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脂质过氧化作用与线粒体损伤
脂质过氧化广泛存在于心肌细胞、神经细胞、肝细胞中,通过对膜脂、蛋白和DNA的损伤,引起细胞或细胞器结构、功能的改变.线粒体是细胞能量代谢重要的细胞器,在氧化磷酸化的过程中可产生一定量的自由基,但由于生物体内同时存在着抗氧化防御体系,在生理状态下二者维持动态平衡,从而保护线粒体不被损伤.如果这种平衡被破坏,线粒体就会因脂质过氧化作用而受到损伤.线粒体损伤可引起一系列的细胞功能障碍,线粒体功能改变与细胞凋亡有着密切的关系.对线粒体损伤与凋亡关系的研究,不仅揭示了凋亡信号传递过程中的一个重要机制,而且对阐明一些外源性化合物的毒性作用机制有着重要的意义.
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线粒体与核基因交互作用的研究进展
线粒体是真核生物细胞中特别重要的细胞器,对其研究已有一个多世纪的研究历史[1],是机体通过氧化磷酸化生成高能磷酸化合物ATP的加工厂,也是细胞凋亡调控和活性氧产生的重要部位.线粒体DNA(mitochondrion DNA,mtDNA)由于自身比较独特的遗传特性(母系遗传、缺乏重组和进化速率高)而被广泛地应用于人类群体的研究.
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正常气虚证小鼠甲状腺氧化磷酸化通路相关基因转录特征
目的:观察正常气虚证昆明小鼠甲状腺氧化磷酸化通路相关基因转录特征.方法:采用小鼠计量化辨证论治方法及Affymetrix GeneChip Mouse Exon 1.0 ST Array等技术,筛选正常气虚证昆明种小鼠检测其甲状腺基因差异表达的特征.结果:依据KEGG数据库小鼠氧化磷酸化通路与甲状腺芯片数据匹配后得到的85个基因,整体呈上调趋势,其中Ndufb3,Cox6b1、Atp5g3上调较为显著.结论:正常气虚证小鼠甲状腺氧化磷酸化通路相对表达量整体呈上调趋势,提示该通路总体处于比较活跃的代偿状态而非抑制.
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热休克蛋白、免疫及针灸
1 概述 热休克蛋白(Heat Shock Protein,HSP)是在热休克反应过程中,细胞内正常蛋白合成关闭并诱导产生的一组蛋白质,它能保护组织细胞免受骤起的热休克损伤,形成热耐受性以防御随后发生的热休克或其他紧急状态。这一现象早(1962年)是由Ritossa发现的,果蝇在温度升高(热休克)时,其唾液腺多线染色体发生蓬松现象并有转录活性。推测这种现象是由于与氧化磷酸化的解偶联相关的某些化学修饰引起的,他把这种现象称为“热休克反应”。其后的研究表明,除热应激以外的许多其他理化因素,如感染、缺氧、重金属、低血糖及某些药物等刺激也能诱导HSP的合成增加,由此引入了应激蛋白的概念。“热休克反应”不仅表现了它对物种的普遍性,而且对不同的应激条件也具有反应的相似性,因而,“热休克反应”更确切地应称为“应激反应”。 目前已发现的HSP已有10多种,Morimoto[1]将主要的HSP分为HSP90、HSP70、HSP6 0及小HSP等4个家族。此外还有分子量100~100kD而性质不同于上述家族的大分子HSP。不同的应激因素以及不同的实验动物可致不同比例的HSP产生,近几年已陆续证实HSP的诱导现象存在于从细菌至人的整个自然界。为了防止标准不统一而造成混乱,近Schlesinger [2]提出了HSP必须具备的两个标准:(1)它的合成是由于环境应激因素的强烈刺激而引起,特别是温度变化高于正常几个摄氏度的条件下;(2)它的编码基因的5′端非编码区域含有14个碱基对组成的保守序列,称为Pelham盒。这一序列起HSPmRNA转录启动子的作用。
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小续命汤有效成分组对脑缺血/再灌注大鼠恢复早期脑线粒体的保护作用研究
观察小续命汤有效成分组对脑缺血/再灌注大鼠恢复早期脑线粒体的作用,研究其对脑缺血/再灌注大鼠恢复早期的神经保护作用机制.采取插线法制备大鼠大脑中动脉阻塞脑缺血模型,2 h后再灌注.应用Zea-Longa's级标准评分法评价动物脑缺血程度,将模型成功大鼠随机分为模型组、小续命汤有效成分低、中、高剂量组和阳性药金纳多组,以假手术大鼠作为对照组.于给药5 d后梯度离心提取大鼠脑组织缺血周边区线粒体,通过Clark氧电极法检测线粒体呼吸功能,荧光探针法检测线粒体内ROS含量及线粒体膜电位,分光光度法检测线粒体琥珀酸脱氢酶活性和脑组织ATP含量.结果显示,小续命汤有效成分组能够显著改善脑缺血再灌注大鼠恢复早期脑线粒体的呼吸功能,提高线粒体琥珀酸脱氢酶的活性,降低线粒体ROS的含量,提高脑线粒体膜电位,促进脑组织ATP的合成.提示小续命汤有效成分组能够明显减轻脑缺血再灌注早期导致的脑组织能量代谢紊乱,改善脑线粒体结构和功能损伤,说明小续命汤有效成分组对脑线粒体的保护作用可能是其发挥神经保护的作用机制之一.
