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DNA修复酶MGMT的研究进展
O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)是一种高效的DNA直接修复酶,能修复烷化剂所致的DNA损伤.该酶的结构、功能的异常与肿瘤的发生及特征都有密切关系.本文就近几年对DNA修复酶MGMT的研究和它在肿瘤诊断与治疗中的应用作一综述.
关键词： O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 DNA修复 肿瘤 -
AB型胸腺瘤多发胸腹壁皮下转移一例
患者男,25岁.于2010年12月无明显诱因出现刺激性干咳,无胸闷、气短等不适,经消炎、镇咳等治疗后效果不佳.2011年4月,患者咳嗽症状加重,影响睡眠并伴晨起晕厥1次(持续20 s后缓解),于当地医院行胸部CT检查显示,胸腺侵袭性占位伴左上纵隔淋巴结增大.2011年5月11日,在我院胸外科行纵隔肿瘤切除术.术后病理检查结果提示,AB型胸腺瘤,局部呈侵袭性生长.免疫组化检测结果提示,肿瘤细胞:CKpan(+++)、CD99(+++)、Syn(-);淋巴细胞:CD灶性(+)、CD3灶性(+)、CD20灶性(+)、TdT灶性(+)、CDla灶(+),Ki67 90％(+).患者术后恢复良好,咳嗽症状明显好转.
关键词： 胸腺瘤 肿瘤转移 O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 甲基化 药物疗法 -
非小细胞肺癌患者血清O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶基因异常甲基化检测及其临床意义
目的 探讨非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者血清中O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA-methyhransferase,MGMT)基因启动子区域甲基化的改变状况及其临床意义.方法 基因测序法检测62例NSCLC患者、30例肺部良性疾病患者和16例健康体检者血清中MGMT基因启动子区域甲基化状况,并分析其与临床特征的关系.结果 NSCLC患者血清MGMT基因甲基化检出率为27.42%(17/62),而肺部良性疾病患者和健康体检者血清未检出MGMT基因甲基化(Fisher精确概率法,P＜0.01).MGMT基因甲基化检出率与NSCLC患者年龄、性别、病理类型、分化程度无明显相关,但在晚期患者中检出率较高(P＜0.05).MGMT基因甲基化患者吸烟指数(年·支)明显高于非甲基化患者(P＜0.01).结论 MGMT基因异常甲基化可能在NSCLC发生、发展中起重要作用,有望成为NSCLC辅助诊断的分子标记.
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MGMT和Survivin在乳腺癌中的表达及其临床意义
目的:研究MGMT和Survivin在乳腺癌中的表达及其临床意义.方法:福尔马林固定,石蜡包埋乳腺癌和腺瘤标本,采用SABC免疫组织化学方法检测MGMT和Survivin在这些组织中的表达.结果:MGMT和Survivin在乳腺癌和乳腺腺瘤中的表达有显著性差异.MGMT在乳腺癌中的表达与患者的年龄、淋巴结转移有关,而Survivin仅与淋巴结转移有关.另外,MGMT和Survivin之间具有相关性(r=0.48,P<0.01).结论:MGMT和Survivin的异常表达与乳腺癌的淋巴结转移有关;MGMT和Survivin可以作为判断乳腺癌发生和预后的重要指标;检测它们的表达可以指导临床上化疗方案的制定.
