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HIF-1α在子宫内膜异位症中的研究进展
子宫内膜异位症(Endometriosis,EMs)是育龄妇女的常见病,但其发病机制至今仍不清楚.越来越多的证据表明,低氧与EMs发生发展有密切的联系.在EMs异位组织中低氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达明显增高;HIF-1α通过调节雌激素产生、血管生成、细胞增殖和炎症等相关基因,促进EMs发展;HIF-1α是EMs有氧糖酵解过程中关键的调节因子;抑制HIF-1α的表达有助于抑制EMs的发生发展,表明HIF-1α在EMs的病理形成中的作用.本文介绍HIF-1α的研究进展,着重论述其在EMs中的作用.
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乳酸脱氢酶同工酶在肿瘤诊断中的临床意义
癌细胞代谢显著的特征是在有氧条件下,通过糖酵解获得能量.乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)是一类辅酶Ⅰ(nicotinamide adenine dinucleotide trihydrate,NAD)依赖的四聚体同工酶家族,共有6种家族成员.它们位于糖酵解途径的后一步,主要催化乳酸和丙酮酸之间的相互转换,在癌细胞有氧糖酵解代谢途径中扮演关键角色.本文主要对LDH同工酶家族成员的特征、基因表达及其在肿瘤诊断中的临床意义进行阐述,以利于为肿瘤诊断和治疗研究提供新的思路.
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CNC-bZIP蛋白Nrf1调节胰岛β细胞葡萄糖刺激胰岛素分泌功能的研究
2型糖尿病是由遗传因素、环境因素和不良生活方式等共同作用而引发的代谢性疾病。目前，2型糖尿病已经成为全球性的公共卫生问题，其发病通常是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍共同作用的结果，而胰岛β细胞胰岛素分泌功能障碍则是糖尿病发生的直接原因之一。转录因子CNC-bZIP蛋白Nrf1(Nuclear factor E2-related factor 1)在抗氧化、组织发育、蛋白酶体稳态、线粒体呼吸、细胞凋亡、炎症反应、脂质代谢和细胞分化等多种生理过程中发挥重要调节作用，但Nrf1在胰岛β细胞中的功能到目前为止尚无文献报道。中国医科大学公共卫生学院皮静波教授课题组与美国和日本相关专家合作，利用Nrf1基因稳定沉默MIN6细胞和β细胞特异性Nrf1敲除小鼠模型，证实了Nrf1在胰岛β细胞胰岛素分泌功能中发挥关键调节作用。研究发现，Nrf1在胰岛β细胞中的缺失导致糖尿病早期症状，即β细胞糖代谢紊乱，胰岛素分泌功能障碍，继发严重的高胰岛素血症和葡萄糖不耐受。进一步机制研究发现，Nrf1缺失导致胰岛β细胞内高亲和力的己糖激酶1（Hexokinase 1,HK1)和低亲和力的葡萄糖激酶（Glucokinase,GCK)表达失衡，进而出现糖代谢途径改变，即葡萄糖摄取增强和有氧糖酵解升高。本研究首次报道了Nrf1在胰岛β细胞糖代谢和胰岛素分泌功能中的关键调节作用，提示Nrf1可能是一个有价值的糖尿病预防和治疗的新靶点。
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“膀胱癌湿热瘀毒蕴积病因病机与其有氧糖酵解代谢异常相关”假说的提出
传统中医认为，在肿瘤的发生发展过程中“虚、痰、瘀、毒”是其主要病因病机，而正气虚弱是疾病发生的基础，《灵枢?水胀》中也记载“恶气乃起，息肉乃生”。因此，“虚、痰、瘀、毒”和机体相互作用产生“恶气”，从而导致肿瘤。作者前期对膀胱癌的研究中，发现肿瘤细胞有氧糖酵解代谢异常过程可提供其持续生长的物质（核酸、磷脂、氨基酸、乳酸等）和能量（ATP），并且和细胞生长环境中的H+、HCO3－、O2等密切作用。结合中医肿瘤学“虚、痰、瘀、毒”的辨证认识和膀胱的脏腑特性，本文提出“膀胱癌湿热瘀毒蕴积病因病机与其有氧糖酵解代谢异常相关”的假说。
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M2型丙酮酸激酶在肿瘤代谢和发展中的作用
肿瘤细胞不同于正常细胞,即使在氧气充足的条件下,主要依赖糖酵解代谢,称为有氧糖酵解.丙酮酸激酶(PK)是糖酵解后一个限速酶,催化磷酸烯醇式丙酮酸产生丙酮酸和ATP.M2型丙酮酸激酶(PKM2),丙酮酸激酶同工酶之一,在肿瘤细胞中高表达.PKM2不仅在肿瘤代谢中,而且在基因表达的调控及细胞增殖中都具有重要作用.
