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M2型丙酮酸激酶调控肿瘤细胞能量代谢的研究进展
肿瘤细胞未进行高效的氧化磷酸化途径，而是经有氧糖酵解将葡萄糖降解为乳酸并产生ATP，这一现象被称war-burg effect［1］。糖酵解的关键酶丙酮酸激酶（pyruvate kinase， PK）作用于其底物磷酸烯醇式丙酮酸（ phosphoenolpyruvate ， PEP）生成丙酮酸，PK有4种亚型，不同亚型在组织中选择性表达及其动力学特征各不同。 PKM2在肿瘤组织中高表达，其四聚形式与二聚形式之比在肿瘤细胞增殖中具有重要作用。 PKM2活性决定葡萄糖被降解为乳酸或肿瘤细胞增殖所需原料如中间代谢物6－磷酸果糖、3－磷酸甘油醛等。然中间代谢产物1、6－二磷酸果糖［2］、磷酸化［3－5］及癌基因蛋白等均可调控PKM2活性，通过调控PKM2活性抑制或促进肿瘤能量代谢。此外，PKM2入核后可调控基因表达［6－8］。PKM2在肿瘤细胞中独特表达及调控方式使其必将成为研究热点，通过对PKM2研究可为肿瘤治疗提供更多研究方向。
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氯硝柳胺抗肿瘤作用的研究进展
氯硝柳胺，化学名：N－（2′－氯－4′－硝基苯）－5－氯水杨酰胺，是目前美国食品药品监督管理局唯一推荐使用的灭螺药和治疗蠕虫的药物，已经有50多年的应用历史。研究认为氯硝柳胺主要通过降低钉螺体内细胞色素C氧化酶、乳酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、胆碱酯酶和一氧化氮合酶等酶的活性影响钉螺体内糖原合成，导致其能量代谢障碍，从而引起钉螺死亡。氯硝柳胺对寄生虫的的杀灭机制主要表现在使线粒体的氧化磷酸化解偶联，阻断NADH→NADP＋的电子传递，抑制ATP的产生。有研究发现氯硝柳胺通过NF－κB、Wnt、STAT3、mTORC1、Notch等信号通路抑制多种肿瘤细胞及移植瘤的生长，发挥抗肿瘤的作用，还可以与抗肿瘤药物具有协同效应或逆转放化疗过程中抗拒细胞的抗拒性，从而具有增敏作用。因而，对氯硝柳胺抗肿瘤作用的研究可能为其用于肿瘤的治疗提供依据。本文拟对氯硝柳胺抗肿瘤作用的研究进展作一综述。
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小鼠心肌缺血再灌注早期线粒体氧化磷酸化功能变化
目的：探讨小鼠心肌缺血再灌注早期线粒体呼吸链复合体氧化磷酸化功能变化。方法：40只C57BL／6小鼠随机分组为：空白对照组（TC组）、缺血＋再灌注5 min组（IR 5 min组）、缺血＋再灌注10 min （IR 10 min组）组、缺血＋再灌注15 min组（IR 15 min组）、缺血＋再灌注30 min组（IR 30 min组），每组8只，采用小鼠Langendorff模型，TC组给予平衡灌注45 min；缺血再灌注组均给予缺血25 min，随后给予5、10、15和30 min的再灌注。提取心肌线粒体，测定不同线粒体呼吸链复合体的呼吸功能变化。结果：与TC组相比，IR 5 min组以谷氨酸＋苹果酸为底物的复合体Ⅰ呼吸功能无明显改变，而IR 10 min、15 min和30 min组，复合体Ⅰ的呼吸功能显著抑制；与TC组相比，以琥珀酸、TMPD／ascobate为底物的复合体Ⅱ、Ⅳ的呼吸功能在IR 5 min组即开始下降，且随再灌注时间延长呼吸功能抑制程度加重。结论：小鼠心肌缺血再灌注早期线粒体呼吸链复合体的氧化磷酸化功能随再灌注时间延长存在不同变化，研究不同线粒体复合体在缺血再灌注损伤中的作用，应选择不同的缺血后再灌注时间。
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人类肿瘤中线粒体DNA的突变与缺失
现在研究认为肿瘤的生物学特性不仅取决于核内遗传物质,而且与核外的线粒体DNA也有一定的关系.线粒体是具有半自主功能的细胞器,它包含自己的基因组,并能够复制,转录和翻泽.线粒体通过氧化磷酸化可产生约90%的ATP,人类线粒体基因包含有16 569对碱基,它编码37个结构基因,其中2个结构基因编码12S和16SrRNA.22个结构基因编码tRNAs,13个结构基因编码13个蛋白多肽,它们分别是呼吸链酶复合体I的7个亚基,复合体Ⅲ的1个亚基,复合体Ⅳ的3个亚基以及ATP酶复合体V的2个亚基.