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线粒体嵴重构及其调控
线粒体是生物体内能量产生的主要场所,具有双层膜结构.线粒体内膜向基质延伸折叠形成嵴,在嵴上规律地排列着呼吸链超复合物等多种蛋白,调控氧化磷酸化和电子传递等重要生命代谢活动,为生物体的生长发育提供能量基础.但嵴的形成、形态调控机制、以及嵴动态调控与其生物学功能的内在联系及分子机理都不是很清楚.本文主要介绍线粒体嵴的结构、形成和重构机制、及相关生理病理功能,以促进对线粒体嵴的认识及探索.
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葡萄糖转运体GLUT1对CD4 T细胞激活和功能发挥至关重要
CD4T细胞激活后会增殖分化为效应性T细胞和调节性T细胞,进而介导免疫反应的发生。在离体状态下,不同亚型的T细胞,其代谢方式对糖酵解和氧化磷酸化的侧重不同,对于T细胞葡萄糖摄取和代谢的在体调控机制目前尚不清楚。尽管在T细胞上有诸多葡萄糖转运体的表达,但是GLUT1缺失选择性损伤胸腺细胞和效应性T细胞的代谢和功能。而静息T细胞在未激活之前都处于正常状态。GLUT1的缺失抑制T细胞葡萄糖摄取和糖酵解,生长和增殖,降低效应性T细胞存活和分化能力。更重要的是,Glut1缺失抑制效应性T细胞扩增以及诱导炎症免疫反应疾病发生的能力。相反的,调节性T细胞的数量并未减少,并且能够正常发挥对效应性T细胞的抑制作用,并不受Glut1表达的影响。这些结果提示在体调控CD4 T细胞激活和效应性T细胞扩增于存活中,对于Glut1的选择性需要。
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细胞内源性溶酶体脂质裂解被巨噬细胞替代性激活所必需
白介素4(IL-4)能驱使巨噬细胞的替代性(M2型)激活方式,激活的M2型巨噬细胞在对抗寄生虫免疫,伤口愈合、动脉粥样硬化以及代谢稳态中起着重要作用。已知巨噬细胞的M2型极化过程是依赖于脂肪酸来维持线粒体的氧化磷酸化,但支持这一代谢过程的脂肪酸的来源依然不清楚。
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TLR通过激酶TBK1-IKKε驱动糖酵解重组来支持树突状细胞激活的合成代谢需求
树突状细胞在Toll样受体( TLR)激动剂的刺激下会迅速被激活。已有的研究表明,激活后的树突状细胞胞内的糖酵解水平会被长时间持续性地上调,这是因为细胞在激活的过程中内产生了内源性的一氧化氮(NO),NO能抑制线粒体电子的传导,从而抑制了氧化磷酸化,使得细胞代谢发生向糖酵解方向的转换,继而产生ATP维持细胞的存活。
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UCP2介导的线粒体逆向信号抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤产生
肿瘤细胞在恶性的进程中会将能量产生途径从氧化磷酸化转变为糖酵解,即使在有氧条件下也是如此。这一过程又称瓦伯格效应,而翻转这一效应可能为肿瘤治疗提供一种新的广谱策略。本文的研究人员将立足点放在了肿瘤细胞中的解偶联蛋白2(UCP2)这一线粒体膜转运蛋白。与其他家族成员相似,UCP2具有经典的解偶联效应,能将线粒体呼吸与ATP产生这一过程解偶联。
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线粒体细胞色素C氧化酶与肿瘤
线粒体是哺乳动物细胞质中惟一含有遗传物质的细胞器,其基本功能是通过氧化磷酸化,以ATP的形式为细胞提供能量,被称为细胞的"动力工厂".线粒体有自己的基因组,执行着各自的作用;基因组能够单独进行复制、转录及合成蛋白质,同时还受核基因的参与和控制.线粒体编码基因排列紧凑、无间隔区且部分区域存在重叠,游离于线粒体基质中,缺乏组蛋白保护,其损伤修复系统也不完善.因此,任何改变都可能累及到基因序列和编码产物中的重要功能区域,引起相关的疾病.线粒体细胞色素C氧化酶(mt-COX)是线粒体内呼吸链复合物Ⅳ,近年的研究显示,mt-COX与肿瘤的发生相关[1].一、mt-COX的基因结构和蛋白特性mt-COX定位于线粒体内膜,哺乳动物mt-COX由13个亚基组成,由亚基组装成有功能的全酶是一个复杂的过程[2],需要多种分子伴侣和装配因子的协助才能完成.