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旧瓶装新酒:简评近期肿瘤代谢研究新进展
与正常细胞相比,肿瘤细胞在代谢上是否发生了改变?正常细胞代谢的改变是否是细胞癌变及肿瘤形成的原因?对这些基本问题的提出和研究将近有100年历史了.其中著名的工作当属Warburg 效应(Warburg effect).德国生物化学家Otto Heinrich Warburg发现,对于正常分化细胞(组织),维持其生物学活动所需的能量物质ATP主要来自线粒体的氧化磷酸化作用,这个过程需要氧的参加;而在无氧条件下,细胞可通过无氧糖酵解的作用方式将葡萄糖终转换为乳酸,其产生ATP的效率大约只有前者的1/20.正常成熟细胞其所需能量主要来源于有氧糖酵解.
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葡萄糖介导 SCAP 的 N-糖基化为 SREBP-1激活和肿瘤生长所必需
细胞代谢的改变是许多肿瘤的一个重要特征。在肿瘤细胞中，有氧糖酵解和脂质生成的增加能提供肿瘤细胞生长所需的能量和脂质。然而葡萄糖代谢和脂质生成通路之间的相互联系依然不清楚。本文的研究人员立足于此，探讨了葡萄糖代谢和脂质生成通路之间的联系，发现葡萄糖能通过胰岛素非依赖的通路来控制 SCAP 并促进脂质生成。
研究表明，EGFR 信号能增加肿瘤细胞对葡萄糖的摄取。细胞内的葡萄糖主要进入了糖酵解通路的分支己糖胺生物合成通路，并终启动蛋白的 N-糖基化通路，促进了 SCAP 的 N-糖基化。已知 SREBP-1是一个能与内质网结合的转录因子，在脂质代谢中起着关键的作用。进一步研究发现，SCAP 经过 N-糖基化修饰后能激活 SREBP-1。SCAP 发生 N-糖基化修饰后，能增加自身蛋白的稳定性，并促进其与锚定在内质网上的 Insig-1解离，使得 SCAP／SREBP 复合物能迁移到高尔基体。在高尔基体中，蛋白水解酶对 SREBP 进行剪切激活，激活后的 SREBP 随后入核，终调控脂质相关基因的转录，促进细胞的脂质生成。在体的异种移植瘤实验也同样表明，阻断 SCAP 的 N-糖基化能在体有效地减轻 EGFRvIII 诱导的胶质母细胞瘤的生长。 -
HBV相关肝癌代谢共生初步探讨
目的 探讨HBV相关肝癌的糖酵解及代谢共生情况,为研究肝癌细胞代谢奠定基础.方法 收集HBV相关肝癌患者10例,对肝癌及癌旁组织进行免疫组化并检测代谢共生标志物MCT1、MCT4;选用肝癌HLE细胞株,时间梯度组使用无血清基础DMEM培养基,分别缺氧培养6h、12h、24 h和48 h,通过Western blott法检测HIF-1α表达;氧浓度梯度组使用无血清基础DMEM培养基,分别在0.2％、8％和19％3个氧浓度梯度中缺氧培养,通过Western blot法检测HIF-1α、GLUTI、PKM2、MCT1、MCT4表达.结果 MCT1在HBV相关肝癌组织中表达较癌旁明显升高;肝癌HLE细胞在缺氧12 h时HIF-1α表达高;氧浓度为0.2％时HIF-1α、GLUT1表达高,氧浓度为8％时PKM2表达高;MCT1、MCT4在氧浓度为19％时表达高.结论 HBV相关肝癌组织存在能量代谢异常;在近似于无氧环境或近似于常氧环境中,肝癌HLE细胞株并未优先选择有氧糖酵解;在缺氧环境中有氧糖酵解发生时并发代谢共生.
