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抗纤软肝方抑制二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化形成的研究
目的 观察抗纤软肝方抑制二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化形成的作用效果并探讨其作用机制.方法 采用二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化模型,用高、中、低三种剂量(42.0g/kg,21.0g/kg,10.5g/kg)的抗纤软肝方水提液进行干预治疗,并与秋水仙碱进行对照,检测大鼠肝功能、肝组织羟脯胺酸(Hyp)、超氧化物歧化酶(SOD)、血清透明质酸(HA)含量及肝脏病理组织学改变.结果 抗纤软肝方高、中、低剂量组血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP) 水平均显著低于模型组和秋水仙碱组(P＜0.05).抗纤软肝方各剂量组大鼠肝组织Hyp含量均明显低于模型组(P＜0.01),而肝组织SOD含量均明显高于模型组(P＜0.01).抗纤软肝方高剂量组大鼠血清HA含量明显低于模型组,差异有显著性意义(P＜0.01).抗纤软肝方高、中、低剂量组肝组织纤维化病变明显减轻,与模型组比较,差异均有显著性意义(P＜0.01).结论 抗纤软肝方对二甲基亚硝胺诱导的肝纤维化形成具有明显的抑制作用,其机制与抗脂质过氧化损伤、保护肝细胞和抑制胶原纤维合成有关.
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过氧化物酶体增殖物激活受体γ配体对诱导大鼠肝癌的抑制作用
过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptor gamma,PPAR γ)是一种核受体,与基因转录调节及脂类代谢有关.
关键词： 癌 肝细胞 二甲基亚硝胺 过氧化物酶体增殖物激活受体γ -
安络化纤丸对二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化的抑制作用
目的 观察安络化纤丸对二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化形成的抑制作用.方法 采用二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化模型,观察安络化纤丸干预后大鼠肝功能、血清透明质酸(HA)和肝组织羟脯胺酸含量变化,并观察肝组织病理学改变和基质金属蛋白酶2(MMP-2)的表达情况.多组计量资料分析采用One way ANOVA,多重比较采用LSD方法.结果 安络化纤丸干预组血清ALT、AST水平分别为(129.08±53.45)U/L和(321.25±138.32)U/L,血清HA和肝组织羟脯胺酸含量分别为(1644.47±380.45)ng/ml和(0.23±0.08)μg/mg,均明显低于模型组[分别为(611.77±354.17)U/L,(1199.00±763.54)U/L,(3768.38±851.98)ng/ml,(0.51±0.13)μg/mg],差异均具有统计学意义(P<0.01).光镜下显示安络化纤丸干预组大鼠肝组织病理改变较模型组明显减轻(P<0.01),肝组织MMP-2表达强度明显高于模型组(P<0.05).结论 安络化纤丸对二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化形成有较好的抑制作用,其可能的机制与保肝降酶、增强肝组织MMP-2活性和促进细胞外基质降解有关.
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二甲基亚硝胺致大鼠脂质过氧化变化与药物干预作用
目的探讨二甲基亚硝胺(DMN)诱导大鼠肝纤维化的脂质过氧化病理机制，以及扶正化瘀方与干扰素γ的干预作用。方法 DMN复制大鼠肝纤维化模型，分别以扶正化瘀方灌胃及(干扰素肌注治疗。观察项目包括肝脏病理、肝功能、肝组织羟脯氨酸(Hyp)、丙二醛(MDA)含量与超氧化物歧化酶(SOD)活性。并进行Hyp、MDA与SOD之间的相关分析。结果模型大鼠肝组织胶原明显增生，纤维间隔形成；ALT水平上升；肝组织Hyp与MDA含量显著增加，SOD活性显著降低，且SOD与MDA、Hyp呈负相关(r＝-0.70, -0.73, P＜0.01)，MDA与Hyp呈正相关(r＝0.88, P＜0.01)。扶正化瘀方与干扰素γ均能明显减轻肝组织胶原沉积、降低ALT水平，提高肝组织SOD活性、降低肝组织Hyp与MDA含量。结论脂质过氧化是DMN损伤大鼠并诱发肝纤维化的主要机制之一，抗脂质过氧化是扶正化瘀方与干扰素γ抗肝纤维化的重要作用机理。
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红丝线草对大鼠肝纤维化的作用研究
目的:研究中药红丝线草对二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化的作用.方法:用二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化模型,给予不同剂量红丝线草干预后,分别测量大鼠血清AST、ALT、HA、LN含量,肝脏常规制片并HE染色观察组织病理学改变.结果:红丝线草高、中剂量组与模型组比较,能显著降低大鼠血清AST、ALT、HA、LN含量(均P＜0.05),病理形态学观察显示红丝线草高、中剂量组中大鼠肝纤维化程度明显减轻.结论:红丝线草对二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化,具有较好的作用.
