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吲哚胺2,3-二氧化酶在人急性单核细胞白血病(M5)和急性淋巴细胞白血病细胞中的表达及其抑制剂1-甲基色氨酸的治疗作用
本研究旨在探讨吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)在白血病细胞中的表达和作用.应用间接免疫荧光染色光法检测人急性单核细胞白血病(M5)和急性淋巴细胞白血病(ALL)的细胞内吲哚胺2,3-二氧化酶的表达情况,并以小鼠急性淋巴细胞白血病细胞系L1210建立白血病小鼠模型以观察吲哚胺2,3-二氧化酶抑制剂1-甲基色氨酸是否具有抑制白血病细胞生长的作用.结果表明:M5和ALL的白血病细胞中吲哚胺2,3-二氧化酶阳性细胞率分别为29.4±11.2%和24.7±7.96%,而对照组的外周血单个核细胞中吲哚胺2,3-二氧化酶阳性细胞率仅为3±1.2%;两个白血病组与正常对照组在吲哚胺2,3-二氧化酶阳性细胞率方面的差异均有显著的统计学意义(P＜0.05),而M5与ALL组之间在吲哚胺2,3-二氧化酶阳性细胞率方面无显著性差异(P＞0.05);1-甲基色氨酸(1-MT)治疗的白血病小鼠与对照组比较,肿瘤消退,生存期延长(P＜0.05),部分治疗小鼠达到无病长期生存(注射肿瘤细胞后生存期超过3个月).结论:人急性单核细胞白血病(M5)和急性淋巴细胞白血病(ALL)的细胞均表达吲哚胺2,3-二氧化酶,1-甲基色氨酸对白血病小鼠有一定的治疗作用.
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吲哚胺2,3二氧化酶与肿瘤免疫耐受
肿瘤免疫耐受是一个获得性免疫应答的过程,许多机制参与调节.吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)是体内肝外色氧酸沿犬尿氨酸代谢的限速酶.其通过诱导"色氨酸删除"环境、色氨酸代谢产物的细胞毒性作用和调节Tregs等抑制T淋巴细胞增殖、活化,共同诱导肿瘤免疫耐受.抑制IDO可为今后肿瘤临床治疗提供新思路和方法.
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吲哚酸2,3-二氧化酶与妊娠相关疾病
吲哚胺2,3-二氧化酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)是肝脏以外唯一可催化色氨酸(Trp)经犬尿氨酸途径代谢的限速酶,γ干扰素(IFN-γ)能激活IDO,导致Trp缺乏,可抑制免疫细胞尤其是T细胞增殖.IDO主要表达在抗原提呈细胞和胎盘滋养细胞,在诱发宿主免疫防御、诱导母胎免疫耐受和神经系统调节中均发挥重要的免疫调节作用.就IDO和自然流产、子痫前期、感染性妊娠并发症和产后抑郁症等妊娠相关疾病的关系进行综述.
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间充质干细胞和Stro-1+亚群免疫抑制的比较及IDO1、IDO2在其中的作用
目的:比较间充质干细胞(MSC)和经Stro-1抗体分选的Stro-1+ MSC对淋巴细胞增殖反应的影响；探讨吲哚胺2,3二氧化酶1(IDO1)和IDO2在上述两种间充质干细胞免疫调节功能中的作用.方法:从全髋关节置换术患者的近端股骨粉碎物中得到细胞悬液,培养MSC,并筛选Stro- 1+MSC.体外设立单向混合淋巴细胞反应(MLR)体系,分别加入1×103～5× 104个经照射的Stro-1 +MSC或MSC,检测对T淋巴细胞增殖反应的影响.再分别加入IDO1和IDO2的特异性抑制剂L-1MT和D-1MT,检测T 淋巴细胞增殖反应的变化；以实时定量PCR法比较IDO1、IDO2在StRO-1+MSC和MSC中的表达,以GAPDH作为内参照基因.结果:(1)不同剂量组,Stro- 1+MSC对MLR的抑制效应均显著强于相同剂量的未经分选的MSC (P＜0.05); (2)加入L-IMT后,Stro-1+MSC和MSC对MLR的抑制作用均显著减弱(P＜0.05),而加入D-1MT后Stro-1+MSC和MSC对MLR的抑制作用与未加入抑制剂的对照组相比无显著变化(P＞0.05);(3)加入L-1MT后,Stro-1+MSC和MSC对MLR抑制的显著差异不复存在(P＞0.05),加入D-1MT后Stro-1+MSC对MLR的抑制作用仍显著强于未经分选的MSC(P＜0.05)；(4)实时定量PCR检测发现IDO1在Stro-1+MSC中的表达显著高于MSC (P＜0.05),而IDO2的表达在两者间无差异(P＞0.05).结论:IDO1在MSC的免疫调节和Stro-1+MSC的强势抑制功能中发挥重要作用,该作用可被IDO1的特异性抑制剂L-1MT所抑制,而IDO2的特异性抑制剂D-1MT无此作用.
