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血清成纤维细胞生长因子21对线粒体病诊断价值的研究
目的 探讨血清成纤维细胞生长因子21(FGF21)对线粒体病的诊断价值.方法 收集2009年6月至2014年12月于山东大学齐鲁医院确诊的线粒体病患者41例(线粒体病组)、神经肌肉病患者20例(病例对照组)和健康志愿者35名(健康对照组),检测其血清FGF21水平.同时对26例线粒体病患者肌肉标本中FGF21的mRNA水平进行检测.对线粒体病组、病例对照组和健康对照组间的各定量参数进行比较,并绘制受试者工作特征(ROC)曲线.结果 线粒体病患者血清FGF21的平均水平明显高于另两组[线粒体病组295(182,402) pg/ml,病例对照组71 (31,113)pg/ml,健康对照组85 (45,136) pg/ml;均P＜0.01].线粒体病患者肌肉中FGF21 mRNA的平均表达量为健康对照组的46.9倍.线粒体病患者的血清FGF21水平分别与乳酸水平和Newcastle线粒体病评分呈正相关(r=0.60,P＜0.01;r=0.50,P ＜0.01).与乳酸(41.5％)相比,血清FGF21对线粒体病的诊断具有较高的敏感度(75.6％),在检出线粒体病时,血清FGF21、乳酸和肌酸激酶的ROC曲线下面积分别为0.930、0.820、0.501.结论 血清FGF21作为筛查线粒体病的生物学标志物具有较高的诊断效能且与疾病的严重程度呈正相关.
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常染色体显性遗传性进行性眼外肌瘫痪一个家系的症状发展规律
目的 报道一个常染色体显性遗传性进行性眼外肌瘫痪家系的临床症状发展规律.方法 分析了该家系连续5代共20例患者的症状发展过程,并对先证者和其他4例患者分别进行了肌肉病理和肌电图检查.结果 先证者为57岁女性,30岁出现双眼睑下垂,35岁出现眼外肌瘫痪,37岁出现四肢力弱,47岁出现延髓部症状,有时出现心悸.20例患者发病年龄在26～33岁之间,男女均累及,均以双眼睑下垂为首发症状;在35～45岁之间15例中12例出现眼球活动障碍,14例出现四肢无力;在44～60岁之间9例全部出现面肌或咀嚼肌无力,其中8例出现吞咽障碍;50岁后7例中4例出现心脏损害并导致死亡.肌电图检查均提示骨骼肌存在肌源性损害.肌肉活检发现不整红边纤维、细胞色素氧化酶阴性肌纤维和琥珀酸脱氢酶染色的不整蓝边纤维.结论 常染色体显性遗传性进行性眼外肌瘫痪的临床表现从眼外肌开始,逐渐累及四肢肌肉,而后损害面部和延髓部肌肉,晚期出现心脏损害并导致部分患者死亡.症状的发展规律提示应当在疾病后期关注其心脏损害的表现.
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线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征的临床诊断治疗再认识
线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)综合征为常见的一类以综合征表现的线粒体疾病,是因mtDNA及核DNA基因突变,导致蛋白合成障碍引起的多器官、多组织的进行性变性疾病,临床表现为卒中样发作(stmke-like episodes,SLEs)、脑病、肌病、乳酸性酸中毒及耳、眼、心、肾、胃肠道、内分泌等多系统损害[1-4].