关键词： O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 生存素 乳腺肿癌 -
胶质瘤患者外周血 DNA 修复基因甲基化与蛋白表达的相关性
目的：探讨胶质瘤患者O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（ O6-Methylguanine -DNA methyltransferase，MGMT）及人类错配修复基因 MSH2（Human mutS homolog2，hMSH2）蛋白表达与外周血相应基因启动子甲基化的相关性。方法分别采用免疫组化法及甲基化特异性PCR （ MSP ）检测275例胶质瘤患者肿瘤组织MGMT、hMSH2蛋白的表达及外周血中这两个基因启动子甲基化情况。结果脑胶质瘤患者肿瘤组织MGMT和hMSH2蛋白阴性表达率分别为47．2％和62．5％；基因启动子区甲基化阳性率分别为41．8％和22．4％。统计学分析显示外周血MGMT基因启动子甲基化与肿瘤组织蛋白阴性表达相关（P＜0．05）。 hMSH2基因启动子甲基化与肿瘤组织hMSH2蛋白表达不具有相关性（P＞0．05）。结论 MGMT基因甲基化是脑胶质瘤发生过程中常见的分子事件，可能与胶质瘤的发生有关；而hMSH2基因启动子甲基化可能并不是胶质瘤hMSH2蛋白失活的主要原因，可能存在其他重要因素影响其表达。
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甲基化敏感性高分辨率熔解曲线检测结直肠癌组织及外周血MGMT基因甲基化
目的 用甲基化敏感性高分辨率熔解曲线法(MS-HRM)定量检测结直肠癌组织及外周血中MGMT基因甲基化水平,并结合结直肠癌病理参数分析探讨MGMT基因甲基化的临床意义.方法 以33例结直肠癌组织和配对的正常黏膜组织以及其中16例患者的外周血为研究对象,用MS-HRM进行MGMT基因甲基化检测,分析MGMT基因甲基化与结直肠癌临床病理特征的关系和MS-HRM的方法特点.结果 MS-HRM从33例结直肠癌患者的癌组织中检测到12例(36.4％)MGMT基因启动子不同程度的甲基化(甲基化＜5％1例,5％ ～10％3例,10％ ～25％3例,25％ ～50％2例,50％ ～75％3例),对应的正常结直肠组织中仅检测到甲基化＜5％1例(3.0％).16例外周血中检测到甲基化小于＜5％3例(18.8％).MGMT基因甲基化与患者的年龄、性别、肿瘤部位无相关性(P＞0.05),但与结直肠癌的病理分期和分化程度的相关性有统计学意义(P＜0.05).结论 MS-HRM可定量检测结直肠癌MGMT甲基化水平.MGMT基因甲基化与结直肠癌的进展评估有关.
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胶质瘤中MGMT和P53蛋白表达与临床病理的关系
目的 初步探讨脑胶质瘤中MGMT、P53蛋白表达与胶质瘤临床病理的关系.方法免疫组织化学(Envision两步法)检测49例脑胶质瘤中MGMT蛋白表达及P53蛋白表达.结果 49例脑胶质瘤MGMT蛋白表达阳性率为55.10%(27/49).脑胶质瘤病理分级Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级MGMT蛋白表达阳性率分别为59.09%、50.0%、45.45%,各组间差异无统计学意义(P=0.754),MGMT蛋白表达在男性为59.26%,女性为50.0%,两者之间差异无统计学意义(P=0.517);MGMT蛋白表达在>50岁患者中为53.84%,≤50岁患者中为61.11%,两者之间差异无统计学意义(P=0.915).27例MGMT蛋白表达阳性的组织中7例P53蛋白表达阳性;22例MGMT蛋白表达阴性的组织中12例P53蛋白表达阳性,胶质瘤组织MGMT与P53的表达呈负相关(r=-0.292,P<0.05).结论 MGMT蛋白表达可能与脑胶质瘤发生和预测放化疗敏感性有关,而与胶质瘤病理分级和临床特征无显著关系.