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吲哚胺2,3-二氧化酶转染供体可抑制大鼠肝移植的急性排斥反应
背景:吲哚胺2,3-二氧化酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)表达于免疫特赦器官中,能选择性诱导T细胞免疫耐受.目的:观察腺病毒相关质粒载体介导IDO转染供体对大鼠肝移植急性排斥反应的抑制作用.方法:构建携带IDO的重组腺病毒质粒pWCM-IDO,建立PVG/DA大鼠肝移植模型48对,随机分为3组,生理盐水组、pWAV2组、pWCM-IDO组分别腹腔注射生理盐水、pWCM悬液和pWCM-IDO悬液1 mL.结果与结论:pWCM-IDO可成功转染PVG供体肝脏,PWCM-IDO组生存期和IDO表达明显高于生理盐水组和pWAV2组(P < 0.05~0.01);移植后第4天PWCM-IDO组急性排反应程度明显弱于其他2组.提示IDO的重组腺病毒质粒可成功转染大鼠肝脏,缓解急性排斥反应,但难以持续有效表达,对免疫排斥的抑制作用有限.
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慢性乙肝患者外周血淋巴细胞与IDO相关性研究
目的 观察慢性乙型肝炎(CHB)患者外周血淋巴细胞亚群的变化及其与吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)的相关性,探索CHB免疫低下的机制.方法 采用随机对照方法,采集50例CHB患者及健康对照组外周静脉血3ml,分别用流式细胞仪检查其CD4+和CD8+T细胞,用荧光实时PCR检测IDO mRNA,比较两组淋巴细胞、IDO的差异及其相关性分析.结果 CHB患者外周血CD4+和CD8+T细胞均较对照组减少,尤以CD4+T细胞为甚；IDO mRNA较对照组明显增多,其与CD4+T细胞及CD4+/CD8+均呈负相关(r=-0.622和0.426,P＜0.05).结论 CHB患者细胞免疫功能低下,IDO的过度表达可能是其主要机制之一.
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补肾中药对蜕膜巨噬细胞吲哚胺2,3-二氧化酶的影响
目的:探讨补肾中药对人早孕蜕膜巨噬细胞吲哚胺2,3-二氧化酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)的影响.方法:半定量RT-PCR测蜕膜IDO mRNA表达;Western blot检测蜕膜巨噬细胞IDO蛋白质表达;ELISA测蜕膜巨噬细胞和淋巴细胞共培养上清液中IL-10、IFN-γ含量,高效液相色谱法测上清色氨酸、犬尿氨酸含量,以二者比值表示IDO活性.结果:正常组蜕膜IDOmRNA表达高于难免流产组;IDO抑制剂使Th细胞因子平衡偏离Th2型;中药血清可提高IDO蛋白质表达及活性,恢复Th细胞因子平衡.结论:蜕膜巨噬细胞IDO正常表达和活性是维持妊娠所必需,补肾中药可提高IDO活性至正常水平.
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吲哚胺2,3-二氧化酶与母胎免疫
吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)是色氨酸经犬尿氨酸途径代谢的限速酶,可抑制免疫细胞尤其是T细胞增殖,并通过多种机制调节免疫.抗原呈递细胞和胎盘滋养细胞表达IDO,调节母胎免疫,保护胎儿免受母体T细胞攻击.IDO抑制剂1-甲基色氨酸可通过旁路途径激活补体,引发母胎界面以T细胞依赖性、抗体非依赖性的补体沉积和出血性坏死为特征的广泛炎症,导致同种异基因胎儿排斥.