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胚胎移植前遗传学诊断及在遗传性耳聋中的应用
1990年运用胚胎移植前遗传学诊断技术（Pre?implantation Genetic Diagnosis, PGD）的首例女婴的成功诞生［1］，标志着PGD正式从实验室转化到临床应用。PGD是采用辅助生殖医学方法，通过遗传学的诊断技术，挑选健康的胚胎进行子宫移植，它可以对携带遗传性致病基因的夫妇或者患者夫妇进行孕前诊断，从而获得表型正常的后代，且避免因产前诊断为致病胚胎而带来的是否选择终止妊娠的痛苦及反复流产对孕妇的心身伤害。目前PGD已广泛运用于单基因遗传性疾病和染色体异常性疾病。近20多年来，随着辅助生殖技术和胚胎检测技术的飞跃发展， PGD已应用于近200种单基因遗传性病，包括一些特殊单基因遗传性疾病的人类白细胞抗原配型，遗传性癌症和线粒体疾病等。遗传性耳聋绝大部分为单基因变异，具有PGD适应症。随着新一代测序技术广泛应用，胚胎诊断技术准确性及效率均有很大提高。本文通过文献复习，综述PGD的新进展以及其在遗传性耳聋疾病的应用。
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线粒体功能障碍与原发性开角型青光眼的研究进展
由于视网膜神经节细胞的结构及能量需求特殊，因此其对线粒体的功能障碍非常敏感。编码线粒体蛋白质的线粒体DNA和核DNA改变会影响线粒体的结构和功能，可以导致原发性开角型青光眼。本文将结合青光眼的主要危险因素（高眼压及高龄），分析其与线粒体功能障碍之间的相关性；并在线粒体功能障碍可导致青光眼视神经损伤的理论基础上，探讨新的旨在优化线粒体功能的治疗方法。（中华眼科杂志，2016，52：714-717）
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脑脊液1H-MRS对线粒体脑病的诊断价值研究
目的 探讨脑脊液1H-MRS对线粒体脑病的诊断价值,为临床诊断提供新的线索和思路.材料与方法 选取经线粒体脑肌病标准评分系统确诊的13例线粒体脑病(mitochondrial disorders,ME)患者及17例临床上疑似线粒体脑病但终确诊非线粒体病的患者为对照组,所有患者行常规MRI和1H-MRS检查,选取MRI异常信号区(脑内无明显病变者,选取左侧基底节区为感兴趣区)、正常脑组织区及脑脊液区为感兴趣区,分别比较两组患者相应区域乳酸(Lac)峰的差异.结果 脑脊液区1H-MRS显示,10例(10/13)ME脑脊液区可见Lac峰;3例(3/17)对照组脑脊液区见Lac峰.脑内病变区1H-MRS显示,5例(5/12)线粒体脑病患者病变区可见Lac峰,7例(7/12)病变区未见Lac峰,无病变者左侧基底节区未见Lac峰;6例(6/16)对照组病变区可见异常升高的Lac峰.脑脊液区1H-MRS出现Lac峰诊断线粒体脑病的灵敏度、正确指数、阳性似然比、阴性似然比、符合率均优于病灶区.联合脑脊液区与病灶区1H-MRS诊断线粒体脑病分析,相比于单独脑脊液区1H-MRS结果,串联试验的灵敏度降低,特异度升高;并联试验灵敏度不变,特异度降低.串联、并联试验的正确指数及符合率均低于脑脊液区.结论 线粒体脑病NAA峰降低、Cho峰升高无特异性,与其它非线粒体脑病难以鉴别;脑脊液区1H-MRS出现Lac峰对线粒体脑病的诊断价值优于脑内病变区,有助于对脑脊液乳酸水平的检测.
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对化学毒物诱导肝细胞线粒体损伤的保护作用机制研究进展
肝脏是化学毒物攻击的主要靶器官,线粒体作为细胞生命活动的主要亚细胞器,是许多外源化合物敏感、也是早侵入的靶点.探讨化学毒物诱导的肝细胞线粒体代谢障碍及保护剂的拮抗作用具有重要意义.本文从减轻氧化损伤、稳定线粒体膜功能、抑制线粒体钙超载、维持线粒体电子传递链功能和调节线粒体依赖性相关因子等方面对化学毒物造成的肝细胞线粒体损伤的相关保护机制进行了综述.
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线粒体动力学与2型糖尿病和糖尿病并发症关系的研究进展
线粒体动力学即线粒体融合和分裂保持动态平衡的过程,线粒体的融合与分裂过程决定线粒体形态的可塑性.这种动态平衡的稳定是维持线粒体功能和机体功能的前提和基础,并且受多种化学酶及蛋白等因素调节.因线粒体为细胞能量代谢中心,故线粒体动力学与人类代谢性疾病的关联日益受到重视.近年来,大量研究表明,线粒体动力学失衡可以引起胰岛素抵抗和β细胞功能障碍,并且与糖尿病并发症发生密切相关.
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无线粒体DNA的食管癌细胞系的建立
许多疾病的发生与线粒体功能缺陷有关,有人统称为线粒体疾病[1].为进行线粒体功能缺陷发生机制的分子遗传学研究,需要建立一个特殊的能将一个细胞的线粒体移向另一个细胞,或者引入新的基因进入线粒体的细胞模型,这就是无线粒体DNA(mitochodrial DNA, mtDNA)的人类细胞系(即ρ0细胞).本工作参照文献[2],运用国内的食管癌细胞系,建立了无mtDNA的细胞系.