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活性氧自由基与肿瘤干细胞的相关研究进展
活性氧自由基(ROS)广泛存在于机体的代谢反应中,但其浓度在不同分化的肿瘤细胞中存在着显著差异.氧化应激是机体氧化系统和抗氧化系统平衡失调引起的,一般癌细胞中ROS水平是增加的,而肿瘤干细胞(CSCs)中ROS则表现出较低的水平.CSCs近年来引起了研究界的高度关注.CSCs是肿瘤发生发展的关键,独特的代谢特征可能是其耐药性的关键.通过提高CSCs中ROS浓度,可以选择性杀死CSCs或者是增加CSCs对放疗和化疗的有效性.
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心肌代谢重构的研究进展
心肌细胞的能源来自血液中的营养物质,通过线粒体氧化磷酸化产生高能磷酸盐,用以维持细胞生理功能.近年来,关于心肌能量代谢障碍可能是心力衰竭时心室扩大和功能异常的重要机制引起了较多的关注.很多研究已证实,心室重构时存在慢性能量缺乏,随着病程进展出现心脏能量转换的紊乱,包括高能磷酸含量、线粒体功能的改变及由利用脂肪酸为主而转向更多的利用葡萄糖.葡萄糖氧化的增加并不能完全代偿脂肪酸氧化,ATP产生减少.这些代谢改变反映了心肌能量需求增加的同时伴随能量产生不足.2004年Van等[1]提出心肌代谢重构(Metabolic Remodeling)的概念,即由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起的心脏能量代谢途经改变,致使心肌能量产生障碍,导致结构和功能异常的现象.本文主要综述了重构及衰竭心肌能量代谢的改变以及在疾病发展过程中的重要意义.
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线粒体DNA与消化性肿瘤关系的研究进展
线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)编码参与氧化磷酸化和ATP生成所必需的多肽,与核基因组相比mtDNA突变率非常高,加之本身缺乏有效的损伤修复系统,所以mtDNA被认为与肿瘤发生有密切的关系.mtDNA的编码区内缺乏内含子,大多数突变发生于此编码序列,突变的积累可能导致肿瘤的发生.mtDNA的表达改变可能是癌细胞的一个特性.近年来对线粒体基因组的不稳定性(mito-chondrial genomeinstability,mtGI)及mtDNA与核基因组的整合研究逐渐增多,尤其针对消化性肿瘤的研究逐渐增多.肿瘤mtDNA的研究将成为对消化性肿瘤研究的又一项重要课题.本文将对线粒体基因组的突变、表达异常、整合和不稳定性与消化性肿瘤发病机制的关系,尤其是在近年所取得的进展作一综述.
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肺动脉高压糖代谢研究新进展
肺动脉高压是一类以肺动脉阻力逐渐升高为特征,少见的、致命的、异质性疾病,其病理表现主要为肺小动脉重塑,肺血管阻力升高,终导致右心衰竭。近年来,人们发现肺动脉高压的病理与恶性肿瘤在某些方面存在相似性,例如在PAH患者和PAH动物模型中均观察到肺动脉内皮细胞(EC)和平滑肌细胞(PASMC)存在过度增殖、抗凋亡现象。由研究肿瘤获得启发,人们开始研究代谢异常与PAH发病的关系。研究发现,肺动脉高压时,肥厚的右心室与重塑的肺血管均存在“Warburg效应”,表现为PET检查时,18F-FDG摄取量升高。肥厚的右心室在正常氧供条件下,心肌细胞由依赖线粒体氧化磷酸化供能转为依赖效率较低但无需耗氧的糖酵解作为能量主要来源,这种代谢转变被认为是由于缺血、压力导致线粒体重塑引起的。但是,在右心室由压力负荷增加到右心衰竭过程中,代谢底物是如何发生变化尚未研究清楚。根据临床与基础研究,右心室糖代谢的变化可作为反映肺动脉高压患者右心功能及判断预后的重要指标。而在肺血管中,引起Warburg效应的原因和其带来的影响非常复杂,也缺乏相应研究,但是可能与引起肺血管细胞过度增殖与抗凋亡有关。丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)二氯乙酸盐,以及脂肪酸氧化抑制剂曲美他嗪都是目前非常有价值的针对代谢治疗的药物。许多针对肺动脉高压代谢改变的技术,如PET和代谢组学,将成为肺动脉高压诊断、评估与检测的新手段。
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线粒体解偶联蛋白2在心力衰竭及运动心肌损伤中的研究进展