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辅酶Q10治疗心力衰竭研究进展
辅酶Q10(CoQ10)的化学式为2,3二甲氧基-5-甲基-6-十异戊二稀基苯醌,又称泛醌、癸稀醌,是一种细胞呼吸和代谢的激活剂,通过参与细胞氧化磷酸化及三磷酸腺苷生成过程而具有代谢性强心作用[1].近年来的研究表明,CoQ10在心力衰竭(HF)的防治中具有良好的疗效.现将这方面的研究进展综述如下.
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线粒体靶向药物载运的研究进展
线粒体除了氧化磷酸化产生ATP为机体提供直接能量外,还具有调节细胞内钙水平、调节细胞凋亡等功能.另外,线粒体的呼吸链是自由基的主要来源.因此,神经源性疾病、缺血再灌注损伤、肥胖、糖尿病等多种疾病的发展过程中均存在线粒体功能紊乱,而且线粒体DNA的突变是多种疾病的直接原因.寻找向活体器官细胞内线粒体靶向性载运药物的有效而方便的措施,是防止或修复线粒体损伤、人为调整线粒体功能的关键,也是目前的研究热点之一.线粒体有两个属性可被用来进行药物递送:大的跨内膜膜电位、细胞器蛋白的进入机制.
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线粒体DNA与衰老和长寿
线粒体DNA(mtDNA)是细胞中独立存在于核DNA(nD-NA)之外的呈闭合环状的DNA分子,研究表明mtDNA有半自主复制、高突变性、母系遗传、异质性等特点.它包含37个基因,其中的2个编码rRNA、22个编码tRNA,另外13个基因编码与线粒体氧化磷酸化有关的蛋白质,这些蛋白质与其他nD-NA编码的蛋白质一起,组成了完整的电子传递链,完成细胞呼吸功能,为细胞提供能量.当线粒体功能出现异常的时候,细胞往往因能量供应不足而丧失活力,进而出现衰老.另外因为mtDNA特殊的结构积累了大量的突变,终加速衰老的发生发展.众多研究表明线粒体与衰老和长寿有着密切联系,使得线粒体成为衰老和长寿机制研究的重要热点,本文就此作一综述.
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依托咪酯对鼠肝线粒体能量代谢的影响
目的 探讨依托咪酯对鼠肝线粒体能量代谢的影响.方法 雄性SD大鼠9只,每只大鼠直接断头处死,提取线粒体后,随机分为:空白对照组、0.4 μg/mL和4 μg/mL依托咪酯组,按分组加依托咪酯入线粒体后37 ℃温育7 min.流式细胞仪测定线粒体内Rh123的平均荧光强度和前向光散射(FSC),高效液相色谱仪测定线粒体的腺苷酸含量(AMP、ADP、ATP),并计算能荷(EC),定磷法测定H+-ATPase水解活性及寡霉素的影响.结果 0.4 μg/mL依托咪酯组和4 μg/mL依托咪酯组的线粒体内Rh123的平均荧光强度均较空白对照组升高,4 μg/mL依托咪酯组的升高更明显(P<0.05).4 μg/mL依托咪酯组的FSC值、AMP含量、H+-ATPase水解活性高于空白对照组和0.4 μg/mL依托咪酯组,ADP含量、EC低于后两者(P<0.05或0.01);0.4 μg/mL依托咪酯组与空白对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05).寡霉素并不改变依托咪酯对H+-ATPase水解活性的影响(P>0.05).结论 0.4 μg/mL的依托咪酯对鼠肝线粒体的氧化磷酸化没有明显的抑制作用,而4 μg/mL的依托咪酯则对线粒体的能量代谢有一定的损害作用.
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线粒体释放促凋亡因子与细胞凋亡
早在20世纪60年代末和70年代初,人们就通过电镜观察发现细胞除坏死(neorosis)这一死亡方式外,还存在另一种死亡方式.为了与通常所见的死亡相区别,1972年Kerr[1]等首次将这种死亡方式命名为细胞凋亡(apoptosis).由于这种死亡方式不会导致溶酶体及细胞膜破裂,没有细胞内涵物的外泄,不会引起炎症反应和次级损伤,所以引起了众多学者研究的兴趣.线粒体被视为细胞提供能量的"动力工厂",与氧化磷酸化有关的酶或蛋白质大都位于线粒体内膜上.近几年来,通过对细胞凋亡的研究,人们发现在细胞凋亡早期,线粒体虽尚无明显形态变化,但实际上它已发生了一系列功能变化,故线粒体在细胞凋亡中的作用日益受到关注.
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硫化氢对心血管系统作用的研究进展
内源性硫化氢(H2S)是新近发现的第3个气体信使分子,在心血管系统,具有舒张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖、心肌负性肌力等多种生物学效应,同时外源件H2S具有抑制细胞氧化磷酸化功能,具有保护心肌,防止缺血/再灌注损伤和保护移植供心等多种功能.本文就H2S对心血管作用的新研究进展作一综述.