关键词： 脑胶质瘤 O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 P53 免疫组织化学 -
O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶在子宫颈癌中的表达及临床意义
目的：探讨O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)在子宫颈癌组织中表达情况及其临床意义。方法采用免疫组织化学染色方法检测子宫颈癌组织中MGMT的表达。结果60例子宫颈癌组织中MGMT的阳性表达率为93.33%，显著高于14例对照正常宫颈组织中阳性率42.8%,(P<0.05)；子宫颈癌患者中，Ⅰ期与Ⅱ期的MGMT阳性率分别为100%、95.83%，显著高于Ⅲ-Ⅳ期的阳性率62.5%(P<0.01)。结论 MGMT的表达水平与宫颈组织癌变发展的进程相关，其在宫颈癌组织的高表达可为宫颈癌的诊断提供重要依据。
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MGMT 基因与头颈肿瘤的相关研究
O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（ O6-methylguanine-DNA methyltransfe-rase， MGMT）是DNA烷化剂损伤的主要修复酶，可保护基因烷化剂损伤导致的致突变、致癌作用。 MGMT的表观遗传调控是影响其表达的主要机制。表达减少与肿瘤的发生发展的密切关系与其高表达增加肿瘤烷化剂化疗的耐药性成为一个互相矛盾的问题，此基因序列的单个核苷酸位点变异亦有可能与肿瘤发病风险相关。就MGMT基因在头颈肿瘤方面的研究做了综述。
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O6-MG-DNA-甲基转移酶基因表达调控及其与肿瘤耐药性的研究进展
DNA 损伤修复在基因突变、肿瘤发生及细胞死亡等过程中起重要作用，烷化类损伤主要由 O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase， MGMT）修复。细胞内 MGMT 活性高低是肿瘤对替莫唑胺（temozolomide， TMZ）等烷化剂类化疗药产生耐药性的原因之一，其启动子甲基化与肿瘤患病风险及预后相关。研究 MGMT 基因表达调控对 DNA 损伤修复理论研究及克服肿瘤耐药均有重要意义。 MGMT 的表达调控机制主要包括启动子甲基化及组蛋白乙酰化、转录水平调控、转录后水平调控。
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O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶、SFN 基因启动子区甲基化异常与皮肤鳞癌关系的研究
目的 探讨O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)、SFN基因启动子区甲基化异常与皮肤鳞癌发生的关系及临床意义.方法 采用甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)和逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法检测40例皮肤鳞癌和20例正常皮肤组织中MGMT、SFN两组基因甲基化状态及mRNA的表达.结果 鳞癌组织中的MGMT、SFN基因启动子附近甲基化频率分别为42.5％、35.0％,明显高于正常皮肤组织的10.0％和5.0％,差异有统计学意义(P＜0.05),而鳞癌组织中MGMT和SFN的mRNA表达则低于正常皮肤组织(P＜0.05).结论 皮肤鳞癌组织中MGMT、SFN基因启动子区附近高甲基化与该肿瘤的发生密切相关.
关键词： 皮肤鳞癌 O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 甲基化 -
O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶的研究进展
0 引言O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)是一种高效的DNA直接修复酶,能修复DNA序列中的6-氧-甲基鸟嘌呤( O6-methylguanine, O6-mG)损伤,是人类细胞中迄今发现的唯一一种修复该损伤的甲基转移酶.
关键词： O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 MGMT DNA 修复酶 肿瘤 -
脑胶质瘤MGMT表达与体外药敏相关性及其临床意义
目的 研究胶质瘤体外药物敏感性与肿瘤细胞DNA修复酶O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)的表达之间的相关性.方法 ①对手术中取得的胶质瘤组织进行原代细胞培养,采用MTT法对七种目前临床常用的脑胶质瘤化疗药物在血浆峰浓度下进行体外药物敏感性测定.②采用免疫组化二步法,检测了同组36例人脑胶质瘤标本MGMT的表达,将检测结果与同一标本来源者的药敏结果进行相关性分析.结果 人脑胶质瘤标本MGMT表达阳性率为72.2%,其表达水平与BCNU、DDP、Me-CCNU这三种化疗药物血浆峰浓度下对肿瘤细胞的抑制率(IR)呈显著性负相关(P＜0.05),而与其它四种药物(Elemene、VCR、VM-26和VP-16)则无这种相关性(P＞0.05).结论 当患者肿瘤细胞MGMT阳性表达时,将与BCNU、DDP、Me-CCNU等烷化剂类化疗药物耐药,临床化疗时应避免使用此类药物;检测肿瘤MGMT表达可以作为不具备体外药敏试验条件下的补充,可为脑胶质瘤化疗方案制定提供参考.