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吲哚胺2,3-二氧化酶基因修饰的DCs对小鼠移植物抗宿主病的抑制作用
目的: 探讨小鼠树突状细胞(dendritic cells, DCs)转染吲哚胺2,3-二氧化酶(indolamine 2,3-dioxygenase, IDO)基因后对移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)的抑制作用.方法: 用携带IDO基因的重组腺病毒感染BALB/c小鼠来源的树突状细胞,后者与C57BL/6小鼠骨髓移植物共培养,将经过处理的骨髓移植给BALB/c小鼠(C57BL/6→BALB/c小鼠GVHD模型,H-2b→H-2d),观察、比较各组GVHD表现(包括GVHD评分、生存期、病理学改变),并行嵌合体检测及观察混合淋巴细胞反应(mixed lymphocyte reaction, MLR).结果:致死剂量照射的受体小鼠接受经IDO处理的骨髓移植(bone marrow transplantation, BMT)后,未出现明显的GVHD反应,生存期显著延长,3个月时生存率大于80%;对照组均在移植后2周左右出现明显的GVHD表现,生存期未超过1个月.IDO-DC治疗组未出现明显的组织病理学损害;3个月时IDO-DC治疗组仍然保持比较高的嵌合;IDO-DC组的T细胞对C57BL/6、BALB/c淋巴细胞的反应性与对C3H淋巴细胞反应性相比显著降低(P《0.05).结论:经IDO基因修饰的DCs可以选择性去除骨髓移植物中异基因反应性T细胞,从而特异性地抑制GVHD并能及早地免疫重建.
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高表达吲哚胺2,3-二氧化酶的树突状细胞对角膜植片存活时间的影响
目的 研究高表达吲哚胺2,3-二氧化酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)的树突状细胞(dendritic cells,DC)对角膜植片存活时间的影响.方法 采用脂质体转染的方法将质粒CTLA4Ig转入F344大鼠(供体)DC,用荧光显微镜观察目的 基因的表达,采用RT-PCR方法检测转染前后DC中IDOmRNA的表达变化,应用流式细胞仪检测转染前后不同时间的DC对同种异体T细胞的影响.以F344大鼠为供体、Lewis大鼠为受体建立大鼠同种异体角膜移植模型,将基因修饰后高表达IDO的DC在术后立即注入Lewis大鼠体内(实验组),注射转染前DC的受体为对照组.用裂隙灯观察角膜植片的存活情况,术后第7天用八肽胆囊收缩素测定受体鼠T淋巴细胞对供体抗原的反应.结果 转染CTLA4Ig促进了树突状细胞IDO的表达(P＜0.05),并且转染后48 h的DC能显著引起T细胞凋亡(P＜0.5),注射高表达IDO的DC能明显延长角膜植片的存活时间(P＜0.01),治疗组Lewis大鼠T淋巴细胞对供体的抗原刺激的反应明显低于对照组(P＜0.05).结论 高表达IDO的供体DC能特异性抑制受体对供体抗原的免疫反应,明显延长角膜植片存活时间.
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免疫激活对抑郁症谷氨酸和五羟色胺系统的调节
免疫异常与神经递质改变是抑郁症产生的十分重要的因素.近年来,免疫激活产生的细胞因子对抑郁症病理过程的干预作用已成为众多学者研究的热点,亦是新型抗抑郁药的潜在靶点.免疫激活能导致谷氨酸系统和五羟色胺系统的紊乱,该文对此干预作用作一综述.
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吲哚胺2,3-二氧化酶与免疫系统功能调节
免疫应答受多种因素影响和调节,从而维持机体内环境的稳定.巨噬细胞、树突状细胞等抗原提呈细胞表达的吲哚胺2,3-二氧化酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)清除局部微环境中的色氨酸,诱导T淋巴细胞的凋亡,通过调节性T细胞的作用抑制T细胞的克隆性增生,参于细胞免疫的调节;在机体维持正常的妊娠以及自身免疫性疾病、器官移植排斥反应、肿瘤等疾病的发生发展中起着重要作用.调控IDO的活性可能是寻找防治免疫相关性疾病药物的新途径.
