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人用皮卡佐剂狂犬病疫苗一期临床结果在北京公布
国家“重大新药创制”项目人用皮卡佐剂狂犬病疫苗经新加坡Sing Health Investigational Medicine Unit (IMU)完成临床一期研究结果于2015年1月13日在北京公布，该试验招募了37位健康志愿者以评估皮卡佐剂狂犬病疫苗的安全性和有效性。主要临床结果为：⑴皮卡佐剂狂犬病疫苗的耐受性和安全性良好，与市售人用狂犬病疫苗对照组没有区别。⑵皮卡佐剂狂犬病疫苗在人体中产生了更强的特异性T细胞免疫反应。⑶皮卡佐剂狂犬病疫苗(3针7天)的免疫效果良好，在第14天获得100%的血清阳转率，达到了预防性疫苗的要求标准；更有意义的是，皮卡佐剂狂犬病疫苗组中75%的受试者在第7天实现了血清阳转，而市售人用狂犬病疫苗对照组(4针14天)只有16.67%的受试者在第7天实现了血清阳转，这一差别具有显著性差异(P＜0.05)。据悉：人用皮卡佐剂狂犬病疫苗将用于狂犬病病毒暴露后(动物咬伤后)的免疫治疗。该项目于2013年被国家科技部列为“重大新药创制”项目，获得国家专项资金支持，并得到美国国立卫生研究院、法国巴斯德研究所、澳大利亚昆士兰医学研究所、武汉生物制品研究所、中国人民解放军军事医学科学院军事兽医研究所、中国食品药品检定研究院、北京市药品检验所药物安全评价中心、新加坡国防科技研究院、中山大学基础医学院免疫学教研室、昭衍(苏州)新药研究中心有限公司等合作单位支持。该产品采用全新的能够激活免疫细胞Toll样受体3(TLR-3)(“PIKA”)的皮卡佐剂技术自主开发。
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新型疫苗研究方兴未艾
传统疫苗的研究是把原有的野生的病毒或细菌在实验室培养制备后.通过物理、化学的方式将其灭活,即为原始疫苗的主要成分,加上佐剂再通过注射或口服进行免疫,但这种方式也会带来比较大的毒副反应.因此,目前义进入到第三代亚单位或基因工程/多肽疫苗的研发.
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用浓缩地鼠肾细胞狂犬病毒抗原免疫马匹获得高效价血浆
目的 制备高效价马抗狂犬病免疫血浆.方法 通过细胞制备、病毒的接种、培养、收获、浓缩等步骤,研制了浓缩地鼠肾细胞狂犬病毒抗原,并与羊脑狂犬病毒抗原作马匹免疫对比试验.结果 浓缩地鼠肾细胞抗狂犬病免疫血浆的效价明显高于羊脑抗狂犬病免疫血浆.试验组血浆平均效价为157IU/ml,对照组为113IU/ml,两组差异有统计学意义.结论 已成功制备高效价抗狂犬病免疫血浆.
关键词： 抗狂犬病免疫血浆 浓缩地鼠肾细胞狂犬病毒原液 佐剂 效价 -
狂犬病毒免疫马匹新程序的建立
目的 尝试建立狂犬马匹免疫新程序,进一步提高抗狂犬病免疫血浆的效价.方法 通过对抗原性质、佐剂类型、油佐剂和Al佐剂抗原注射顺序、针次间和程次间时间间隔等免疫关键环节的研究,建立狂犬马匹免疫新程序,并通过试验加以验证.结果 采用新程序免疫马匹可明显提高狂犬病免疫血浆的效价.试验组血浆平均效价为301 IU/ml,对照组为171 IU/ml,两组差异有统计学意义.结论 建立了狂犬马匹免疫新程序,达到提高抗狂犬病免疫血浆的效价之目的.