关键词： 胶质瘤 化疗 O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 -
O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶基因表达与胃癌发生的关系
目的研究人胃癌组织O6甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)基因的表达特点及其与胃癌发生的关系.方法应用加强型原位杂交方法及寡核苷酸探针高效标记技术对76例胃癌组织、73例癌旁组织、20例正常胃组织进行MGMT基因标记检测,同时应用自动图像分析系统进行定量分析.结果胃癌组织MGMT基因阳性表达率为40.8%(31/76),低于正常胃组织的60.0%(12/20),MGMT表达强阳性率为32.3%(10/31),也明显低于正常组织的83.3%(10/12),差异均有显著性意义(P＜0.01或P＜0.05);癌旁组织MGMT基因阳性表达率为46.6%(34/73),MG-MT表达强阳性率为41.1%(14/34),与胃癌组织差异无显著性意义.定量分析示,胃癌组织MGMT阳性表达的积分吸光度、阳性单位值明显低于正常组织(P＜0.05).胃癌组织与癌旁组织、早期胃癌与进展期胃癌组织、癌旁不同程度不典型增生之间MGMT表达无明显差异.结论人体胃组织存在高度表达的MGMT基因,胃癌发生与MGMT基因表达水平降低有关,MGMT基因异常表达是胃癌形态学改变出现之前的早期行为.
关键词： O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 基因表达 胃癌 -
胃癌MGMT基因表达的临床病理意义
目的 检测胃癌组织O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)基因的表达,探讨MGMT基因表达与胃癌组织学类型、疗效、预后、骨髓抑制的关系.方法 应用加强型原位杂交三相寡核苷酸探针高效标记技术检测76例胃癌组织MGMT的表达,同时应用自动图像分析系统进行定量分析.结果 76例胃癌MGMT基因阳性表达率为40.8%(31/76).治疗后生存5年以上者胃癌组织MGMT阳性表达率为35.3%(4/17),明显低于生存5年以下组,后者MGMT阳性表达率为65.9%(22/41)(P＜0.05).白细胞计数≥3×109/L组MGMT阳性率为54.8%(23/42),明显高于白细胞计数＜3×109/L组[23.5%(8/34)](P＜0.01).早期胃癌与进展期胃癌间MGMT表达差异无显著性意义(P＞0.05).不同组织学类型及淋巴结转移状况组间MGMT基因表达差异无显著性意义(P＞0.05).结论 胃癌MGMT基因阳性表达水平与患者生存时间、骨髓抑制有关,提示检测胃癌组织MGMT基因表达水平对抗癌治疗、提高骨髓耐受性和预测预后有重要意义.
关键词： O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 胃肿瘤 预后 -
胶质瘤中MGMT、BRAF和EGFR的变化及其治疗的研究进展
随着分子生物学技术的发展与进步，针对胶质瘤的诊断、鉴别诊断和靶向药物治疗的分子标志物的研究取得了很大的进展。其中，根据O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（BRAF）基因和表皮生长因子受体（EGFR）研发的药物也在脑胶质瘤治疗中取得了一定的效果。不同类型的胶质瘤有着不同的发病机制，基于不同分子标志物的药物为胶质瘤患者的个体化治疗或联合治疗提供了新的研究方向。本文就胶质瘤中MGMT、BRAF和EGFR的变化及其与胶质瘤治疗的研究进展进行了综述。
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胶质瘤中MGMT、BRAF和EGFR的变化及其治疗的研究进展