几乎所有类型的心脏、大血管疾病均可引起心力衰竭(心衰)。心衰时,机体会启动一系列代偿机制,如心脏前负荷增加、心肌肥厚、交感兴奋性增强、RAAS激活等。心肌肥厚以心肌纤维增多为主,能源供体的线粒体也相应增多。解偶联蛋白2(uncoupling protein 2,UCP2)是位于线粒体内膜上的质子转运体,通过将内膜外的H+转运回线粒体基质,导致氧化磷酸化解偶联。在心衰的发生发展过程中,UCP2的解偶联作用可以减少活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生,保护心肌细胞;同时也可导致心肌能量代谢障碍、Ca2+超载、心肌兴奋收缩耦联异常而加重心衰甚至猝死。因此,适当调节UCP2的表达有助于指导心衰的临床治疗。
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时间温度梯度凝胶电泳结合基因测序对乳癌体细胞全线粒体DNA扫描及突变检测
目的 线粒体主要通过氧化磷酸化途径以三磷酸腺苷(ATP)的形式产生能量在细胞内发挥作用。
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口腔癌患者体细胞线粒体基因突变分布、特点及突变热点探讨
目的近年研究已经发现线粒体DNA编码、氧化磷酸化和细胞ATP产生所需的多肽的表达改变是肿瘤细胞的常见特征,线粒体已涉及到细胞凋亡,也可能由于它对突变子的高度敏感性和DNA修复机制的缺陷而参与了肿瘤的发生过程.有研究显示沉溺于嚼槟榔伴用矿物粉的男性患者,在其后半生具有口腔癌发生的高度风险,癌发生率也有逐年增高的趋势.
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阿托伐他汀对高胆固醇血症小鼠海马中tau蛋白磷酸化水平的影响
目的 研究高胆固醇血症诱导小鼠海马中tau蛋白磷酸化的作用以及阿托伐他汀对其中tau蛋白磷酸化水平的影响.方法 雄性昆明小鼠,随机分为正常对照组、高胆固醇血症模型组、阿托伐他汀低剂量组(8mg·kg-1·d-1)、阿托伐他汀中剂量组(15mg·kg-1·d-1量)、阿托伐他汀高剂量组(20mg·kg-1·d-1),每组5只.饲以高脂饲料建立小鼠高胆固醇血症模型,用免疫印迹和免疫组织化学的方法检测小鼠海马中tau蛋白的磷酸化表达情况,分别用放射性配体结合实验和酶活性法检测小鼠海马中细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)和细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5(Cdk-5)的酶活性.结果 与正常对照组小鼠相比,高胆固醇血症模型组小鼠海马中tau蛋白磷酸化表达水平明显升高(F=14.761,P<0.01),MAPK与Cdk-5活性明显升高(P<0.01).与高胆固醇血症模型组相比,阿托伐他汀低剂量组(F=6.349,P<0.05)、中剂量组(F=10.283,P<0.01)及高剂量组(F=10.511,P<0.01)的小鼠海马中tau蛋白Ser396/Ser404位点的过度磷酸化水平均呈现显著降低,MAPK与Cdk-5活性亦随着阿托伐他汀剂量的增加呈降低趋势.结论 高胆固醇血症小鼠海马中tau蛋白发生过度磷酸化,异常的胆固醇代谢可能参与脑神经退行性变的病理过程;阿托伐他汀可通过阻断MAPK与Cdk-5的激活抑制tau蛋白磷酸化,对tau蛋白有保护作用.
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2型糖尿病及阿尔茨海默病大鼠糖原合成酶-3β和tau蛋白磷酸化的研究
目的 研究2型糖尿病(T2DM)并发阿尔茨海默病(AD)的可能机制. 方法 选取同龄Wistar大鼠,随机分为正常对照组、T2DM组、AD组及T2DM+AD组.采用血糖仪监测大鼠血糖,水迷宫实验观测大鼠行为学改变,免疫组化染色检测大鼠糖原合成激酶-3β(GSK-3β)及tau蛋白磷酸化水平. 结果 各模型组大鼠均较正常对照组学习记忆力减退,T2DM组与AD组及T2DM+AD组之间差异有统计学意义(F=28.65 P<0.001).T2DM+AD组GSK-3β表达水平(4319.02±653.24)显著高于T2DM组(540.43±558.49)、正常对照组(315.56±91.64)及AD组(304.39±175.83)(H=19.335,P<0.001).AD组(2799.61±1070.02)及T2DM+AD组(8583.814±2236.11)tau蛋白磷酸化表达水平显著高于正常对照组(252.024±58.37)及T2DM组(287.75±192.53)(H=32.950,P<0.001). 结论 T2DM大鼠GSK-3β活性的上调可能是引起大鼠tau蛋白磷酸化的一个重要原因.