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分子佐剂C3d增强人绒毛膜促性腺激素β基因避孕疫苗的免疫效应及转变免疫应答模式的研究
目的研究分子佐剂C3d能否增强人绒毛膜促性腺激素(hCG)β DNA疫苗的免疫原性,并转变Th1/Th2型免疫应答模式.方法抽提纯化pcDNA3、pcDNA3-hCGβ、pcDNA3-hCGβ-C3d3、pCMV4-hCGβ-C3d3 4种质粒.将12只6周龄BALB/c雌性小鼠分为12组, A1～3组各6只以pcDNA3免疫,作为空白对照组;B1～3组各6只以pcDNA3 hCGβ免疫,作为阴性对照组;C1～3组各6只以pcDNA3-hCGβ-C3d3免疫,作为实验1组;D1～3组各5只以pCMV4-hCGβ-C3d3免疫,作为实验2组.免疫前1周,于小鼠左后腿肌肉注射0.25%普鲁卡因0.1 ml.1周后,在相同部位分别肌注前述4种质粒,剂量分别为:5 pmol(A1～D1组)、10 pmol(A2～D2组)、20 pmol(A3～D3组).3周后,再次给予相同剂量质粒加强免疫.于第2次免疫后3周,处死小鼠.用ELISA法测定外周血抗hCGβ抗体效价和经hCG抗原体外刺激脾细胞培养上清中Th1型(IL-2、INF-γ、TNF-α)/Th2型(IL-4、IL-10)细胞因子分泌水平.结果 C3d分子佐剂能明显提高抗hCGβ抗体滴度.当免疫剂量为20 pmol时,与B3组比较,C3组抗hCG抗体大效价达到1∶ 450,提高了9倍.D3组抗hCG抗体大效价达到1∶ 12 150,提高了243倍.D3组与C3组相比较,抗hCG抗体水平提高了27倍.受试小鼠以5 000 IU hCGβ抗原刺激时,含C3d3的C3组及D3组INF-γ、IL-2表达水平显著低于B3免疫组(P＜0.01);TNF-α表达水平也低于B3组(P＜0.05);而C3组IL-4表达水平明显高于B3组(P＜0.05),D3组IL-10表达水平明显高于B3组(P＜0.01).结论 C3d分子佐剂能够增强hCGβ免疫原性;抑制Th1型细胞因子的分泌,增加Th2型细胞因子的分泌,使hCGβ基因免疫的免疫应答效应由Th1型向Th2型偏转.
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人CpG-寡脱氧核苷酸对质粒DNA免疫刺激活性的影响
目的研究人CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)对DNA疫苗质粒骨架免疫刺激活性的影响.方法将多拷贝对人和小鼠均有免疫刺激活性的CpG2006序列导入质粒骨架,并在小鼠模型体内外评价重组质粒DNA的免疫刺激活性.结果首先构建了质粒pMini,仅含有卡那抗性基因和pUC18复制起点.然后向pMini中导入了多拷贝对小鼠具有交叉免疫刺激活性的人CpG2006,得到2个重组质粒pCpG11和pCpG26,分别含有9和16拷贝CpG2006.随着插入CpG2006拷贝数的增加,质粒DNA在体外活化小鼠脾细胞分泌IgM的能力逐渐增强,但诱生IFN-γ的能力却依次降低.用重组质粒DNA作为HBsAg疫苗佐剂,免疫BALB/c小鼠,pMini 和pCpG11对特异性总抗体以及IgG1亚型抗体水平无明显影响(P>0.05),但pCpG26能够使两类抗体水平分别提高3倍(P<0.001)和2倍(P<0.02).所有质粒DNA均能够使IgG2a亚型抗体水平提高5～10倍,但三者之间差异无显著意义(P>0.05).结论向质粒骨架中导入一定数量的人CpG-ODN能够增强质粒DNA的免疫刺激活性.