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析因设计探讨黄芩南五味子协同防治肝纤维化的作用
目的:评价黄芩、南五味子在防治肝纤维化方面所表现的相互作用.方法:将SD雄性大鼠随机分为对照组、模型纽、黄芩提取物2g/kg、南五味子浸膏2g/kg以及黄芩提取物2g/kg+南五味子浸膏2g/kg,每天灌胃给药一次,连续4周,对照组和模型组则给以等体积的0.5％ CMC;同时,除对照组外,其余各组动物均腹腔注射二甲基亚硝胺(DMN) 10mg/kg,每天1次,每周连续3d,持续4周.末次给药后24h,取血清检测总胆红素(T-BiL)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP),谷氨酰转移酶(γ-GT)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)等生化指标.取肝脏称其重量,测定羟脯氨酸(HyP)含量;取同一叶肝脏分别进行HE、Masson染色观察组织形态变化和胶原堆积情况.结果:DMN大鼠血清TP和ALB显著降低,T-Bil、ALP、γ-GT、AST、ALT以及肝脏组织HyP水平都显著升高;HE染色显示肝脏纤维化明显,Masson染色显示胶原容积百分比显著增加,与对照组比较有统计学差异.南五味子浸膏2g/kg可显著对抗DMN引起的肝脏指数降低、可显著增加DMN大鼠血清ALB,显著降低DMN大鼠血清T-BiL、γ-GT、AST和ALT活性.其肝脏纤维化病变以及胶原堆积均明显减轻;黄芩提取物2g/kg可显著对抗DMN肝脏胶原纤维的生成;黄芩提取物2g/kg+南五味子浸膏2g/kg可显著对抗DMN引起的肝脏指数降低,降低DMN大鼠血清T-BiL、AST、ALT、γ-GT和肝脏组织HyP,显著改善其肝脏病理组织结构以及胶原堆积.方差分析结果显示南五味子浸膏2g/kg、黄芩提取物2g/kg在增加DMN大鼠血清ALB水平和降低其肝脏组织HyP方面表现出显著的协同增效作用.结论:研究结果表明黄芩与南五味子配伍能协同防治DMN诱导的大鼠肝纤维化,其协同作用机理值得进一步探讨.
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丹参酚酸磷脂复合物自乳化给药系统治疗大鼠肝纤维化作用
目的:研究丹参酚酸磷脂复合物自乳给药系统对大鼠肝纤维化的治疗作用.方法:采用腹腔注射二甲基亚硝胺3周,诱导大鼠形成肝纤维化；以丹参酚酸(15mg/kg)作为对照,灌胃给予高、低剂量丹参酚酸磷脂复合物自乳化给药系统(相当于含有丹参酚酸15mg/kg和7.5mg/kg)3周后,考察肝组织病理学改变及肝纤维化分级,测定肝组织中羟脯氨酸和SOD活性以及血清转氨酶活性.结果:与模型组相比,丹参酚酸和丹参酚酸磷脂复合物自乳化给药系统高、低剂量均能逆转肝损伤和纤维化程度、降低血清转氨酶活性、降低肝中羟脯氨酸含量、提高SOD活性的作用；丹参酚酸磷脂复合物自乳化给药系统作用呈剂量依赖性,且作用显著优于同等剂量的丹参酚酸.结论:丹参酚酸磷脂复合物自乳化给药系统可增强丹参酚酸抗肝纤维作用.
