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胰腺局部肾素-血管紧张素系统经典轴ACE-AngⅡ-AT1及新轴ACE2-Ang(1-7)-Mas的表达及意义
肾素-血管紧张素系统(RAS)是一种经典的循环酶通路,在胰腺功能活动调解中起着重要作用.近几年来随着人们对RAS的认识不断加深,发现RAS轴不仅包括经典轴ACE-AngⅡ-AT1轴,还包括新轴ACE2-Ang(1-7)-Mas轴.已有多项研究证实,ACE2-Ang(1-7)-Mas轴能对抗RAS经典轴的作用.综述了胰腺局部RAS两条轴各自的组成、功能及两者的比较分析.
关键词： 胰腺 肾素-血管紧张素系统 血管紧张素类 肽基二肽酶A 综述 -
血管紧张素1-7对雨蛙素诱导的胰腺腺泡细胞Toll样受体4/核因子-κB通路的影响
目的 探讨血管紧张素1-7[Ang(1-7)]对雨蛙素诱导的胰腺腺泡细胞AR42J中Toll样受体(TLR) 4/核因子(NF)-κB通路的影响.方法 AR42J细胞随机分为4组:对照组、模型组(10 nmol/L雨蛙素刺激)、Ang(1-7)组(10-7 moVL、10-6 mol/L、10-5mol/L Ang(1-7) +10 nmol/L雨蛙素)及Ang(1-7)受体抑制剂A779组(10-7 mol/L、10-6 mol/L、10-5 mol/L A779+ 10 nmol/L雨蛙素).对照组为正常生长的AR42J细胞,模型组用10 nmol/L的雨蛙素刺激AR42J分别于15 min、30 min、2h、6h、12 h及24 h收集细胞,Ang(1-7)组为不同浓度Ang(1-7)作用30 min后再用雨蛙素刺激12 h收集细胞,A779组为不同浓度A779作用30min后再用雨蛙素刺激12h收集细胞.免疫荧光技术检测TLR4及NF-κB在AR42J中的表达部位,Western Blot技术检测各组细胞中TLR4及NF-κB的蛋白表达水平.计量资料组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验.结果 AR42J细胞中可见TLR4及NF-κB均于细胞胞浆中表达.与对照组相比,模型组TLR4随雨蛙素造模时间呈先增高后减少的动态变化:在造模后30 min、2h及6h显著升高,12h显示降低,差异均有统计学意义(P值均＜0.05);NF-κB随雨蛙素造模时间呈现逐渐升高的动态变化:在造模后30 min、2h、6h、12h及24 h显著升高,差异均有统计学意义(P值均＜0.05).Ang(1-7)浓度为10-5mol/L时TLR4及NF-κB蛋白表达下降,与模型组比较差异均有统计学意义(0.570±0.046 vs 0.893±0.057,0.520±0.071 vs0.750±0.057,P值均＜0.05).A779浓度为10-mol/L时TLR4及NF-κB蛋白表达升高,与模型组比较差异均有统计学意义(0.680±0.045 vs 0.563±0.088,0.617±0.071 vs 0.453±0.054,P值均＜0.05).结论 雨蛙素刺激的AR42J细胞中,Ang(1-7)能够下调TLR4,抑制NF-κB激活发挥作用.
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贝那普利对肝纤维化大鼠ACE2和Ang-(1-7)的影响
目的 研究血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)贝那普利对大鼠肝纤维化模型的疗效及对肝脏血管紧张素转化酶2(ACE2)和血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]的影响.方法 制备四氯化碳(CCl<,4>)诱导的大鼠肝纤维化模型,同时应用贝那普利灌胃,共8周.测定各组门脉压力,对肝组织进行常规HE及Masson三色染色,免疫组织化学染色ACE2,酶联免疫法测定Ang-(1-7)水平.结果 贝那普利可明显改善肝纤维化的程度,降低门脉压力(P<0.05),并可增加血浆Ang-(1-7)水平(P<0.01).结论 贝那普利具有良好的抗肝纤维化作用,可能与增加Ang-(1-7)有关.