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CpG寡脱氧核苷酸作为人用疫苗佐剂的初步研究
目的研究活化人免疫细胞的CpG寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)在动物模型中的疫苗佐剂活性.方法通过体外试验确定研究人CpG-ODN的动物模型,评价人CpG-ODN在动物模型中对HBsAg的疫苗佐剂活性.结果 CpG2006等含有5′GTCGTT 3′基元的人CpG-ODN能够活化小鼠脾细胞分泌IgM和IFN-γ,而CpGT7等含有5′GTCGTC 3′基元的人CpG-ODN对小鼠活性很弱,具有较强人特异性,但两类序列均能够较好活化恒河猴B细胞.以上结果提示小鼠和恒河猴可能用作研究人CpG-ODN的动物模型.在BALB/c小鼠中含有5′GTCGTT 3′基元的序列能够显著提高抗-HBs总抗体、IgG1和IgG2a亚型抗体水平,而含有5′GTCGTC 3′基元的序列作用稍弱,但两者均能够显著逆转Al(OH)3对Th1类免疫应答的抑制作用,使IgG2a/IgG1从0.014提高到1左右.然而在恒河猴体内的疫苗佐剂活性较弱,CpGT7能够使特异性抗体滴度提高2倍,而CpG2006没有作用.结论动物模型结果表明CpG-ODN是一种良好的Th1类候选人用疫苗佐剂.
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胃黏膜局部免疫反应在以壳聚糖为佐剂的幽门螺杆菌疫苗免疫保护中的作用
目的探讨以壳聚糖为佐剂的幽门螺杆菌(Hp)疫苗的免疫保护作用及其机理.方法BALB/C小鼠随机分为9组:①空白对照组;②壳聚糖酸溶液组;③壳聚糖颗粒组;④Hp抗原组;⑤Hp抗原+壳聚糖酸溶液组;⑥Hp抗原+壳聚糖颗粒组;⑦Hp抗原+霍乱毒素(CT)组;⑧Hp抗原+壳聚糖酸溶液+霍乱毒素组;⑨Hp抗原+壳聚糖颗粒+霍乱毒素组,各组于第0、7、14、21天灌胃各免疫1次,免疫后4周给予1×109/ml的SS1 Hp菌液0.5 ml/只进行攻击,隔日1次,共2次.4周后,采用定量Hp培养和病理改良Giemsa染色法检测胃黏膜内Hp感染.用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测唾液和胃黏膜内抗Hp IgA,用定量ELISA法检测胃黏膜内Th1和Th2细胞因子,用SP免疫组织化学法检测胃黏膜内分泌型IgA(sIgA).结果 (1)以壳聚糖为佐剂的Hp疫苗的免疫保护率达60%,与以霍乱毒素为佐剂的Hp疫苗的免疫保护率(58.33%)相似,显著高于单纯Hp抗原组及其他不含Hp抗原组(P<0.01或P<0.05),同时以霍乱毒素+壳聚糖为佐剂的Hp疫苗的保护率为84.62%、85.71%,其Hp的定植评分显著低于无佐剂组及以霍乱毒素为佐剂组(P<0.01或P<0.05).(2)胃黏膜内sIgA及特异性抗Hp IgA水平在壳聚糖为佐剂组与以霍乱毒素为佐剂组无差别(P>0.05),显著高于无佐剂组,而壳聚糖与霍乱毒素联合应用组显著高于单以霍乱毒素为佐剂组(P<0.01或P<0.05).(3)胃黏膜内白细胞介素(IL)-2含量在攻击前各组间差异无统计学意义(P>0.05),攻击后含佐剂组显著高于对照组(P<0.01或P<0.05),且攻击后含Hp抗原各组均显著高于攻击前(P<0.05).(4)胃黏膜内IL-10含量攻击前以壳聚糖为佐剂组显著高于无佐剂组(P<0.01或P<0.05),攻击后各组之间差异无统计学意义(P>0.05),且攻击后含佐剂组均显著低于攻击前(P<0.01).(5)胃黏膜内IL-4含量攻击前以壳聚糖为佐剂组显著高于无佐剂组(P<0.05),攻击后以壳聚糖颗粒为佐剂组显著高于以霍乱毒素为佐剂组(P<0.05),以壳聚糖溶液为佐剂组显著高于对照组、无佐剂组及佐剂中含霍乱毒素组(P<0.01或P<0.05),且攻击后含佐剂组均显著低于攻击前(P<0.01或P<0.05).结论 (1)以壳聚糖为佐剂的Hp疫苗对Hp感染具有免疫保护作用.并可成功的诱导黏膜局部特异性的体液免疫反应,这可能在其免疫防御中起作用;(2)以壳聚糖为佐剂的Hp疫苗可促进Th1和Th2的混合免疫反应,并可逆转攻击后Th2反应的抑制,恢复Hp感染所致的Th1/Th2失衡,从而发挥其免疫保护作用.