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恶性肿瘤细胞能量代谢特点及研究进展
恶性肿瘤的发病率、病死率逐年攀升,已位居各类死因的第一位,严重危害人类的健康.全球2008年有1270万人被新诊断为肿瘤患者,其中有760万人死于恶性肿瘤.据估计到2030年,全球将可能有2640万新诊断肿瘤患者,大约1700万人可能死于恶性肿瘤[1].而我国恶性肿瘤的发病率、病死率也一直呈持续增长趋势.恶性肿瘤细胞之所以对人类有如此大的危害且难以攻克,是因为它具有机体正常细胞所不具有的特征,即肿瘤的自我增殖能力、凋亡抵抗、无限的复制潜能、对抗生长信号的不敏感性、持续的血管生成能力、组织侵袭转移能力和有氧糖酵解能力均非常强.肿瘤这七大特性的发现具有划时代意义,其中有氧糖酵解是肿瘤的重要特征之一,他为肿瘤细胞提供了生存优势[2-4].
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结肠癌代谢重编程的研究进展
肿瘤有氧糖酵解代谢方式已经成为肿瘤细胞重要的特性之一,同时也使肿瘤代谢成为肿瘤研究和抗肿瘤治疗的关键切入点.以往结肠癌的相关研究多集中于基因表型的改变,但仍未改变结肠癌全球发病率逐年升高的严峻趋势.肿瘤细胞的基因突变、扩增等使其代谢模式发生改变,发生代谢重编程.因此,从肿瘤细胞与正常细胞迥然相异的分解和合成代谢方式入手,有望寻找到更具靶向性的治疗策略.本文现就结肠癌发生发展的代谢特征作一综述.
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蟾毒灵对人结肠癌HCT116细胞有氧糖酵解的影响
目的 研究蟾毒灵对人结肠癌细胞株HCT116有氧糖酵解的影响.方法 将人结肠癌细胞株HCT116分为蟾毒灵组和对照组,蟾毒灵组给予不同浓度的蟾毒灵(5,10,20,40nmol· L-1),对照组给予等量不含蟾毒灵的完全培养基,孵育48 h后,用试剂盒法测定细胞内ATP水平和细胞乳酸水平;用蛋白质印迹法检测细胞能量代谢相关蛋白C-myc的表达水平.结果 4个浓度(5,10,20,40 nmol·L-1)蟾毒灵对人结肠癌细胞株HCT116细胞内ATP水平的抑制率分别为91.69％,78.00％,68.55％,54.03％;这4个浓度蟾毒灵对人结肠癌细胞株HCT116细胞乳酸生成的抑制率分别为89.04％,77.27％,59.66％,47.52％;这4个浓度蟾毒灵组的人结肠癌细胞株HCT116细胞C-myc蛋白表达比值分别为0.95,0.84,0.73,0.68;这4个浓度蟾毒灵组的人结肠癌细胞株HCT116细胞乳酸脱氢酶A(LDH-A)的表达比值分别为0.95,0.90,0.79,0.60,上述所有指标与对照组(1.00)相比,差异均有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01).结论 蟾毒灵能抑制结肠癌细胞株HCT116的有氧糖酵解,其机制可能与下调C-myc蛋白的表达有关.