关键词： 肝硬化 血管紧张素类 血管紧张素转换酶抑制药 贝那普利 -
脑室注射血管升压素受体1阻断剂对压力感受性反射的影响
[目的]探讨脑室注射血管升压素受体1阻断剂(OPC-21268)对大鼠压力感受性反射的影响.[方法]静脉注射苯肾上腺素诱发减压反射,测定减压反射前后的心率和肾交感神经放电活动变化与平均动脉压变化值,观察侧脑室注射OPC-21268后心率和肾交感神经放电活动变化与平均动脉压变化的比值随时间的变化.[结果]甲基多巴灌胃后心率和肾交感神经放电活动变化与平均动脉压变化的比值明显降低,侧脑室注射OPC-21268后心率和肾交感神经放电活动变化与平均动脉压变化的比值与注射前相比较明显降低.[结论]血管升压素在中枢对压力感受性反射起易化作用.
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PPARα/NO在血管紧张素Ⅳ诱导血管平滑肌细胞增殖中的作用
目的 探讨过氧化物酶体增殖物激活受体α(Peroxisome proliferator-activated receptor α,PPARα)/一氧化氮(Nitric oxide,NO)信号通路在血管紧张素Ⅳ(Angiotensin Ⅳ,Ang Ⅳ)诱导血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells,VSMCs)增殖中的作用.方法 体外培养大鼠VSMCs,将细胞分为6组:对照组(只加培养基)、Ang Ⅳ组、Ang Ⅳ+非诺贝特(Fenofibrate,FF)组、Ang Ⅳ+FF+MK 886组、Ang Ⅳ+L-arg组和Ang Ⅳ+L-arg+L-NAME组,MTT法检测细胞的增殖;BCA法测定细胞总蛋白含量;Real-time PCR法检测细胞中PPARα和eNOS基因mRNA的表达;Western blot法检测细胞中PPARα蛋白的表达;比色法和硝酸还原法分别检测细胞培养上清中一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,eNOS)活性和NO浓度.结果 0.1 nmol/L Ang Ⅳ可诱导VSMCs增殖,增加细胞总蛋白含量,PPARα mRNA及蛋白表达明显降低,eNOS基因mRNA表达减少,细胞上清中NOS活性及NO浓度降低;FF和L-arg可逆转AngⅣ的上述作用,并被相应的阻断剂(MK 886和L-NAME)抑制.结论 Ang Ⅳ诱导VSMCs的增殖作用可能与PPARα/NO信号通路受损有关.
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7种血管紧张肽Ⅱ受体1拮抗药降压疗效比较
血管紧张肽Ⅱ受体1拮抗药(ARB)是一类第一线的降压药物,具有疗效显著、不良反应轻等优点.本文根据已发表的文章,对7种ARB在起始剂量和推荐剂量下的降压疗效进行比较.研究表明,奥美沙坦、替米沙坦等t_(1/2)较长的ARB具有较强的降压作用.
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Ang-(1-7)及其Mas受体的研究进展
血管紧张素(angiotensin,Ang)-(1-7)是肾素-血管紧张素系统中除AngⅡ以外,另一种重要的调节肽,主要作用于Mas受体发挥作用.Ang-(1-7)通过与其Mas受体的结合,发挥血管扩张和抗细胞增殖等作用,抗衡AngⅡ与其AT1受体结合产生的血管收缩、血压升高、细胞增殖、尿钠潴留等作用.近年来研究发现,Ang-(1-7)及其Mas受体在局部组织生理功能中具有积极作用,在多种疾病病理过程中具有保护作用.
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血管紧张素Ⅱ、血管紧张素(1-7)水平与急性冠状动脉综合征相关性
目的 探讨血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、血管紧张素(1-7)[(Ang(1-7)]与急性冠状动脉综合征(ACS)的相关性.方法 采用前瞻性研究方法,收集ACS患者134例,同时选取健康人群30例作为对照组.检测所有患者血浆AngⅡ、Ang(1-7)水平及血清肌钙蛋白1(cTnⅠ)水平.比较ACS各分型组间上述指标差异,评价AngⅡ、Ang(1-7)对于ACS患者心肌梗死的诊断价值,并分析上述指标与ACS的相关性.结果 AngⅡ、Ang(1-7)与cTnⅠ在不稳定型心绞痛(UAP)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高心肌梗死(STEMI)及正常对照组之间差异存在统计学意义(P＜0.01);AngⅡ、Ang(1-7)与cTnⅠ呈正相关(P＜0.01),AngⅡ、Ang(1-7)及cTnⅠ对于ACS患者心肌梗死均具有诊断价值(P＜0.01),cTnⅠ尤为显著,进一步绘制ROC曲线提示AngⅡ、Ang(1-7)及cTnⅠ诊断界值分别为:51.23pg/ml、42pg/ml及0.3ng/ml(P＜0.01),AngⅡ、Ang(1-7)对于ACS患者心肌梗死的诊断效能优于cTnⅠ(P＜ 0.05),而AngⅡ与Ang(1-7)之间差异无统计学意义(P＞0.05).结论 不同分型ACS患者AngⅡ、Ang(1-7)及AngⅡ/Ang(1-7)比值有统计学意义,AngⅡ、Ang(Ⅰ-7)对于ACS患者病情评估具有指导意义.
