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阿片受体基因敲除小鼠的研究
本文阐述小鼠鸦片受体基因敲除的技术,及其鸦片受体的3个亚型受体μ、δ、κ敲除的意义.
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依那朵林的合成
对具有很高kappa受体亲和性和选择性的依那朵林进 行了合成研究。以1，4环己二酮为原料，经缩合、环合、还原、环氧化等16步反应得到关 键中间体1［8甲氨基1氧杂螺［4.5］癸烷7基］吡咯烷(〖STHZ〗16〖STBZ〗) ，再和4苯并呋喃乙酸在偶合剂CDI催化下得到目标化合物依那朵林。
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纳络酮治疗流行性乙型脑炎的疗效及机制
目的"总结纳络酮治疗流行性乙型脑炎(乙脑)的疗效并探索其机制. 方法"设立纳络酮治疗组与对照组进行疗效对比,用放射免疫方法测定乙脑患者极期及恢复期脑脊液中阿片多肽(亮氨酸-脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽)值的变化,并进行统计学分析. 结果"纳络酮治疗组疗效优于对照组.乙脑患者极期脑脊液中阿片多肽显著升高,治疗后恢复期则明显下降,接近正常(P＜0.001,P＜0.01). 结论"脑脊液中阿片多肽的显著升高是乙脑的发病机制之一;纳络酮通过拮抗阿片多肽受体提高治疗乙脑的疗效.
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阿片受体基因A118G多态性与物质依赖的关系
目的 研究μ-阿片受体(OPRM1)基因A118G多态性与物质依赖的关系.方法 检索PubMed、CNKI、EMBASE和EBSCO数据库,收集有关A118G多态性与物质依赖(包括海洛因和酒精依赖)关联分析的相关文献,进行Meta分析.结果 总病例组OPRM1基因A118G多态性基因型和等位基因与物质依赖间无关联(P＞0.05).针对不同的成瘾物质分别进行Meta分析,发现A118G多态性G等位基因与酒精依赖存在阳性关联关系(P＜0.05).结论 G等位基因可能是酒精依赖的危险因素.单纯OPRM1基因可能不足以解释所有成瘾物质的遗传机制,可以进一步从阿片受体基因不同亚型以及与其他基因多态性间相互关系着手研究物质成瘾的遗传机制.
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DADLE联合山莨菪碱对体外循环心肌保护作用的实验研究
目的 通过建立猪体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)心肌缺血再灌注(myocardial ischemia-reperfusion,MI/R)模型观察联合应用δ阿片受体激动剂DADLE和M受体拮抗剂山莨菪碱后的心肌保护作用,以期为临床心肌保护提供理论和实验依据.方法 将16只成年家猪随机分为对照组、预处理两组(n=8),常规建立CPB模型,主动脉阻断同时灌注改良St.Thomas停搏液.每组于CPB前、主动脉开放时、CPB结束时、停机后1 h、停机后2 h检测冠状静脉窦血肌钙蛋白(cardiac troperin T,TnT)含量,相应时间点监测左室舒张末期压(LVEDP)和左室内压大变化速率(±dp/±dtmax),分别于CPB前和停机后2 h取左心室心肌,以作心肌组织ATP含量的测定.并应用透射电镜观察心肌再灌注损伤超微结构的变化.结果 和预处理组相比,对照组心功能指标明显下降.对照组的TnT较预处理组明显升高,相反,其ATP含量明显降低.透射电镜下预处理组的心肌超微结构损伤较对照组明显轻微.结论 联合应用DADLE和山莨菪碱能产生较好的心肌保护作用.
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曲马多预镇痛与吗啡自控镇痛在腹腔镜手术后的比较
腹腔镜手术由于创伤小、术后恢复快,越来越多地应用到妇科治疗中,但术后疼痛仍然存在,尤其是术后24 h内.曲马多是一种非阿片类中枢性镇痛药,作用于阿片受体及下行镇痛系统的去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)神经系统,而下行镇痛系统的激活对伤害信息在脊髓后角的整合有直接效应.