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复肝丸对小鼠和大鼠肝纤维化模型的影响
目的:观察复肝丸对四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化和二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化的防治作用.方法:小鼠随机分为正常组、模型组、复肝丸组和培哚普利,除正常组外,其余组腹腔注射四氯化碳复制肝纤维化模型；自造模之日起各组灌胃4周.大鼠随机分为正常组、模型组、复肝丸组和培哚普利,除正常组外,其余各组腹腔注射二甲基亚硝胺4周复制肝纤维化模型；造模结束后备组灌胃4周.称重测量肝体比、脾体比,比色法测定血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶活性,溴甲酚绿法测定血清白蛋白水平,碱消化法测定肝组织羟脯氨酸含量,HE染色观察肝组织炎性变化、天狼猩红胶原染色观察肝组织病理性胶原沉积变化.结果:与模型组相比,复肝丸10g生药/kg小鼠体重预防用药或6g/kg大鼠体重治疗用药均能降低大鼠和小鼠血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶活性,减轻肝脏炎性病理,降低肝组织羟脯氨酸水平,改善肝组织病理性胶原沉积增生.结论:复肝丸对大鼠和小鼠肝纤维化具有防治作用.
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杠板归总黄酮抗肝纤维化大鼠的作用及其机制研究
目的 研究杠板归总黄酮对二甲基亚硝胺(DMN)诱导的肝纤维化大鼠的拮抗作用.方法 将120只SD大鼠随机均分成正常组、模型组、秋水仙碱组和杠板归总黄酮高、中、低剂量(0.15、0.1、0.5 g·kg-1)组.除正常组外,各组大鼠均ip0.5％ DMN溶液2.0 mL·kg-1,隔天注射1次,造模成功后,各给药组均ig给药,qd,连续8周,正常组与模型组ig等量生理盐水.于8周末取血和肝脏,酶联免疫吸附法检测血清透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)和转化生长因子β1(TGF-β1);HE染色观察肝纤维化(HF)形成;Western blot法检测肝组织中TGF-β1的表达.结果 与模型组比较,杠板归总黄酮各剂量均可有效降低HF大鼠血清中HA、LN、PCⅢ和TGF-B1的水平;杠板归总黄酮可明显降低HF大鼠肝脏中TGF-β1的表达.结论 杠板归总黄酮对DMN诱导的大鼠HF具有良好的拮抗作用,可能通过抗肝损伤和降低TGF-β1的表达来实现.
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抗纤颗粒治疗二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化的实验研究
目的观察抗纤颗粒治疗大鼠肝纤维化的疗效并探讨其作用机理.方法采用二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化模型,观察抗纤颗粒治疗前后TNF-α、γ-IFN含量的变化.结果抗纤颗粒治疗组较模型组TNF-α含量下降(P＜0.05),γ-IFN含量上升(P＜0.05).结论抗纤颗粒对二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化有治疗作用,其部分机理为通过调节细胞因子的含量,而达到抗肝纤维化的目的.
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扛板归抗二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化作用的研究
目的:研究中药扛板归对二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化的作用.方法:用二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化模型,不同浓度扛板归干预后,分别测量大鼠体重、大鼠血清AST、ALT、HA、LN含量,肝脏常规制片并HE染色观察组织病理学改变.结果:扛板归高、中剂量组与模型组比较,能显著降低大鼠血清AST、ALT、HA、LN含量(均P＜0.05),病理形态学观察扛板归高、中剂量组中大鼠肝纤维化程度明显减轻.结论:扛板归对二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化,具有较好的作用.
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福尔肝6号DMN诱导肝纤维化大鼠肝脏胶原增生沉积的影响
目的探讨中药复方福尔肝6号抗肝纤维化的作用.方法二甲基亚硝胺(dimethyMtrosamine,DMN)腹腔注射诱导大鼠肝纤维化模型,以福尔肝6号灌胃治疗,每日1次,共4w,并以γ-干扰素为治疗对照.观察模型大鼠体重、肝脾体重等变化.肝苏木精-伊红染色(HE)染色及丽春红胶原染色分级分期观察肝组织炎症坏死与胶原沉积的病理改变,检测血清肝功能变化及肝组织羟脯氢酸(Hydroxyproline,Hyp)含量.RT-PCR法分析肝组织α1(Ⅰ)前胶原基因表达.结果模型大鼠体重与肝重减轻,脾脏增大,腹水明显,血清ALT与AST水平、总胆红素含量升高,白蛋白下降,肝组织炎症坏死与胶原沉积明显,纤维间隔形成,Hyp含量增多.经福尔肝6号及γ-干扰素治疗后,模型大鼠体重与肝重趋于恢复,血清AST水平与总胆红素含量显著下降,肝组织胶原沉积与Hyp含量明显减少.α1(Ⅰ)前胶原mRNA表达减少.两药物作用无明显差别.结论福尔肝6与具有较好抗DMN模型大鼠肝损伤及肝纤维化的作用,抗炎与抑制胶原过渡增生沉积可能是该方抗肝纤维化的主要作用机理.