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老年黄斑变性患者线粒体DNA突变及氧化磷酸化功能检测与分析
目的: 探讨老年黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)与线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)突变及氧化磷酸化功能的相关性. 方法: 选择湿性AMD患者 26例,干性AMD患者 10例及正常对照者20例. 采集外周血细胞,抽提DNA,检测mtDNA缺失和mtDNA 3243点突变,测定电子传递链酶复合物Ⅰ和复合物Ⅳ活性. 结果: 湿性AMD组26例中,有4例检出大小分别为 3.67, 5.00和5.20 kb的mtDNA多重缺失;3例检出5.0 kb和5.2 kb的双重缺失;2例检出3.67 kb的单一缺失. 各组均未检出mtDNA 3243点突变. 复合物Ⅰ活性均值湿性AMD组、干性AMD组与对照组分别为(16.53±7.28), (17.28±8.06)和(18.38±5.53) nmol*min-1*mg-1 (P＞0.05 );复合物Ⅳ活性均值分别为(70.25±26.33 )、(92.13±30.69)和(99.13±32.11) nmol*min-1*mg-1,湿性AMD组活性较其他两组显著降低( P＜0.05). 结论: ①湿性AMD患者体内可能存在较高频率的mtDNA多重缺失;②AMD发病可能与母系遗传而来的 mtDNA 3243点突变无关;③湿性AMD组电子传递链酶复合物Ⅳ活性降低,可影响组织氧化磷酸化功能.
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肿瘤代谢研究进展综述
肿瘤细胞重要的生物学特征是无限制的快速增殖,为了满足其快速增殖的需要,肿瘤细胞表现出与正常组织细胞不同的代谢特征.早在1924年Otto Warburg就发现肿瘤细胞在葡萄糖的利用上与正常细胞不同,即肿瘤细胞更喜欢将葡萄糖进行糖酵解转变为乳酸,而不是像正常细胞那样经三羧酸循环(TCA cycle)由线粒体氧化磷酸化产生三磷酸腺苷(ATP),即使在氧气充足的情况下也是如此.早对此现象的解释是Warburg本人于1956年提出,他认为肿瘤细胞线粒体的某些缺陷导致厌氧呼吸及续发的对糖酵解的依赖,而后来研究者发现在大多数肿瘤细胞中线粒体的功能并未受损,说明Warburg现象是由其它原因造成的.随着人们对肿瘤研究的逐步深入,肿瘤细胞的代谢途径及其调控已经得到初步阐明.本文将从肿瘤细胞的代谢特征及生物学?解释肿瘤代谢的调控网络,基于肿瘤代谢的肿瘤预防和治疗等方面对该领域的研究进展综述.
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缺血缺氧与线粒体DNA损伤
线粒体DNA(mtDNA)编码细胞色素氧化酶-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ(COX-Ⅰ、COX-Ⅱ、COX-Ⅲ)及ATP酶亚单位6、8(ATPase 6.8)等蛋白质及多肽,控制着氧化磷酸化和ATP合成.缺血缺氧时氧化磷酸化障碍,ATP合成减少,COX-Ⅰ-mRNA、NADH辅酶Q氧化还原酶-mRNA (NDmRNA)转录水平升高,基因上调.缺血缺氧引起线粒体DNA突变率升高,mtDNA4977、mtDNA7436、mtDNA10423缺失,ATPase6～8亚单位基因突变.葡萄糖糖酵解酶、热休克蛋白(HSP)、磷酶甘油还原酶B(PGM-B)及基因疗法可提高机体对缺氧的耐受性和适应性.
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胰岛素对糖尿病大鼠肝线粒体氧自由基和氧化磷酸化的影响
目的：研究胰岛素对糖尿病大鼠肝线粒体功能，质子ATP酶活力及超氧阴离子的影响.方法：大鼠尾静脉注射四氧嘧啶，造成糖尿病动物模型.离心制备线粒体，测氧仪测定态3呼吸率、态4呼吸率、呼吸控制率和磷氧比.用化学发光法测定超氧阴离子生成量，质子ATP酶合成与水解活力分别采用荧光素-荧光素酶法和无机磷法测定.结果：(1)糖尿病大鼠超氧阴离子生成增多，皮下注射胰岛素治疗9周后，O2-生成量减少.(2)在糖尿病状态下，胰岛素治疗能提高质子ATP合成酶活力，降低质子ATP水解酶活力.(3)胰岛素通过改善态3呼吸率调节呼吸控制率和磷氧比.结论：胰岛素能抑制O2-生成，提高ATP的合成，改善肝线粒体氧化磷酸化功能.