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常见线粒体DNA病的分子遗传学研究进展
SUMMARY Diagnosis of mitochondrial disorders has been difficult due to the clinical and genetic heterogeneity, as well as unique features of mitochondrial genetics. Definitive diagnosis requires the identification of molecular defects in either the mitochondrial or the nuclear genome. We describe the clinical and molecular characteristic of some common mitochondrial syndromes and molecular methodologies available for the detection of mitochondrial DNA mutations. This review provides overview of current molecular diagnosis of mitochondrial DNA disorders that is useful in patient care and genetic counseling.
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线粒体遗传病
线粒体病(mitochondriopathy)是指因遗传缺损引起线粒体代谢酶的缺陷，导致ATP合成障碍、能量来源不足而出现的一组多系统疾病，也被称为线粒体细胞病(mitochondrial cytopathy)［1，2］。 一、病因和发病机制 线粒体病主要由mtDNA(mitochondrial DNA)的突变造成，包括点突变、缺失、重复及丢失等。迄今为止，共发现50余种病理性mtDNA点突变及数百种重排方式，同一种mtDNA突变对于不同患者可造成不同的临床表现［3］。与线粒体疾病相关的核DNA损害包括：编码线粒体蛋白质的基因突变；蛋白质进入线粒体的障碍；基因组间的通讯障碍。 二、临床表现 从遗传学角度看，由于线粒体基因组只控制线粒体中一部分蛋白质的合成，而大多数蛋白质的合成由核DNA调控，因此线粒体疾病的遗传方式有2种，即母系遗传和孟德尔遗传。另外，尚有许多病例为散发性。 线粒体病的病变如以侵犯骨骼肌为主，称为线粒体肌病；如病变除侵犯骨骼肌外，尚侵犯中枢神经系统，则称为线粒体脑肌病；如病变以侵犯中枢神经系统为主，则称为线粒体脑病。另外，尚有大量中间类型。目前还发现帕金森病、2型糖尿病、心肌病及衰老等也与线粒体功能障碍有关。随着检查技术的进展，将会发现更多的线粒体病。
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多重连接探针扩增技术检测常见线粒体疾病
目的 探讨多重连接探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)用于常见线粒体疾病基因检测的可行性.方法收集2010年5月至2012年8月北京协和医院281例可疑线粒体异常病例,包括神经科存在神经系统损伤的患者233例及眼科疑诊Leber遗传性视神经病变的患者48例,运用MLPA法对常见线粒体疾病突变位点进行检测,并使用线粒体基因序列测定方法进行验证.结果281例标本中共38例检测到线粒体基因突变,总检出率为13.5%.眼科48例标本中,3460G＞A、11778G＞A和14484T＞C 3种突变共检测到19例,检出率为39.6%;神经科233例标本中,3243A＞G、8344A＞G、8993T＞G和大片段缺失共检测到19例,检出率为8.2%.除1例大片段缺失暂无PCR测序验证外,其余MLPA结果均经序列测定验证为相符.结论MLPA法是一种可行的快速、准确、简便的基因诊断方法,可作为筛查常见线粒体疾病的检测工具,为临床诊断和治疗提供依据.
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DNA聚合酶γ基因突变研究进展
DNA聚合酶γ(polγ)是已知DNA聚合酶中唯一位于线粒体并参与线粒体DNA复制与修复的酶.POLG的突变可导致其编码的polγ功能异常,从而使线粒体DNA的复制发生障碍,影响线粒体的功能,引起线粒体相关的疾病.目前已发现POLG1基因的致病性突变多达130种,可导致Alpers综合征、渐行性眼外肌麻痹等线粒体疾病.现从DNA聚合酶γ的分子结构及其在线粒体DNA复制与修复中所起到的作用,阐述POLG突变与线粒体疾病的关系,并简要介绍几个常见的突变位点.
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辅酶Q10治疗线粒体疾病的临床应用进展
辅酶Q10因其在能量代谢中的重要作用已成为治疗线粒体疾病应用广泛的药物,其可通过多种机制调节氧化呼吸的进程,主要作为递电子体在氧化磷酸化过程影响腺苷三磷酸(ATP)的生成,促进电子的主动转移和氧化磷酸化进程,生成能量贮存的主要物质ATP,进而促进能量代谢;并可通过弥补辅酶Q10合成缺陷,清除自由基,减少氧化应激损伤,干扰线粒体去极化等作用影响线粒体凋亡,改善线粒体功能障碍,从而改善线粒体疾病患者异常代谢物水平及相关并发症.