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阿片受体介导慢性间歇性低压低氧对大鼠主动脉乙酰胆碱诱导舒张的增强效应
本研究旨在探讨阿片受体在慢性间歇性低压低氧(chronic intermittent hypobaric hypoxia,CIHH)增强大鼠胸主动脉舒张中的作用及其机制.雄性成年Sprague-Dawley (SD)大鼠随机分为2组:CIHH组和对照组.CIHH组大鼠置于低压氧舱,接受28 d模拟5 000 m高原,每天6h的低压低氧处理.对照组大鼠不给予CIHH处理.常规制备胸主动脉环,通过离体动脉环灌流和描记方法记录动脉的舒张活动,Western blot法检测主动脉δ、μ及K阿片受体表达.结果显示:(1)与对照组相比,CIHH可浓度依赖性地增强乙酰胆碱诱发的大鼠胸主动脉环舒张(P＜ 0.05); (2) CIHH对胸主动脉环舒张的增强效应可被阿片受体非特异性阻断剂纳洛酮所阻断；(3) CIHH可使胸主动脉δ、μ及K阿片受体表达上调；(4) CIHH对胸主动脉环舒张的增强效应,可被ATP敏感钾通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)阻断剂格列苯脲所阻断.结果提示,CIHH处理可增强大鼠胸主动脉的舒张,此作用可能通过激活阿片受体和开放KATP通道所实现.
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阿片受体在大鼠丘脑中央下核和顶盖前区前核介导电针镇痛中的不同作用
本文旨在研究阿片受体是否参与丘脑中央下核(nucleus submedius,Sm)和顶盖前区前核(anteriorpretectalnucleus,APtN)所介导的不同强度电针的镇痛作用.以辐射热诱发甩尾(tail flick,TF)反射潜伏期为伤害性反应的指标,观察了Sm和APtN微量注射阿片受体拮抗剂纳洛酮对不同强度电针"足三里"穴(St.36)抑制大鼠TF反射的效应.结果表明,Sm给予纳洛酮(1.0μg,0.5μl)阻断强电针(5 mA)对TF反射的抑制效应,而对弱电针(0.5 mA)的效应无明显影响;相反,APtN给予纳洛酮阻断弱电针对TF反射的抑制效应,而对强电针的效应无明显影响;纳洛酮供给到Sm或APtN邻近其它脑区对强、弱电针的效应均无影响.这些结果提示,Sm内的阿片受体参与介导强电针兴奋细传入纤维(A-δ和C类)产生的镇痛,而APtN内的阿片受体则介导弱电针兴奋粗传入纤维(A-β类)产生的镇痛.
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MK-801降低鞘内注射强啡肽A(1-17)对福尔马林诱导的大鼠痛反应的增强效应
本实验用福尔马林试验在动物痛模型上观察了鞘内单纯注射生理盐水(NS)、 NMDA受体阻断剂MK-801、 阿片受体阻断剂纳洛酮(naloxone)、强啡肽A [Dyn A (1-17)]以及先用MK-801或纳洛酮再注射Dyn A (1-17)对动物的行为痛反应的影响.大鼠后肢脚掌皮下注射福尔马林后出现的行为痛反应显示有2个时相, 即首先出现持续较短的第一时相和3～6 min后出现的持续较长的第二时相.实验结果显示, 各组的第一时相无明显差异; 而第二时相则有差异: 鞘内注射Dyn A (1-17)组第二时相痛反应持续时间(489.5±22.5 s)明显较单纯鞘内注射NS组(344.7±12.9 s)、 MK-801组(331.4±20.7 s)和纳洛酮组(352.5±18.4 s)长(均为P<0.01); 而先用NMDA受体阻断剂MK-801后再注射Dyn A (1-17), 则第二时相行为痛反应的持续时间(285.7±19.4 s)较单纯注射Dyn A (1-17)组明显缩短(P<0.01), 但与单纯鞘内注射MK-801组相比无明显差异; 先用阿片受体阻断剂纳洛酮后再注射Dyn A (1-17), 则动物的第二时相行为痛反应(473.8±17.8 s)与单纯注射Dyn A (1-17)组相比无明显差异, 而与单纯注射NS组或纳洛酮组相比则明显增强 (分别为P<0.01).因此本实验结果提示: (1)在脊髓水平的Dyn A(1-17)具有促进福尔马林所诱导的第二时相行为痛反应作用; (2) Dyn A (1-17)的促痛作用是通过NMDA受体而不是阿片受体起作用的.
