大鼠的脑保护作用.方法:雄性SD大鼠,除空白组外其余高糖高脂饲料喂养两个月,腹腔注射STZ 40mg/kg建立糖尿病脑病模型,模型成功后随机分成模型组,六味地黄醇提水洗脱部位低(2.33 g/kg)、高剂量组(9.32 g/kg)、罗格列酮组(5mg/kg),给药一个月后,大鼠称重、眼眶静脉取血,检测血糖.部分动物处死取脑制备海马组织匀浆检测CAT、LPO、iNOS、Na+-K+-ATP酶；其余动物灌注取脑做脑组织病理切片,进行BDNF、IGF-1免疫组化染色,观察海马组织神经营养因子表达情况.结果:六味地黄醇提水洗脱部位可使模型大鼠体重增加,血糖降低(p ＜0.05或p＜0.01)；增强CAT、Na+-K+-ATP酶活力,降低iNOS及LPO水平；免疫组化染色显示海马DG颗粒细胞层神经营养因子BDNF和IGF-1表达增多.结论:六味地黄醇提水洗脱部位可通过降血糖,抗氧化,增强神经营养因子表达等途径改善耱尿病模型大鼠海马组织病变,具有一定脑保护作用.
关键词： 六味地黄醇提水洗脱部位 糖尿病脑病 氧化应激 神经营养因子 -
糖尿病Wistar大鼠海马神经元损伤及认知功能障碍研究
本研究旨在探讨链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠在不同的病程持续时间内认知功能损伤及海马神经元细胞凋亡的情况.通过一次性腹腔注射60 mg/kg链脲佐菌素,建立Ⅰ型糖尿病Wistar大鼠模型.建模后在不同的病程持续时间检测体重、血糖值,应用Y迷宫检测大鼠的认知能力,进一步HE染色检测大鼠海马CA1区神经元细胞的凋亡情况.结果发现,糖尿病大鼠随着发病时间的延长,表现出体重逐渐下降和持续高血糖;糖尿病发病70 d以上,大鼠的海马CA1区神经元细胞存活数量明显减少,学习记忆功能下降.本研究显示链脲佐菌素诱发的糖尿病大鼠,在发病70 d可表现出认知功能障碍和脑海马神经元细胞损伤,具有明显的糖尿病脑病特征.
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神经节苷脂对糖尿病脑病患者认知功能的影响研究
目的 观察神经节苷脂对糖尿病脑病患者认知功能的影响.方法 将我院2008年3月～2010年11月收治的52例糖尿病脑病患者随机分为两组,对照组25例采用常规疗法,观察组27例加用神经节苷脂,以简易精神状态检查量表(MMSE)评分、血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)及S-100B蛋白为观察指标比较分析两组患者的认知功能.结果 治疗前两组患者的MMSE评分、血清NSE及S-100B情况比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后两组患者的MMSE评分、血清NSE及S-100B情况均得到改善,以观察组改善更为明显,组间差异具有统计学意义(P＜0.05).结论 神经节苷脂能够有效改善糖尿病脑病患者的认知功能,可能与其神经细胞保护作用有关.
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α-硫辛酸对糖尿病大鼠认知能力的影响
目的 检测α-硫辛酸对糖尿病大鼠认知能力的影响情况,探讨α-硫辛酸对糖尿病大鼠学习与记忆影响的机制.方法 Wistar大鼠共30只,随机分成3组,对照组10只,治疗组10只,糖尿病组10只.糖尿病大鼠模型用链佐菌素(STZ)制模.12周后,Morris水迷宫测试其学习记忆能力, western blotting检测各组NF-κB蛋白水平表达, TUNEL法检测大鼠海马神经元凋亡情况.结果 糖尿病组大鼠学习成绩降低(P<0.05),TUNEL阳性细胞增多(P<0.05),NF-κB蛋白水平表达增加(P<0.05),α-硫辛酸治疗组大鼠较糖尿病组学习成绩升高(P<0.05),TUNEL阳性细胞减少(P<0.05),NF-κB蛋白水平表达减少(P<0.05).结论 NF-κB蛋白的表达增高可能与糖尿病大鼠海马神经元凋亡及认知功能障碍有关.α-硫辛酸可能通过降低NF-κB的表达,从而对糖尿病大鼠学习与记忆障碍有一定程度的改善.