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肿瘤代谢靶点用于癌症治疗的研究进展
肿瘤细胞可以改变糖酵解和谷氨酰胺代谢等代谢途径,产生其快速增殖所需的原料,从而使自身增殖和生存.因此,研究肿瘤代谢途径的改变,有利于找到治疗癌症疾病的靶点.本文综述了肿瘤细胞中有氧糖酵解、谷氨酰胺代谢、三羧酸循环和合成代谢的代谢特征,并详细介绍了这些代谢途径中用于癌症治疗的代谢靶点和相应的治疗药物,探讨了可以成为癌症治疗靶点的潜在标志物和肿瘤代谢靶向治疗所面临的挑战.
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脓毒症中骨骼肌有氧糖酵解增强与细胞Na+、K+、ATP酶活性改变间的关系
目的:观察和分析细胞膜有关的能量代谢状态改变对正常及脓毒症大鼠的不同类型骨骼肌乳酸产生量的影响.方法:借助大鼠脓毒症模型,建立伸趾长肌和比目鱼肌的充分供氧离体孵育系统,利用特异性Na+、K+、ATP酶抑制剂--哇巴因,干预细胞膜钠钾泵的活性,采用NADH荧光探针方法,检测骨骼肌组织细胞乳酸的产生量及其变化.结果:①应用哇巴因可显著降低正常及脓毒症大鼠肌肉组织的乳酸产生量;②哇巴因对伸趾长肌有氧糖酵解过程的抑制作用较比目鱼肌更为明显.结论:在正常和脓毒症情况下,肌肉组织细胞有关功能活动的增强而导致的Na+、K+、ATP酶活性升高是其乳酸产生增加的重要原因.
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五氯联苯PCB126对人肝癌细胞SMMC-7721有氧糖酵解的影响
目的 探讨五氯联苯PCB126对人肝癌细胞有氧糖酵解的影响和机制.方法 取人肝癌细胞SMMC-7721,用浓度分别为10-11、10-10、10-9、10-7、10-7mol/L PCB126分别处理24、48 h,并以0.1％ DMSO作为对照组.用试剂盒检测培养基中葡萄糖含量和乳酸生成量,以实时荧光定量PCR法检测丙酮酸激酶M2(PKM2)和有氧糖酵解通路中关键因子葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)、乳酸脱氢酶(LDHA)、丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)的表达.用RNA干扰技术敲减PKM2,检测其对培养基中葡萄糖含量、乳酸生成量和有氧糖酵解关键因子表达的影响.结果 与对照组相比,人肝癌细胞SMMC-7721经10-10、10-9、10-8 mol/L PCB 126处理48 h后,培养基中葡萄糖含量明显下降,乳酸生成量明显增加,差异有统计学意义(P＜0.05);与对照组相比,处理48 h后对细胞存活率无明显影响,72h时细胞存活率明显升高.PCB 126暴露可明显升高PKM2、GLUT1、LDHA和PDK mRNA水平,差异有统计学意义(P＜0.05).用PKM2 shRNA敲减PKM2后,与10-9 mol/L PCB126处理组相比,培养基中葡萄糖含量升高,乳酸生成量下降,GLUT1、LDHA和PDK mRNA水平明显降低,差异均有统计学意义(P＜0.01).结论 PCB126可通过PKM2上调肝癌细胞GLUT1、LDHA和PDK的表达,从而促进有氧糖酵解,这可能与PCB126促进肝癌的发展有关.