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白介素-2对心肌细胞[Ca2+]i 的作用及其信号转导途径
为研究白介素-2 (interleukin-2, IL-2)对心肌细胞内钙浓度([Ca2+]i) 的影响及其信号转导途径, 实验采用酶解法分离成年大鼠心室肌细胞, 以Fura-2/AM为钙探针, 用细胞内双波长钙荧光系统检测细胞[Ca2+]i的变化.结果发现: (1) IL-2 (0.5～200 U/ml)浓度依赖性地降低单个心室肌细胞内钙瞬态, IL-2 (200 U/ml) 对咖啡因诱导的肌浆网内储钙的释放无影响; (2) 纳洛酮(naloxone, Nal) (10-8 mol/L) 和nor-binaltorphimine (nor-BNI, 10-8 mol/L)可阻断IL-2对心肌细胞钙瞬态的作用, 而纳曲吲哚(naltrindole, NTI) (10-6 mol/L) 不能阻断此作用; (3) κ阿片受体激动剂U50488H (10-6 mol/L)降低心肌细胞钙瞬态, nor-BNI (10-8 mol/L)可阻断此作用; (4) 5 mg/L百日咳毒素(PTX)预处理可取消IL-2降低心肌细胞钙瞬态的作用, 而酪氨酸激酶抑制剂genistein (10-4 mol/L) 不能取消IL-2的作用; (5) U73122预处理可阻断IL-2的作用.研究结果表明, IL-2降低心肌细胞钙瞬态的作用, 是通过心肌细胞上κ阿片受体介导的, 其下游途径包括PTX敏感的G蛋白和磷脂酶C.
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不同功能位点介导α干扰素的免疫调节和中枢镇痛作用
细胞因子α干扰素(IFNα)具有中枢镇痛作用.抗内源性阿片肽血清与IFNα能发生明显的交叉反应, 提示IFNα与内源性阿片肽之间存在着共同的抗原决定基.采用基因定点突变技术, 获得系列IFNα突变体, 并分别测定其免疫学活性和镇痛能力.结果显示, IFNα突变体Y129S-IFNα免疫学活性显著下降, 但仍然保留了很强的镇痛能力, 阿片受体拮抗剂纳洛酮能够阻断Y129S-IFNα的镇痛作用.实验结果表明, IFNα分子存在着相互独立的免疫和镇痛两个功能位点, 分别介导免疫调节作用和中枢镇痛作用.结果还提示, IFNα的免疫调节和中枢镇痛作用可能是由不同的受体途径介导的.
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阿片受体介导大鼠海马内脑啡肽对细胞免疫功能的调节
以刀豆蛋白A (Con A) 刺激的脾淋巴细胞增殖活性及自然杀伤细胞 (NK cell)活性为细胞免疫功能检测指标,观察了阿片受体阻断剂纳洛酮 (Naloxone,NLX) 对大鼠海马内微量注射甲硫脑啡肽所致的免疫功能增强作用的影响.结果发现: (1) 海马内微量注射白细胞介素1 (IL-1) 诱导剂 (细菌内毒素) 脂多糖 (lipopolysaccharide,LPS, 50 ng/1 μl)可降低机体免疫功能.(2) 双侧海马内预先注射甲硫脑啡肽 (M-ENK,浓度: 10 μg/μl)各 1 μl,可阻止脑内LPS降低免疫功能的作用.(3) 脑啡肽的这种作用可被阿片受体阻断剂纳洛酮 (10 μg/1 μl) 阻断.(4) 海马内单纯注射纳洛酮对机体免疫功能也起抑制作用.上述结果提示,海马内脑啡肽对免疫功能的增强作用是通过阿片受体介导的.
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吗啡对培养新生大鼠心肌细胞凋亡影响的实验研究
目的 利用体外原代培养的新生大鼠心肌细胞,研究吗啡对血清饥饿诱导的心肌细胞凋亡的影响.方法 体外原代培养新生大鼠心肌细胞,分组给药后,用MTT法测心肌细胞的活力;用流式细胞仪分析心肌细胞周期;用Annexin V-FITC/PI双标记法测心肌细胞的凋亡率;用Western blot法测Caspase-3蛋白的表达;用Fura-2双波长荧光法测心肌细胞内游离钙.结果 体外原代培养的新生大鼠心肌细胞经无血清饥饿作用48 h后,心肌细胞可出现明显的凋亡现象;给予不同浓度的吗啡作用于心肌细胞后,心肌细胞的这种凋亡现象可被抑制,其在1μmol·L-1处为明显,表现为:心肌细胞凋亡率降低、Caspase-3蛋白表达减少、细胞内Ca2+离子浓度降低;给予10μmol·L-1纳洛酮(Naloxone)后,吗啡的这种抑制心肌细胞凋亡作用可被完全阻断;并且给予1μmol·L-1纳曲吲哚(Naltrindole)后,吗啡抑制心肌细胞凋亡的作用亦在一定程度上降低.结论 吗啡可激活心肌细胞膜上的阿片受体,对血清饥饿诱导的心肌细胞凋亡具有抑制作用,且可被Naloxone阻断.