随着分子生物学技术的发展与进步，针对胶质瘤的诊断、鉴别诊断和靶向药物治疗的分子标志物的研究取得了很大的进展。其中，根据O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（BRAF）基因和表皮生长因子受体（EGFR）研发的药物也在脑胶质瘤治疗中取得了一定的效果。不同类型的胶质瘤有着不同的发病机制，基于不同分子标志物的药物为胶质瘤患者的个体化治疗或联合治疗提供了新的研究方向。本文就胶质瘤中MGMT、BRAF和EGFR的变化及其与胶质瘤治疗的研究进展进行了综述。
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广东省高本底地区汉族人群 MGMT 基因遗传多态性分布
目的：探讨 O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）基因遗传多态性位点在广东省高本底地区（HBRA）汉族人群中的分布特征。方法采用单纯随机抽样方法，选择60名广东省 HBRA 汉族人群，获取其周围血基因组DNA，通过聚合酶链式反应（PCR）扩增获得 MGMT 基因5′侧翼区和第一编码区目的片段产物后纯化直接测序，筛选并确证潜在的单核苷酸多态性（SNP）位点，对 SNP 位点进行遗传特征分析，并与人类基因组单体型图（HapMap）数据库中的不同人群分布数据进行比较。结果PCR 扩增和成功测序60名 HBRA 汉族人群（120条染色体） MGMT基因－875 nt ～＋362 nt 的目的片段，序列比对发现该人群中6个已知 SNP 位点－797 G ＞A、－245 T ＞G、－177 T ＞G、－19 C ＞T、＋73 C ＞T 和＋336 G ＞A，其小等位基因频率分别为11.7％、0.8％、2.5％、15.8％、15.8％和29.2％。其中＋336 G ＞A 的等位基因频率在该人群的分布与 HapMap 数据库中 HapMap-JPT 和 HapMap-CEU 人种／人群的分布差异有统计学意义（P ＜0.05）。结论筛选出广东省 HBRA 汉族人群中 MGMT 基因5′侧翼区和第一编码区共6个 SNP 位点并提供其等位基因分布特征数据，为后续 DNA 多态性功能分析提供基础。
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恶性脑胶质瘤MGMT基因启动子甲基化状态与患者临床预后的相关性
目的 探讨恶性脑胶质瘤组织O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)基因启动子甲基化状态及MGMT蛋白表达与患者生存预后的关系,评价MS-MLPA技术检测MGMT基因启动子甲基化状态对脑胶质瘤化疗的意义. 方法 选择自2006至2010年南方医科大学珠江医院神经外科手术治疗且病理证实为恶性脑胶质瘤(WHOⅢ级、Ⅳ级)的39例患者为研究对象,应用免疫组化染色法检测肿瘤组织MGMT蛋白表达,应用MS-MLPA技术检测MGMT基因启动子甲基化状态,并观察患者化疗后总生存时间. 结果 肿瘤组织中MGMT蛋白表达阳性、弱阳性者与表达阴性者生存时间比较差异有统计学意义(P=0.003),MGMT蛋白表达阳性者比表达阴性者预后更差.肿瘤组织中MGMT基因启动子未甲基化者、低度过甲基化者、中度过甲基化者、高度过甲基化者生存时间两两比较差异均有统计学意义(P＜0.05),MGMT基因启动子过甲基化率越高者预后越好.MGMT蛋白表达与MGMT基因启动子甲基化状态存在统计学相关性(r=0.697,P=0.000),基因甲基化程度越高者蛋白表达越低. 结论 MGMT蛋白表达与MGMT基因启动子甲基化状态均可以作为接受烷化剂化疗的恶性胶质瘤患者生存期的预测指标.MS-MLPA技术是一种可靠的检测MGMT基因启动子甲基化状态的方法.
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替莫唑胺治疗脑胶质瘤耐药机制的研究进展
替莫唑胺是一种新型口服化疗药,它被广泛用于治疗恶性脑胶质瘤.多形性胶质母细胞瘤是Ⅳ级脑肿瘤,由异质群体的细胞所组成,具有高度的渗透性,血管生成性及对化学治疗的耐药性等特点.目前标准的治疗方案为术后切除放化疗,但由于替莫唑胺的耐药性,治疗后只能为患者提供12～14个月的生存期.总结了有关耐药的几种DNA修复机制及其他相关因素,揭示了一些导致替莫唑胺耐药的分子机制及一些可能的治疗新靶点,同时讨论了一些可能的解决方法.