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姜黄素对糖尿病脑病大鼠海马PPARγ-ABCA1胆固醇转运体的影响
目的 观察姜黄素对糖尿病脑病大鼠学习记忆的影响,并探讨姜黄素对海马组织中PPARγ-ABCA1胆固醇转运体的影响.方法 采用STZ诱导法,构建糖尿病脑病大鼠,分为正常组、姜黄素对照组、糖尿病脑病组和糖尿病脑病姜黄素组.STZ腹腔注射诱导建立糖尿病脑病大鼠,糖尿病脑病姜黄素组和姜黄素对照组予以姜黄素60 mg·kg-1.d-1灌胃,持续12周,余大鼠用等量的羧甲基纤维素钠灌胃,连续12周.通过Morris水迷宫,检测各组大鼠的认知功能变化;采用Western blot检测各组大鼠海马部位的PPAR-γ、LXRα、ABCA1的蛋白表达.结果 Morris实验显示:与糖尿病脑病组相比,姜黄素可以明显改善糖尿病脑病出现的认知功能障碍(P<0.05).糖尿病脑病组PPAR-γ、LXRα、ABCA1的蛋白水平明显低于正常组和姜黄素对照组(P<0.01),而糖尿病姜黄素组海马中PPAR-γ、LXRα、ABCA1的蛋白水平均高于糖尿病脑病组(P<0.01).结论 姜黄素可以改善糖尿病脑病引起的认知功能障碍,而该过程可能依赖海马PPARγ-LXRα-ABCA1胆固醇跨膜转运体的激活.
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多模态功能MRI在糖尿病脑病中的应用研究
目的 探讨多模态功能MRI用于早期诊断2型糖尿病(T2DM)脑病及其病情严重程度评估.方法 纳入2016年3月～2017年5月我院收治的49例T2DM合并脑病患者,按照病程长短分为A组(23例)(＜10年)与B组(26例)(＞10年),同时招募健康志愿者21名为志愿者组.采用磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging,SWI)与MR波谱成像(magnetic resonance spectroscopy,MRS)对受试者左侧海马部位进行扫描,计算各组受试者相位值与蒙特利尔认知(Montreal of Cognitive Assessment,MOCA)评分之间是否存在相关关系.结果 3组MoCA评分差异无统计学意义(P＞0.05);B组的SWI相位值、Ins/Cr值、Cho/Cr值均高于A组(P＜0.05),A组高于志愿者组(P＜0.05);A组NAA/Cr值高于B组(P＜0.05),但显著低于志愿者(P＜0.05);MoCA评分与A组、B组受试者SWI相位值成正相关关系,与A组、B组受试者的Ins/Cr、Cho/Cr、NAA/Cr均具有负相关关系.结论 多模态功能MRI有助于早期诊断并评价T2DM糖尿病脑病(diabetic encephalopathy,DE)病情严重程度.
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STZ诱导的糖尿病大鼠额叶皮层内神经细胞线粒体损伤和DMT1高表达
目的:探讨1型糖尿病脑内自由基产生的铁代谢途径及线粒体氧化损伤水平.方法:利用链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)股静脉单次注射(60 mg/kg)诱导大鼠糖尿病模型,2个月后检测血糖及脑脊液的葡萄糖水平.通过Western Blot技术检测额叶皮层内特异性转运蛋白(divalent metal transport,DMT1)及硫氧环蛋白1(thioredoxin,TR1)的表达水平;分离神经细胞线粒体,检测线粒体中丙二醛(malonaldehyde,MDA)及谷胱甘肽(glutathione,GSH)的含量.结果:与正常组比较,STZ诱导的糖尿病模型大鼠在2个月时的血糖和脑脊液葡萄糖水平持续升高(P＜0.05),前额叶皮层DMT1表达增加,而TR1的表达减少(P＜0.05).同时还观察到额叶皮层神经细胞线粒体GSH水平下降,而MDA的水平升高(P＜0.05).结论:糖尿病导致的神经细胞损伤和自由基累积关系密切,而铁代谢异常可能是原因之一,线粒体损伤可能是启动因素.