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四种炎症因子与冠心病的关系研究
目的 探讨超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)及肿瘤坏死因子-α (TNF-α)与冠心病相关性同时,对IDO与冠心病的相关性做出初步描述.方法 选择经冠脉造影确诊的冠心病患者20例,另根据年龄及性别组成选择健康体检者作为对照用双抗体夹心ELISA法测定血浆IL-6、TNF-α及IDO水平,用免疫透射比浊法测定hs-CRP水平.结果 血清hs-CRP、IL-6、TNF-α及IDO水平在两组之间均差异有显著性(P＜0.01).结论 hs-CRP、IL-6、TNF-α水平高低与冠心病诊断有一定相关性,并在一定程度上可以说明IDO与冠心病有相关性,对于冠心病诊断提供另一条重要线索.
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吲哚胺2,3-二氧化酶在病毒性肝炎中的研究进展
病毒性肝炎具有强传染性、高流行性,其传播途径复杂、发病率高、对人体危害性大,已成为社会普遍关注的一类重要的传染性疾病.随着科学社会的进步,目前对于肝炎的治疗有一定的进展,主要应用干扰素、核苷类、基因疗法等抗病毒药物,但这些治疗适用范围局限,副作用大,易产生病毒变异和耐药现象,使病情反复,治疗出现“瓶颈”.近几年,吲哚胺2,3-二氧化酶(indoleam-ine 2,3-dioxygenase,IDO)在病毒性肝炎中的作用日益受到关注,其与肝炎患者免疫耐受、病毒的复制、肝细胞的损伤程度密切相关.这将为病毒性肝炎的治疗提供新的思路.本文针对IDO在病毒性肝炎中的进展作一概述.
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IDO在肝癌细胞复发转移中的作用探讨
目的 比较肝癌组织、癌旁组织及正常肝组织中吲哚胺-2,3-二氧化酶(IDO)的表达,探索IDO在肝癌细胞定植转移中的作用.方法 采集15例肝癌肝移植手术全肝切除标本,实时荧光RT-PCR检测并比较肝癌组织、癌旁组织及正常肝组织中IDO mRNA.结果 肝癌组织(A组)为15 174.9;癌旁组织(B组)为228 647.1;正常肝组织(C组)为13 640.3.可见癌旁组织(B组)IDO mRNA含量高,明显高于肝癌组织(A组)及正常肝组织(C组),统计学差异显著;肝癌组织(A组)IDO mRNA含量略高于正常肝组织(C组),差异性不显著.结论 肝癌细胞诱导其局部淋巴细胞过度表达IDO,以形成局部免疫耐受,可能是肝癌复发转移的主要原因.
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吲哚胺2,3-二氧化酶对乙肝患者T细胞的免疫抑制作用
目的 观察吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)在慢性乙型肝炎(乙肝)病毒感染方面的免疫耐受作用,从而为重建人体主动免疫提供一种新方法.方法 采集50例慢性乙肝患者外周静脉血作为乙肝组,检测其乙肝病毒复制水平,T细胞亚群功能.以及IDOmRNA,蛋白定量以及表达活性.统计分析乙肝病毒(HBY)复制水平、T细胞亚群功能以及IDO表达三者之间的关系.采集50例健康体检人群外周静脉血作为正常对照组,以同样方法处理之.结果 乙肝患者IDOmRNA、IDO蛋白定量、IDO表达活性均明显高于健康体检人群[mRNA:(2.110±0.615)×103 vs(0.143±0.026)×103;蛋白定量:0.22±0.06 vs 0.02±0.0017;表达活性:26.07±8.12 vs 4.98±1.65;P<0.05],IDO mRNA与HBV(r=0.502,P<0.001)和ALT(r=0.65,P<0.01)均呈正相关.另外,IDOmRNA、蛋白定量和表达活性均与CD4(+)T细胞(r=-0.622,-0.682,-0.549,P<0.05)、CD8(+)T细胞(r=-0.487,-367,-294,P<0.05)以及CD4/CD8比值(r=0.426,-0.533,-0.397,P<0.05)呈负相关.结论 IDO与HBV密切相关,并且参与HBV的免疫耐受,抑制IDO的功能可以为打破乙肝病毒的免疫耐受提供一个新方法.