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破血消癥中药抗肿瘤转移研究进展
活血化瘀治则是中医临床抗肿瘤的重要法则之一,活血化瘀中药的抗肿瘤作用也得到大量的研究证实.但近几年实验研究发现某些活血化瘀中药有促进肿瘤转移的作用,从而使活血化瘀中药临床抗肿瘤应用出现争议.破血消癥中药属于活血化瘀药的一种,其效力峻猛,现代研究证实其抗肿瘤作用明显,且进一步的研究发现破血消癥类中药及其有效成分对肿瘤转移具有明显的抑制作用.就破血消癥类中药莪术、三棱、斑蝥、水蛭及其有效成分的抗肿瘤转移作用及其机制研究进行综述,分析认为破血消癥药是一类具有典型抗肿瘤转移作用的活血化瘀药,具有显著的临床应用及开发价值,并认为其抗肿瘤转移实质与影响肿瘤有氧糖酵解的能量代谢密切相关,阐明这一机制可为破血消癥药的临床抗肿瘤及肿瘤转移的应用提供理论指导.
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犀角地黄汤治疗老年脓毒症患者的临床研究
目的 观察犀角地黄汤对老年脓毒症患者炎症介质释放和预后的影响.方法 采用前瞻性随机对照研究方法.选择2015年3月至2017年2月南京中医药大学附属常熟中医院老年科收治的脓毒症患者74例,将患者按随机数字表法分为中药治疗组和对照组例,每组37例,中药治疗组2例在试验期间转入其他科室继续治疗,2例自动出院,1例转院;对照组3例转院,1例自动出院,1例入组后7 d内死亡,1例在试验期间转入其他科室继续治疗,终中药治疗组32例、对照组31例患者完成研究.两组均给予脓毒症常规治疗,中药治疗组在常规治疗基础上给予犀角地黄汤浓缩水煎液100 mL〔犀角(用水牛角代替)30 g、生地黄24 g、芍药12 g、牡丹皮9 g〕口服或鼻饲,对照组给予等量生理盐水,均每日1次,连续治疗1个疗程共7 d后评价其疗效.比较两组患者治疗前及治疗后3、7、14 d血清白细胞介素(IL-1β、IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞计数(WBC)、C-反应蛋白(CRP)、乳酸水平的差异,并观察两组ICU住院率、ICU住院时间及28 d病死率.用Kaplan-Meier生存曲线分析两组28 d存活率.结果 两组治疗后IL-1β、IL-6、TNF-α均呈先升高后降低的趋势.治疗后14 d中药治疗组IL-1β明显低于对照组(ng/L:83.27±21.84比96.73±26.33),治疗后7 d起中药治疗组IL-6、TNF-α已明显低于对照组〔IL-6(ng/L):48.27±24.13比62.15±24.34,TNF-α(μg/L):1.41±0.31比1.96±0.29〕,直到治疗后14 d中药治疗组IL-6、TNF-α仍然低于对照组〔IL-6(ng/L):29.25±18.57比56.24±23.61,TNF-α(μg/L):1.35±0.28比1.83±0.22,均P<0.05).两组间各时间点WBC、CRP比较差异均无统计学意义(均P>0.05).对照组治疗后乳酸均逐渐降低,中药治疗组治疗后呈先降低后升高的趋势,且中药治疗组治疗后3 d起即明显低于治疗组(mmol/L:1.26±0.43比2.01±0.59,均P<0.05).中药治疗组ICU住院率、ICU住院时间和28 d病死率均明显低于对照组〔56.25%(18/32)比83.87%(26/31),(10.2±5.4)d比(13.5±5.8)d,9.37%(3/32)比29.03%(9/31)〕.Kaplan-Meier生存曲线分析显示,中药治疗组28 d存活率明显高于对照组(P=0.045).结论 犀角地黄汤可降低脓毒症患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α及乳酸水平,降低ICU住院率,缩短ICU住院时间,改善老年脓毒症患者预后.