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曲美他嗪对大鼠心力衰竭模型心功能及神经激素的影响
目的 探讨盐酸曲美他嗪对慢性心力衰竭(CHF)大鼠模型心功能和神经激素的影响.方法 腹主动脉缩窄法制备SD大鼠心衰模型,心脏超声测定室间隔(IVS)及左室后壁(LVPW)厚度、左室舒张末期内径(LVD)和收缩末期内径(LVS)、左室射血分数(LVEF)和短轴缩短率(FS);观察心肌细胞病理变化;Real-Time PCR定量测定神经激素尿钠肽(BNP)、C型心钠肽受体(NPRC)、心钠肽(ANP)、肌球蛋白重链(β-MHC)、血管紧张素1(AT1);免疫组化测定超氧化物歧化酶(SOD).结果 曲美他嗪高剂量组和模型组比较,IVS、LVPW、LVS、LVD分别为(0.63 ±0.05)mm、(0.73 ±0.06) mm、(0.73±0.05) nn、(0.87±0.06) mm和(1.07 ±0.06)mm、(1.13±0.06)mm、(0.93±0.06) mm、(1.33 ±0.06)mm(P ＜0.05);LVEF、FS分别为(27.75±1.83)％、(11.44±0.76)％和(11.78±0.56)％、(4.27±0.22)％(P＜0.01);心肌细胞结构明显改善;B NP、ANP、NPRC、ATI、β-MHC表达下降,SOD表达升高.结论 曲美他嗪能改善大鼠心衰模型神经激素的分泌,改善心功能.
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卡维地洛对慢性心衰患者部分血管活性肽的影响及意义
目的:探讨慢性心力衰竭(CHF)患者经卡维地洛治疗血清血管紧张素Ⅰ(Ang Ⅰ)、AngⅡ、心钠素(ANP)和醛固酮(ALD)水平的变化及其临床意义.方法:放射免疫法测定86例慢性心力衰竭(CHF)组和40例对照组血清Ang Ⅰ、AngⅡ、ANP和ALD水平,对其中56例予卡维地洛治疗,并测定治疗后上述血管活性肽变化,进行统计分析.结果:CHF组血清Ang Ⅰ、AngⅡ和ALD水平显著高于对照组(t=5.461,t=4.736,t=12.40,P均＜0.01),ANP则显著低于对照组(t=2.813,P＜0.05).Ang Ⅰ与AngⅡ,ALD与AngⅡ间呈显著正相关(r=0.471,P＜0.01;r=0.309,P＜0.05).NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级组间血清AngⅡ和ALD水平方差检验依次显著递增(FAng=3.866,FALD=3.957,P均＜0.05),Ang Ⅰ和ANP则无显著性改变(P均＞0.05).住院死亡组与好转出院组间改变无显著差异(P均＞0.05).56例经卡维地洛治疗,血清Ang Ⅰ、AngⅡ和ALD水平显著下降(t=3.212,P＜0.05;t=5.301,P＜0.01;t=9.382,P＜0.01),但ANP水平无明显变化(P＞0.05).结论:CHF患者血清Ang Ⅰ、AngⅡ和ALD水平显著升高,ANP水平显著下降,卡维地洛能使血清Ang Ⅰ、AngⅡ、ALD水平显著下降.
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血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对肾脏的保护作用
肾素-血管紧张素系统(RAS)对于血压和水电解质平衡的调节起重要作用.它通过一系列酶促反应将血管紧张素(Ang)Ⅰ转化为AngⅡ,AngⅡ与细胞表面的血管紧张素受体结合而发挥生物学作用.RAS的阻滞剂分为三类,第一类是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),第二类是AngⅡ受体拮抗剂(ARB),第三类是选择性肾素抑制剂.其中ARB从受体水平阻断AngⅡ的作用,使用更特异、有效,应用前景广阔.本文就ARB肾脏保护的基础与临床研究综述如下.