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纳洛酮对神经病理性疼痛大鼠脊髓后角阿片受体表达的影响
目的 研究纳洛酮对神经病理性疼痛的抗伤害效应及其对脊髓后角阿片受体表达的影响. 方法 体重200～250 g雄性SD大鼠,建立慢性压迫损伤(chronic constriction injury,CCI)神经病理性疼痛动物模型,按随机数字表法分为4组:假手术+生理盐水治疗组(Sham-S组,8只)、CCI+生理盐水治疗组(CCI-S组,8只)、CCI+纳洛酮治疗组(CCI-N组,24只)、CCI+吗啡治疗组(CCI-M组,8只).建模术后7d开始给予治疗,至术后14d.Sham-S组不做任何治疗,CCI-S组于对侧后爪皮下注射生理盐水1ml,CCI-N组与CCI-M组分别注射纳洛酮10 mg/kg与吗啡10 mg/kg.于术后1、3、5、7、9、11、13、14 d用yon Frey细丝测定机械刺激缩足阈值(paw withdrawal mechanical threshold,PWMT),术后7、9、11、13、14 d测定热刺激缩足潜伏期(pawwithdrawal thermal latency,PWTL).CCI-N组于术后7、9、11、14 d注射药物后12h各取4只大鼠处死,取L～L5脊髓后角组织Westem blot法检测阿片受体表达. 结果 CCI成功诱导了大鼠同侧后爪痛觉过敏.生理盐水治疗没有改变CCI大鼠同侧后爪的PWMT与PWTL;而纳洛酮与吗啡治疗均产生了明显的抗伤害效应,与CCI-S组比较,CCI-N组、CCI-M组PWMT的时间-效应曲线下面积(area under curve,AUC)显著减少(P＜0.05),PWTL明显升高,差异有统计学意义(P＜0.05);CCI-N组与CCI-M组PWMT、PWTL比较差异无统计学意义(P＞0.05).Western blot检测结果显示,CCI-N组术后11、14 d脊髓后角δ阿片受体(δ-opioid receptors,DOR)表达较术后7d明显增高(P＜0.05).而纳洛酮对CCI大鼠脊髓后角μ阿片受体(μ-opioid receptors,MOR)、κ阿片受体(κ-opioid receptors,KOR)表达无影响(P＞0.05). 结论 纳洛酮作为阿片受体拮抗剂对CCI神经病理性疼痛具有一定的抗伤害效应,其机制之一可能是通过影响脊髓后角阿片受体的表达而发挥作用.