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10例MELAS综合征中线粒体DNA A3243G点突变的检测
目的对10例MELAS型线粒体脑肌病患者进行线粒体DNA A3243G点突变的检测。方法 用PCR-限制性内切酶分析法(restriction analysis)，检测10例MELAS患者及其8名母系亲属的肌肉和/或外周血细胞中有无mtDNA的A3243G点突变，并进行突变型mtDNA的定量。结果 在10例患者的肌肉和/血细胞中，均检测到A3243点突变。突变型mtDNA的比例在血细胞(7例)中为10.8%-47.8%，在肌肉(5例)中为39.4%-67.7%。有2例患者同时进行了肌肉和血细胞标本的检测，突变型mtDNA的比例肌肉组织均高于血细胞。在血细胞中，年轻患者的突变型比例通常较高。在1个家系中可证实为母系遗传。但在3例先证者的母亲及2例先证者的同胞均未检测到此突变。 结论 10例MELAS综合征患者均携有mtDNA A3243G点突变。在6个家庭中，只有1个家庭可证实为母系遗传，另外5个家庭中此突变可能为散发性，提示在中国人MELAS的发病机制中，mtDNA A3243G点突变为新生突变的居多。
关键词： MELAS型线粒体脑肌病 线粒体疾病 点突变 -
线粒体基因组遗传异质性和线粒体疾病
线粒体基因组(mtDNA)的缺失和突变可作为许多疾病的诱因,并能通过母系在后代产生表达,诱发线粒体疾病的发生.文中主要综述了mtDNA遗传功能,线粒体异质性,线粒体疾病的基因型谱,衰老及其基因特征,并描述了线粒体疾病的实验模型和线粒体疾病的防治方法.
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母系遗传性糖尿病伴耳聋发病机制及诊治
母系遗传性糖尿病伴耳聋(MIDD)是一种线粒体疾病,在糖尿病患者中约占1％.其中tRNALeu(UUR) A3243G突变引起胰岛β细胞胰岛素分泌功能障碍是其致糖尿病的主要原因,但具体机制仍不明确.近年EndoC-βH1细胞系的建立为研究其机制提供了途径.尿道上皮细胞与线粒体疾病表型相关性好,尿液可作为临床诊断和检测线粒体DNA异质性首选的样本,而MIDD的治疗仍以抗氧化剂和预防糖尿病并发症为主.A3243G突变的临床表型和MIDD突变的组织异质性仍是研究的热点,其研究对MIDD的诊断和治疗具有重要的指导意义.
关键词： 母系遗传性糖尿病伴耳聋 线粒体疾病 异质性 -
线粒体靶向药物的研究进展
电离辐射产生的活性氧（ROS）和自由基攻击DNA、脂质、蛋白质等生物大分子，造成机体细胞和组织的损伤。体内ROS主要来自线粒体，辐射造成线粒体损伤，使细胞内ROS持续增加。线粒体靶向抗氧化剂由于靶向在线粒体释放，能够高效地消除辐射导致的线粒体内过量ROS，保护线粒体，降低电离辐射对细胞的损伤，被认为是一类有前景的辐射损伤防护药。近年来，文献报道了多种线粒体靶向给药系统，笔者主要分析了线粒体靶向给药系统的方法及其发展趋势以及在辐射防护上的应用潜能。
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线粒体疾病研究进展
线粒体疾病主要是指由于遗传缺陷引起线粒体结构及功能异常,导致的多系统异质性疾病,以中枢神经系统与肌肉组织受到侵犯为主.线粒体疾病研究在人类的遗传学中占有重要地位.迄今为止,线粒体疾病及相关基因突变的研究已成为目前遗传学研究的重点.该文重点介绍线粒体疾病流行病学、分子生物学及遗传学、临床表现和诊断要点.
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线粒体病与婴儿痉挛症的关系
线粒体病是较为常见的一种代谢性疾病,线粒体DNA基因缺陷是致病的主要原因.婴儿痉挛症表现为未成熟儿大脑的一种年龄依赖性反应,可以引起广泛损害.多种线粒体病与婴儿痉挛症相关,可能是隐源性婴儿痉挛症的病因或继发性改变.对代谢性疾病和线粒体病的筛检,有利于婴儿痉挛症的早期诊断和治疗.早期特异性诊断对婴儿痉挛症的治疗和预后都非常重要.