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2型糖尿病与肿瘤发生的相关机制研究进展
越来越多的研究证实,糖尿病与肿瘤的发生相关,糖尿病提供了肿瘤发生的土壤,使肿瘤发生成为可能.本文综述糖尿病促进肿瘤发生的相关机制.1高血糖与肿瘤肿瘤的形成与生长离不开营养,而葡萄糖作为肿瘤营养成分之一,提供了肿瘤生长所需的能源物质,高糖环境下提供的能量代谢异常,肿瘤的有氧糖酵解,为肿瘤的几何倍数生长提供了能量.长期的高血糖刺激,可引起毛细血管基底膜增厚,通透性下降,导致细胞线粒体上的呼吸酶受损,细胞呼吸发生障碍,无氧酵解增加,正常细胞为适应这种状态而选择性的发生恶变,成为糖酵解能力较强的肿瘤细胞.糖酵解是肿瘤细胞获得能量的主要方式,这种高糖环境正好提供了这种能量与条件,从而促进了肿瘤生长.
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β-微管蛋白及M2型丙酮酸激酶在卵巢浆液性囊腺癌诊断中的意义
微管是组成细胞骨架的主要部分,具有聚合和解聚的动力学特性[1].由α-微管蛋白和β-微管蛋白异二聚体组成[2].γ微管蛋白参与微管的组装,但并非微管的组分.微管的动力学特性使其在细胞有丝分裂起重要作用,其中β-微管蛋白的过表达是恶性肿瘤早期形成的关键[3].Warburg效应指肿瘤细胞在氧气即使充足时亦经糖酵解途径代谢,消耗大量葡萄糖产生乳酸,这种现象被也称为肿瘤的有氧糖酵解[4].M2型丙酮酸激酶(PKM2)即是这一过程的限速酶.它在肿瘤细胞中过表达,并以二聚体形式存在[5].本文通过对比β-微管蛋白及M2型丙酮酸激酶在卵巢浆液性囊腺瘤与卵巢浆液性囊腺癌组织中表达的差别,进一步探索这两种蛋白与卵巢浆液性囊腺癌分期的关系,寻求卵巢浆液性囊腺癌早期诊断新指标.
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瓦伯格(Warburg)效应在砷致癌中作用的研究进展
机体的葡萄糖在体内代谢途径包括糖酵解和氧化磷酸化.而肿瘤细胞代谢依赖于糖酵解,增强了肿瘤细胞对体内微环境的适应性,促进了肿瘤细胞的增殖,这种现象称为瓦伯格(Warburg)效应.砷是一种广泛存在于自然环境中的化学污染物,国际癌症研究机构(IARC)已经明确砷及其化合物是致癌物质,然而,其致癌机制尚不清楚.近年来的研究发现,Warburg效应在砷致癌过程中发挥重要作用.作者主要对细胞Warburg效应的定义、功能及其与炎症及肿瘤的关系,砷所致细胞Warburg效应在其致癌过程中的作用进行综述.
关键词： 瓦伯格(Warburg)效应 能量代谢 有氧糖酵解 砷中毒 致癌作用 -
肿瘤微环境在肿瘤细胞有氧糖酵解中的作用
肿瘤的发生发展和细胞代谢异常密切相关.肿瘤细胞摄入大量的葡萄糖,即使有足够的氧份供应,也主要借助糖酵解途径产生能量满足快速生长的需求.肿瘤细胞糖酵解受多方面因素影响,肿瘤微环境即为其中之一.近年来,有证据表明在肿瘤细胞糖代谢中,肿瘤微环境的免疫/炎症因子,转化生长因子β(Transforming growth factor-β,TGF-β)、肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、白细胞介素-4(Interleukin,IL-4)和白细胞介素-6(Interleukin,IL-6)等通过调控肿瘤细胞有氧糖酵解产生的能量与物质使细胞快速增殖,在肿瘤细胞糖代谢中起着至关重要的作用.因此,从肿瘤微环境中的免疫/炎症因子调控肿瘤细胞糖酵解的角度关注肿瘤的发生发展,可能为肿瘤的控制及临床治疗提供新思路.