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应用硫丙麦角林治疗早期帕金森病的疗效观察
硫丙麦角林是惟一有效的多巴胺双受体激动剂.为了减少因大剂量服用左旋多巴(L-dopa)所致的副作用,过去作为L-dopa的佐剂,被广泛用于帕金森病(Parkinson′s disease,PD)的晚期治疗[1].1998年Olanow和Koller[2]提出PD治疗的新方案,并建议单用硫丙麦角林治疗早期PD.为此,本文对单用硫丙麦角林治疗早期PD的疗效进行了观察和追踪研究,现将结果报道如下.
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黏膜耐受治疗对大鼠实验性结肠炎的疗效观察
目的 评价口服耐受和经鼻耐受治疗对大鼠实验性结肠炎的疗效,以及分别加用佐剂对其疗效的影响.方法 建立三硝基苯磺酸(TNBS)实验性结肠炎大鼠模型.以卵白蛋白(OVA)为诱导抗原,脂多糖为佐剂.将已建立的TNBS结肠炎大鼠模型根据不同的干预方法分为结肠炎组、口服耐受组、经鼻耐受组、口服加佐剂组、经鼻加佐剂组、佐剂对照组和空白对照组.各组大鼠经上述不同治疗后均于灌肠第21天处死,以肠道大体和组织病理学评分为标准评价治疗效果,以脾淋巴细胞增殖实验评价黏膜耐受诱导效果.结果 肠道大体评分(平均秩次9.5 vs 3.5,P《0.01)和组织病理学评分(平均秩次9.5 vs 3.5,P《0.01)显示TNBS诱导的实验性结肠炎模型在无干预情况下可持续至第21天仍有肠道炎症.脾淋巴细胞增殖实验结果显示,在大鼠结肠炎状态下,口服耐受组不能诱导机体对OVA的免疫耐受,而口服加佐剂组(0.11±0.05 vs 0.30±0.13,P《0.05)、经鼻耐受组(0.12±0.07,P《0.05)和经鼻加佐剂组(0.06±0.04 vs 0.30±0.13,P《0.05)均可诱导机体免疫耐受,不同途径诱导的免疫耐受效果差异无统计学意义.与结肠炎组大鼠相比,口服加佐剂组(大体评分3.0±1.3 vs 6.3±0.8,组织学病理评分3.0±1.1 vs 7.5±1.0,均P《0.05),经鼻加佐剂组(大体评分2.0±0.6,组织学病理评分2.7±1.0,均P《0.05)和佐剂对照组(大体评分4.3±1.0,组织学病理评分4.6±1.6,均P《0.05)大鼠的肠道评分均显著较低.其中经鼻加佐剂组大鼠的肠道评分下降显著.结论 TNBS实验性结肠炎干扰了口服耐受的诱导,但不影响经鼻耐受的诱导.加用佐剂的口服耐受和加用佐剂的经鼻耐受对实验性结肠炎均有一定治疗作用,单独应用佐剂也有一定疗效,其中加用佐剂的经鼻耐受疗效好.
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味精味道好,使用要得当
味精的主要成分是谷氨酸钠,其含量是衡量味精质量的标志.谷氨酸是一种氨基酸,也是构成蛋白质的重要的氨基酸,它不仅在世界各地餐厅的厨房和普通家庭里作为增味佐剂,同时也存在于几乎所有的天然食物之中.在肉类、鱼类、家禽、蔬菜、奶制品中都含有天然的谷氨酸钠.
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免疫佐剂的联合应用研究进展
佐剂通过调节或增强机体对抗原的免疫应答来提高疫苗的效力,同时可减少抗原用量,提高疫苗的安全性.随着对佐剂的研究,人们发现两种或两种以上佐剂联合应用时可通过激活多种免疫机制发挥协同作用.对于一些难以清除的病原体和免疫系统功能低下的人群来说,更为迫切需要高效力的疫苗,而这可通过佐剂的联合应用予以解决.对一些新型佐剂及其联合应用进展进行综述,包括脂质体、免疫刺激复合物、Montanide油佐剂、聚阳离子肽IC31、纳米乳佐剂和AS佐剂系统等.