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δ受体在芬太尼后处理和肢体远隔缺血后处理对大鼠心肌缺血/再灌注损伤保护效应中作用的实验研究
目的 探讨δ受体在芬太尼后处理和肢体远隔缺血后处理对大鼠心肌缺血/再灌注损伤(ischemia/reperfusion injury,I/RI)保护作用机制中的地位.方法 通过结扎冠状动脉左前降支(left anterior descending coronary artery,LAD)造成局部心肌缺血30 min后开放血流再灌注180 min建立心肌I/RI模型.将72只大鼠按随机数字表法随机平均分为4组(每组18只),分别在结扎LAD 15 min时给予芬太尼(30 μg/kg)、远隔缺血后处理、联合应用芬太尼和远隔缺血后处理或生理盐水(对照).在结扎LAD前5 min,将每组大鼠平均分成A和B两个亚组,分别静脉注入生理盐水和δ受体拮抗剂Nahrindole hydrochloride (NTD).再灌注180 min时,测定血浆肌酸激酶MB同工酶(creatine kinase isoenzyme MB,CK-MB)和血清心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)活性,采用伊文氏蓝和氯化三苯基四氮唑染色法测定心肌梗死面积(infarct size,IS％)值.结果 C-A亚组、F-A亚组、R-A亚组、F-R-A亚组、C-B亚组、F-B亚组、R-B亚组和F-R-B亚组的IS％值分别是(59.6±3.1)、(55.6±2.2)、(48.4±1.4)、(35.5±1.7)、(57.9±2.0)、(52.2±2.4)、(50.3±1.2)％和(46.9±2.8)％.芬太尼后处理和肢体远隔缺血后处理可显著降低心肌缺血/再灌注后的IS％值以及CK-MB和cTnI活性,联合应用芬太尼后处理和肢体远隔缺血后处理可获得显著增强的心肌保护效果.NTD可显著削弱肢体远隔缺血后处理的心肌保护作用,但对芬太尼后处理的心肌保护作用无影响.预先应用NTD能够消除联合应用芬太尼后处理和肢体远隔缺血后处理在降低IS％值方面的协同作用.结论 δ受体参与肢体远隔缺血后处理的心肌保护作用,但未参与芬太尼后处理的心肌保护作用.δ受体对联合应用芬太尼后处理和肢体远隔缺血后处理在降低心肌梗死面积方面的协同作用十分重要.
关键词： 心肌缺血/再灌注损伤 心肌保护 远隔缺血后处理 药物后处理 阿片受体 -
阿片类药物用于抑制气管内插管副反应时合理给药时机优于药物种类和剂量的选择
已经证明芬太尼能很好地抑制气管插管的心血管副反应.舒芬太尼是芬太尼的N-4噻吩基衍生物,与阿片受体的亲和力较芬太尼强,镇痛作用是芬太尼的10倍,而且作用持续时间也更长.瑞芬太尼是一种新型μ阿片受体激动剂,具有起效迅速、作用时间短、镇痛作用与芬太尼近似、恢复迅速、无蓄积等优点,被誉为21世纪的阿片类镇痛药.舒芬太尼和瑞芬太尼在国内刚刚开始用于临床,本研究旨拟探讨其用于抑制国人气管插管心血管反应的剂量和佳给药时机.
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p38 MAPK在瑞芬太尼预处理对心脏缺血再灌注损伤保护机制中的角色
瑞芬太尼可以模拟缺血预处理(IPC)对心脏缺血再灌注损伤产生保护作用,瑞芬太尼预处理(RPC)对缺血再灌注后心脏保护作用的信号可能是通过激动心脏上的阿片受体而产生的机制,这些保护作用信号通过蛋白激酶C(PKC)传导,终作用于线粒体产生保护作用,其保护作用机制与IPC有相同之处[1-3].丝裂原活化蛋白激酶p38(p38MAPK)是MAPK家族中重要成员之一,p38 MAPK在IPC的保护作用信号转导机制中起着一定的作用,而p38 MAPK在RPC中的作用尚是未知.本研究旨在探讨p38 MAPK在RPC对心脏缺血再灌注损伤保护中的作用.
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外周和中枢阿片受体诱导心脏预处理保护作用及信号转导机制
前期的研究关于阿片类药物预处理的心肌保护效应,主要集中在心脏上的阿片受体在这种保护效应中的作用及信号机制.然而新的研究已经发现通过中枢(侧脑室内,鞘内)注射吗啡预处理可以直接激活中枢阿片受体,同样可以模拟经典的缺血预处理(ischemia precondition,IPC)心肌保护效应,并且发现中枢神经系统3种阿片受体均参与介导了这种保护作用.这种保护作用的机制可能与痛觉的干预和神经递质的释放等效应有关.
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阿片受体与吗啡镇痛耐受
长期使用阿片类物质如吗啡的主要限制在于生理耐受性的发生.耐受使吗啡的镇痛效果明显减弱.现从阿片受体下调、失敏感、G-蛋白下游信号转导等方面,将阿片受体参与吗啡镇痛耐受机制的研究进展作一综述.
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阿片类药物外周镇痛的研究进展
当前治疗各种急、慢性疼痛的所用药物中,阿片类制剂仍然扮演了极为重要的角色,随之而来的是全身用药产生的副作用,如呕吐、呼吸抑制、成瘾等,限制了阿片类药物的应用,外周局部小剂量的应用阿片类药物可产生有效的外周镇痛,从而为临床上控制疼痛提供了一条新的途径.