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M1型巨噬细胞糖代谢重编程机制及其在炎症启动中的关键作用
巨噬细胞是机体主要的炎症效应细胞,不仅是机体对抗感染的重要武器,而且与临床上大多数疾病的发生发展密切相关.正常细胞以葡萄糖氧化磷酸化途径代谢产能,在缺氧环境下则以糖酵解途径为主.而肿瘤细胞在氧气充足条件下也通过糖酵解代谢产能,这就是经典的Warburg效应理论.研究表明,M1型极化巨噬细胞可发生与肿瘤细胞类似的糖代谢重编程,表现为有氧糖酵解增强和氧化磷酸化减弱,而阻断糖代谢重编程可有效抑制炎症反应.近年来,免疫和代谢相关性研究成为学术界关注热点,并催生了免疫代谢学的概念,其中巨噬细胞与代谢的关联性研究也取得了丰硕成果.本文重点阐述了M1型极化巨噬细胞糖代谢重编程的可能机制,并分析了它在炎症启动调控中的关键作用,以期为临床上炎症相关疾病防治提供新策略.
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肿瘤细胞中线粒体氧化磷酸化代谢途径受损机制的研究进展
肿瘤细胞中糖酵解途径的增强主要是由于氧化磷酸化功能不可逆转的损伤所导致的(Warburg效应),不同类型的肿瘤细胞中导致氧化磷酸化代谢途径损伤的机制以及主要依赖的能量代谢途径(糖酵解和氧化磷酸化)各不相同,应通过大量实验研究来进一步评价不同类型肿瘤细胞中线粒体的氧化磷酸化能力.在本文中综述了近年来关于各种不同类型肿瘤细胞中导致氧化磷酸化代谢途径受损的可能机制的研究新进展,以期为进一步研究线粒体氧化磷酸化代谢途径受损在致癌进程中可能发挥的作用提供参考资料.
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线粒体营养素
线粒体是细胞内进行三羧酸循环、脂肪酸代谢、氧化磷酸化等多项重要的生理和生化过程的关键细胞器。近年来研究表明，线粒体中的一系列代谢过程也与细胞凋亡密切相关，如呼吸链中氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的过度生成、线粒体膜通透性转运孔（permeability transition pore， PTP）异常开放、凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor，AIF）与线粒体细胞色素C释放等。因此，线粒体衰退是衰老及相关疾病发生发展的重要原因，以线粒体为细胞内作用靶点，寻找适当的药物和营养素，在衰老及相关疾病防治中具有重要意义。本文以衰老过程中的线粒体退变机制为基础，阐述了线粒体营养素的概念[1,2]。
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肿瘤微环境中的免疫细胞亚群代谢：促癌还是抑癌？
肿瘤是在与机体免疫系统的斗争中发展壮大的，肿瘤微环境是肿瘤与免疫系统斗争中形成的一个强大的保护网，是肿瘤免疫逃逸的前提和保障。肿瘤微环境分为细胞组分和非细胞组分，细胞组分除了肿瘤细胞（肿瘤干细胞）、基质细胞、内皮细胞，还包括大量肿瘤相关纤维母细胞（cancer associated ifbroblasts，CAF），肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM），以及肿瘤相关中性粒细胞（tumor-associated neutro-phil，TAN），肿瘤相关Th17细胞，调节性T细胞（regulatory T cells，Treg），髓源抑制性细胞亚群（myeloid-derived suppressor cells，MDSC），调节性树状突细胞（regulatory dendritic cells，DCreg）以及肿瘤相关血小板等免疫抑制性细胞亚群；而非细胞组分主要包含细胞外基质（extracellular matrixc, ECM）、大量抑制性细胞因子及趋化因子、生长因子等。近年来，随着肿瘤细胞及免疫细胞代谢研究的深入，发现不同于正常细胞或静息细胞主要由氧化磷酸化（oxidative phosphorylation， OXPHOS）供能，肿瘤细胞及活化的免疫细胞（如DC和Tef ）获取能量的主要是有氧糖酵解（aerobic glycolysis）。然而，有氧糖酵解除消耗大量葡萄糖外，还释放大量免疫抑制性代谢产物进入肿瘤微环境，进而抑制免疫细胞的抗瘤效应，促进肿瘤的免疫逃逸。本文主要综述近年来有关肿瘤细胞及免疫细胞代谢的特征，及其对肿瘤免疫逃逸的影响及相关机制。
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脑缺血与线粒体自噬
一.脑缺血与线粒体损伤脑是人体中耗氧量大的器宫,约占机体供能总量的四分之一.作为能量代谢的主要细胞器,线粒体在高耗能的脑部的含量远高于其他组织器宫.线粒体是人类细胞代谢的核心细胞器,这些代谢包括氧化磷酸化,三羧酸循环,脂肪酸氧化,铁硫中心和亚铁血红生物合成和氨基酸的代谢.