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超微粉碎麻术散对大鼠急性足跖肿胀的影响
目的 观察超微粉碎麻术散对大鼠急性足跖肿胀的影响.方法 雄性SD大鼠20只随机分为2组,各10只.对照组用0.9%氯化钠注射液10 mL/日,分3次灌胃;治疗组用超微粉碎麻术散每只6 g/(kg·d),分3次灌胃.2组均连续灌胃21日,均于第1日首次给药后1 h,每只大鼠左后足跖皮内注射福氏完全佐剂(FCA)0.1 mL诱导大鼠急性足跖肿胀模型,观察其足跖部的肿胀度变化.结果 治疗组肿胀度变化呈下降(好转)趋势,对照组肿胀度呈上升(加重)趋势,2组比较差异有统计学意义(P<0.05).结论 超微粉碎麻术散灌胃可明显抑制大鼠急性足跖肿胀.
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呼吸道合胞病毒疫苗及佐剂的研究进展
呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)是引起婴幼儿下呼吸道感染的重要病原体,广泛分布于世界各地,RSV感染婴幼儿后,可引起毛细支气管炎和肺炎.据统计,在感染RSV的住院患儿中38％可能在7岁内发展为哮喘,给患儿家庭带来沉重负担[1].世界卫生组织(WHO)已将RSV疫苗列为全球疫苗计划中优先发展的疫苗之一.上个世纪60年代,用福尔马林灭活的RSV疫苗免疫的儿童,当自然感染RSV时发生了更严重的肺部疾病,即疫苗增强性疾病(vaccine enhanced disease,VED)[2],这使得疫苗的研制陷入困境.含非甲基化CpG基序的DNA或寡核苷酸(以下简称CpG)、奈瑟球菌属外膜蛋白的蛋白质类佐剂、黏膜佐剂等佐剂的应用,使得实验动物再受到RSV攻击时所产生.的肺部免疫病理反应大大减弱.现将RSV研究方面的进展综述如下.
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IL-2、IFN-γ和GM-CSF基因佐剂对pcDNA3/MDC-VP1 DNA疫苗免疫作用的影响
目的:观察IL-2、IFN-γ和GM-CSF重组质粒对pcDNA3/MDC-VP1 DNA疫苗免疫的免疫增强效果.方法:将50只4～6周龄雄性BALB/c小鼠随机分成pcDNA3 组、pcDNA3/MDC-VP1组、pcDNA3/MDC-VP1+pcDNA3/hIL-2组、pcDNA3/MDC-VP1+pcDNA3/m IFN-γ组、pcDNA3/MDC-VP1+pcDNA3/mGM-CSF组,每组10只.均每3周接种1次,共3次.每次接种的第20 d内眦静脉采血,用微量中和试验(固定病毒-稀释血清法)检测血清中和抗体效价.第3次免疫后3周,每组取3只小鼠脾脏制备淋巴细胞悬液,检测淋巴细胞增殖活性与特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)杀伤活性.结果:各组血清中和抗体滴度随免疫次数增加而提高(P＜0.05);第3次免疫后pcDNA3/MDC-VP1+pcDNA3/mGM-CSF组的血清中和抗体滴度、脾脏淋巴细胞增殖活性和特异性CTL杀伤活性均高于其他组(P＜0.05 ).结论:三种细胞因子基因佐剂均能增强pcDNA3/MDC-VP1的免疫效果,GM-CSF基因佐剂的免疫效果优于IL-2和IFN-γ.