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RAAS激活与急性心肌梗死早期新发房颤的关系
目的 探讨急性心肌梗死(AMI)早期新发房颤(AF)患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的变化及二者之间的关系.方法 选择AMI发病24 h内且为窦性心律的患者80例,根据患者住院期间是否发生房颤分为AF组和非AF组,记录年龄、体质量指数(BMI)、心血管相关病史,检测血浆肾素、血管紧张素、醛固酮水平,同时常规检查血常规、高敏C反应蛋白(hsCRP)及心脏彩超等.结果 AF组患者年龄、BMI、合并糖尿病人数均高于非AF组,肾素、血管紧张素、醛固酮水平升高且左房增大(P均<0.05).结论 RAAS激活可能对AMI早期新发AF的预测有重要意义.
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介导血管紧张素 - (1～7)作用的细胞内信号通路
血管紧张素 - (1～7)是近年来发现的肾素 - 血管紧张索家族的新成员,具有广泛的生理作用,国内外学者对其作用的细胞内信号通路进行了大量的研究,本文对这些研究的一些新的进展作一综述.
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肾活检组织血管紧张素AT1、AT2和MAS受体表达与糖尿病肾病病理损伤的关系
目的 观察糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)肾活检组织中血管紧张素受体AT1、AT2和MAS受体表达情况,并探讨其与肾脏病理损伤的关系.方法 选取2004年1月至2017年7月在中日友好医院肾内科行肾穿刺活检病理诊断为DN的患者124例,其中病理分型为Ⅰ型+Ⅱa型15例,Ⅱb型26例,Ⅲ型76例,Ⅳ型7例.使用免疫组化染色评估肾活检组织中血管紧张素受体的表达情况.比较各型患者的临床资料和肾活检组织血管紧张素受体表达情况.结果 在不同病理分型的患者中,与Ⅰ+Ⅱa型、Ⅱb型及Ⅳ型相比,Ⅲ型肾小球、肾小管AT1受体表达显著增加.随着病理损伤的加重,肾脏血管AT1受体表达减少.肾小球AT2受体表达在Ⅱb型高,随着病理损伤的加重,表达减少.与Ⅰ+Ⅱa型、Ⅲ型及Ⅳ型相比,Ⅱb型肾小管AT2受体表达显著增加.肾小球MAS受体表达在Ⅰ+Ⅱa型高,Ⅲ型与Ⅱb型无明显差异,Ⅳ型与Ⅲ型相比,表达下降.肾小管和肾脏血管MAS受体表达与肾小球基本一致.结论 DN肾活检组织血管紧张素受体表达与肾脏病理改变存在一定的相关性,为深入认识肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)在DN中的作用提供了依据.
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血管紧张素-(1-7)对转化生长因子-β1诱导系膜细胞增殖及细胞外基质分泌的影响
目的 探讨血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]时转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导大鼠系膜细胞(GMC)增殖和细胞外基质分泌的影响.方法 选择对数生长期GMC,分为对照组、Ang-(1-7)组、TGF-β1组、TGF-β1+Ang-(1-7)组,采用WST-1检测系膜细胞增殖,RT-PCR法和放射免疫法检测细胞外基质层粘蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(COL Ⅳ)的表达.结果 与对照组相比,Ang-(1-7)组细胞数目和细胞外基质减少(P<0.05);与TGF-β1组相比,Ang-(1-7)可抑制TGF-β1诱导的系膜细胞增殖、使细胞内LN mR-NA、COLⅣmRNA表达量明显下调、同时导致上清液中细胞外基质LN、COLⅣ含量显著减少(P<0.05).结论 Ang-(1-7)能抑制基础和TGF-β1诱导的GMC细胞增殖及细胞外基质的分泌,可能在抑制肾脏纤维化过程中发挥作用.
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血管紧张素-(1-7)抑制肾小球系膜细胞增殖过程中c-fos蛋白表达
目的 观察血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]对血管紧张素-Ⅱ(Ang-II)诱导的肾小球系膜细胞(GMC)增殖过程中c-fos表达的影响.方法 体外培养GMC,Ang-II为刺激因子,不同浓度Ang-(1-7)为干预因子.用结晶紫计数法检测GMC数目的 变化;Western blot检测GMC中c-fos蛋白表达的变化.结果 Ang-(1-7)呈剂量依赖性地抑制Ang-II诱导的GMC增殖和GMC内c-fos蛋白表达.结论 Ang-(1-7)可能通过抑制c-fos的表达,抑制Ang-II诱导的GMC增殖.