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吲哚胺2,3-二氧化酶对HepG2细胞生物学行为影响的研究
吲哚胺2,3-二氧化酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是细胞内一种含亚铁血红素的酶,是肝脏以外惟一可催化色氨酸分子中吲哚环氧化裂解,从而沿犬尿酸途径进行分解代谢的限速酶,可将色氨酸分解为L-犬尿酸、吡啶甲酸和喹啉酸等多种代谢物.
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不同抗生素对小鼠结肠吲哚胺2,3-二氧化酶及树突状细胞表达的影响
目的 探讨口服抗生素改变小鼠肠道菌群结构,检测吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)及树突状细胞(DC)在小鼠肠道黏膜中的表达情况.方法 将Babl/c小鼠分成对照组,甲硝唑组和庆大霉素组各5只,分别灌胃生理盐水、甲硝唑和庆大霉素共7日.第8日在无菌环境中处死小鼠并收集小鼠结肠.使用WesternBlot法检测小鼠肠道IDO的表达,流式细胞术检测肠道DC的表型,免疫荧光法检测肠道IDO和CD11 c阳性细胞的数量.结果 甲硝唑组小鼠结肠IDO表达低于对照组(P=0.003)和庆大霉素组(P=0.010).各组CD40、CD80、CCR7、CD103表达差异无统计学意义(P>0.05).甲硝唑组CD86表达高于对照组(P=0.003),庆大霉素组CD86表达与对照组差异无统计学意义(P=0.107).免疫荧光显示甲硝唑组CD11 c和IDO双阳性细胞比例较对照组低(P=0.004),庆大霉素组与对照组差异无统计学意义(P=0.908).结论 不同抗生素口服后对小鼠结肠黏膜IDO及DC的表达影响不同.
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利用IDO的双向作用重建肝移植后乙肝主动免疫的体外实验
目的 观察双目的基因吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)和乙型肝炎病毒前S抗原(HBV preS)在肝癌细胞株HepG2细胞的表达及其对人外周血淋巴细胞(PBLC)的抑制作用.方法 将前期制备的重组腺病毒Ad-IDOEGFP-preS转染HepG2细胞,用倒置荧光显微镜观察增强型绿色荧光蛋白(EGFP)的表达,RT-PCR检测目的基因IDO和HBV preSmRNA的表达;与人PBLC共培养,同位素标记法观察IDO对其增殖的抑制作用.结果 HepG2细胞在转染3 d后即可见明显的EGFP表达,7 d后荧光更强,提示目的基因已成功导入HepG2细胞.RT-PCR显示感染Ad-IDOEGFP-preS重组腺病毒的HepG2细胞中含有IDO和HBV preS基因片段.IDO相对表达强度为1.27,HBV preS相对表达强度为1.18,而对照组HepG2细胞未出现IDO和HBV preS基因片段.与其共培养的淋巴细胞每分钟放射线计数(CPM)为(7 471±1 375)次/min,明显低于对照组CPM[(13 821±1 997)次/min],P<0.001.结论 重组腺病毒Ad-IDOEGFP-preS能有效地将目的基因IDO和HBV preS导入HepG2细胞并表达,携带该基因的HepG2细胞对PBLC的增殖具有明显的抑制作用,这将为进一步的肝移植乙肝主动免疫动物实验奠定基础.
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表达IDO的Kupffer细胞对小鼠移植皮片存活的影响
目的:探讨表达叫噪胺2,3-二氧化酶(IDO)的KC对同种异体小鼠移植皮片存活时间的影响及其机制.方法:构建BABL/c→C57BL/6的皮肤移植模型,分别于移植术后第2、7、14天输注KC,于移植术后第7天每组各取2只皮瓣行HE染色和TUNEI.以检测淋巴细胞浸润和凋亡情况.Kaplan-Meier对数秩检验对各组进行生存分析.结果:输入表达IDO和FasL的KC能明显延长BABL/c →C57BL/6皮肤移植模型中皮肤移植物的存活时间,1-甲基色氨酸能阻断此效应口IFN-γ组皮瓣浸润淋巴细胞的凋亡率较高(P <0.05).结论:表达IDO和FasL的KC在体内能明显延长同种异体小鼠皮片的存活时间,IDO在KC维持外周免疫耐受中发挥重要作用.
关键词： Kupffer 细胞 吲哚胺2 3-二氧化酶 皮肤移植 小鼠