关键词： 柯萨奇病毒B组3型 DNA疫苗 佐剂 巨噬细胞源趋化因子(MDC) -
细胞因子佐剂白介素23和佐剂CpG2216对呼吸道合胞病毒重组疫苗免疫原性的影响
目的 研究细胞因子佐剂白介素23(IL-23)和佐剂CpG2216对呼吸道合胞病毒(RSV)重组疫苗G1F/M2免疫原性的影响.方法 将编码IL-23的质粒(简称IL-23)单独作为佐剂以及将IL-23和CpG2216联合作为佐剂与G1F/M2共免疫BABL/c小鼠三次,在每次免疫后10 d取血,分离血清,用间接ELISA法测定三次免疫后的血清IgG抗体效价,观察佐剂对体液免疫的影响.第3次免疫后2周处死小鼠,取脾细胞,用LDH法检测CTL活性、ELISPOT法检测分泌IL-4和γ-干扰素(IFN-γ)的淋巴细胞水平、流式细胞仪检测CD4+、CD8+的效应记忆和中央记忆T细胞,观察佐剂对细胞免疫的影响.结果 ELISA结果表明:除PBS组外,各佐剂组均诱导了高滴度的IgG抗体,其中IL-23+G1F/M2组的IgG水平显著低于PBS+G1F/M2组和IL-23+CpG2216+G1F/M2组,另外,PBS+G1F/M2组与IL-23+CpG2216相比差异无统计学意义;CTL杀伤实验显示:IL-23+CpG2216+G1F/M2组的CTL杀伤活性显著高于其他组;ELISPOT结果显示IL-23+CpG2216+G1F/M2组分泌IFN-γ淋巴细胞数量显著多于其他组,且各组分泌IFN-γ的淋巴细胞数显著多于分泌IL-4的淋巴细胞;流式细胞仪检测结果表明,IL-23和IL-23+CpG2216对G1F/M2诱导产生记忆细胞有明显增强作用.结论 佐剂IL-23和佐剂CpG2216联合使用能够增强RSV重组疫苗的免疫应答.
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佐剂在龋病粘膜免疫中的应用及展望
免疫防龋是预防龋病的重要途径,疫苗免疫机体的理想方法是口服免疫,口服免疫不但在受抗原刺激的粘膜部位产生免疫应答,还能在远处甚至全身诱导免疫应答.然而,大多数可溶性蛋白抗原口服免疫,其免疫原性低,而且常诱生免疫耐受,因此,为了提高防龋疫苗的免疫原性,有必要综述佐剂在龋病粘膜免疫中的现状及展望.
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免疫增强剂口服制剂在儿科医院门诊的使用情况分析
目的：了解免疫增强剂口服制剂在我院门诊部的使用情况，促进其合理应用。方法选取2014年3—5月广州市妇女儿童医疗中心门诊免疫增强剂口服制剂处方300份，对数据进行统计，以此针对免疫增强剂在我院门诊的应用情况进行分析。结果我院常使用的3种免疫增强剂口服制剂分别是匹多莫德（3种剂型）、脾氨肽（2种剂型）、羧甲淀粉钠。匹多莫德分散片使用率高，占30.33%。内科及呼吸科使用率分别为34.33%，25.67%，内科诊断为支气管感染、上呼吸道感染及混合感染的处方多，总计73.79%。结论我院儿科门诊免疫增强剂口服制剂的使用基本合理。
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免疫增强剂在儿童呼吸系统疾病中的应用分析
目的：分析免疫增强剂在儿童呼吸系统疾病中的应用情况。方法对2012—2013年广州市妇女儿童医疗中心呼吸内科应用免疫增强剂的销售金额、用药频度（ DDDS ）、日用药金额（ DDC ）进行统计分析。结果免疫增强剂的用药金额增长幅度比较大；从用药金额和DDDS看来，匹多莫德稳居第一位；用药金额排序和DDDS的排序两年没有明显变化。结论免疫增强剂用药基本合理。
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补体片段C3d在疫苗应用上的研究进展
C3是血浆中浓度高的补体蛋白,是经典途径、旁路途径和凝集素途径3条激活途径的交汇中枢.在C3的裂解过程中,C3d是不能被蛋白酶裂解的小片段.1996年,Dempsey等[1]将鸡卵溶菌酶(hen egg lysozyme,HEL)分别与1～3个C3d分子偶联制备融合蛋白疫苗,发现C3d能够显著提高HEL的免疫原性.近年来把C3d作为分子佐剂的研究日益增多,本文对C3d的分子生物学特征及其在疫苗学上的研究新进展作简要综述.