关键词： 血管紧张素类 肾小球 细胞增殖 原癌基因蛋白质c-fos -
血管紧张素Ⅱ对大鼠再灌注心律失常的影响和机制
目的：探讨血管紧张素 Ⅱ（AngⅡ）对离体大鼠心肌缺血后再灌注心律失常的影响及可能机制。方法：用双冠脉分别灌流大鼠心肌缺血模型，将不同药物注入左冠脉，经 12 min低流量缺血，观察再灌注后 5 min室性心动过速（AT）及室颤（VF）的发生率。结果：脱氧肾上腺素(PH)可明显加重再灌注心律失常，单独应用AngⅡ无明显作用。而AngⅡ 2型受体阻滞剂PD123319（PD）与AngⅡ合用可明显增加再灌注心律失常。用选择性Na+/H+交换（NHE）阻滞剂HOE642及蛋白激酶 C阻滞剂 GF109203X（GF），可完全阻断此作用。结论：AngⅡ可通过兴奋AngⅡ 1型受体加重再灌注心律失常。AngⅡ 2型受体的兴奋可能有抑制再灌注心律失常的作用，机制可能与PKC中介的NHE活性增加有关。
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S-亚硝基谷胱甘肽对血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠血管平滑肌细胞增生的影响
目的:探讨脂溶性NO前体药物S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)对血管紧张素-Ⅱ(AT-Ⅱ)诱导的培养的大鼠胸主动脉平滑肌细胞增殖的影响.方法:体外培养大鼠胸主动脉平滑肌细胞,用同位素掺入法测定其增殖率的变化,观察不同浓度AT-Ⅱ对血管平滑肌细胞增殖的影响以及不同浓度的GSNO对AT-Ⅱ作用的预防和逆转作用.结果:AT-Ⅱ可以使血管平滑肌细胞的吸光度A值(MTT法测定)、[3H]-胸腺嘧啶核苷([3H]-TdR)的掺入量、细胞数量明显高于对照组(P＜0.05).而用GSNO干预后,与对照组相比AT-Ⅱ的上述作用被明显抑制(P＜0.05).结论:GSNO可以抑制AT-Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖.
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血管紧张素转换酶2研究进展
肾素-血管紧张素统(renin-angiotensin system,RAS0是一个非常古老而复杂的调节系统,低等生物如酵母菌即有完整的RAS.
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血管紧张素1-7对糖尿病大鼠肾小管间质纤维化的影响
目的 研究血管紧张素1-7(Ang1-7)对糖尿病大鼠肾小管间质纤维化的影响及其可能机制.方法 32只雄性Wistar大鼠被随机分为4组:健康对照组(NC组)、模型组(DM组)、替米沙坦组(TM组)、治疗组(T组).建模成功后第9周末检测各组大鼠24 h尿蛋白量、尿NAG/Cr、血糖、血胰岛素、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、BUN、Scr、血K+及血Na+ ;PAS染色观察肾脏病理改变 ;实时定量PCR法检测各组大鼠肾脏组织中转化生长因子β1(TGF-β1)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)mRNA水平 ;Western印迹法检测PPARγ、α-SMA、TGF-β1蛋白表达.结果 (1)第9周末,DM组大鼠血压、尿蛋白量、肾质量/体质量较NC组显著升高(P＜0.05),TM组及T组较DM组显著降低(P＜0.05),且T组变化更明显.(2)DM组第9周末肾间质损伤指数显著高于NC组(P＜0.05),TM组及T组则低于DM组(P＜0.05).(3)实时定量PCR结果显示,DM组TGF-β1、α-SMAmRNA水平显著升高(P＜0.05),PPARγ mRNA水平显著下降(P＜0.05),TM组及T组较DM组TGF-β1、α-SMA mRNA水平均显著下降(P＜0.05),PPARγ mRNA水平显著上升(P＜0.05),且T组变化更明显.(4)Western印迹结果显示,DM组TGF-β1、α-SMA蛋白水平显著升高(P＜0.05),PPARγ蛋白水平显著下降(P＜0.05),TM组及T组较DM组TGF-β1、α-SMA蛋白水平均显著下降(P＜0.05),PPARγ蛋白水平显著上升(P＜0.05),且T组变化更明显.结论 Ang1-7在体内可通过上调PPARγ表达,抑制α-SMA表达,对糖尿病大鼠肾小管间质纤维化可能具有抑制作用.