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中药扛板归对二甲基亚硝胺诱导肝纤维化大鼠血清转氨酶的影响
目的:探讨中药扛板归对二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化血清转氨酶的影响.方法:用二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化模型,不同浓度扛板归干预后,测大鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸转移酶(AST).结果:扛板归高、中剂量组能显著降低AST、ALT.结论:扛板归能通过降低转氨酶,保护肝细胞,对二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化具有较好的作用.肝损伤和肝纤维化时,血清中AST、ALT含量升高,AST、ALT是诊断肝脏疾病中应用广泛的酶,一般而言,AST和ALT增高反应了某些器官和组织受到了一定程度的损害.
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虫草菌丝提取物抗DMN大鼠肝纤维化的作用及其机制的研究
目的 动态观察虫草菌丝提取物(CJTW)对二甲基亚硝胺(DMN)大鼠肝纤维化和脂质过氧化损伤的影响,探讨其作用机制.方法 采用DMN 4周12次腹腔注射制作大鼠肝纤维化模型,自造模之日起,模型大鼠经口给予虫草提取液,分别于给药后3天、2周及4周动态观察药物的干预作用.结果 (1)模型大鼠肝组织病理染色,肝组织羟脯氨酸(Hyp)含量测定、血清透明质酸(HA)浓度均显示成功建立DMN诱导大鼠肝纤维化模型.(2)与正常组相比较,DMN造模3天后,肝组织H2O2、丙二醛(MDA)的含量即升高,而后随着造模的进行继续升高,4周时达到峰值.(3)虫草提取物显著抑制模型3天时H2O2含量,在肝纤维化形成中,虫草提取物能改善肝功能和肝脏病理损伤,减轻肝组织中胶原纤维沉积;模型4周时血清丙氨酸转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性、HA含量和肝组织 H2O2、MDA、HYP含量通过虫草提取物的干预得到显著的抑制.结论 CJTW具有抗DMN大鼠肝纤维化的作用,抗过氧化损伤是其重要机制.
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成纤维细胞激活蛋白在肝纤维化模型大鼠肝组织中的动态表达
目的:观察大鼠肝纤维化形成过程中成纤维细胞激活蛋白(fibroblast activation protein,FAP)的动态表达变化特点.方法:Wistar雄性大鼠分为正常对照组和模型组.模型组ip 0.5％二甲基亚硝胺复制肝纤维化模型,于造模1、2、3周分别收集肝组织标本,造模4周后处死大鼠,收集血清和肝组织标本.全自动生化仪测定丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、谷氨酰转肽酶(GGT)和白蛋白(ALB),HE、天狼猩红染色观察病理形态,试剂盒测定肝组织羟脯氨酸;real-time PCR和western blotting法检测肝组织FAP基因和蛋白表达.结果:模型组肝功能较正常组明显下降,组织病理形态学和羟脯氨酸测定显示模型组肝损伤明显,纤维化形成.real-time PCR和western blotting显示FAP基因和蛋白随造模时间延长表达逐渐增高.结论:FAP伴随大鼠肝纤维化模型形成逐渐增加,与肝纤维化形成密切相关.
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二甲基亚硝胺急性中毒死亡1例
某男，28岁，学生，某日喝了宿舍饮水机里的水，1h后出现恶心、呕吐，呕吐十余次，呕吐物为胃内容物，后出现寒战，体温升高至39.7℃。急诊查血常规：血小板366×109/L，白细胞12.84×109/L，中性粒细胞78.5%，拟诊“急性胃肠炎”，予以对症支持治疗，呕吐症状好转，体温37.4℃，诉中上腹不适。次日血常规：血小板126×109/L，白细胞13.85×109/L，中性粒细胞93.8%，淋巴细胞3.1%；肝功能：丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）/天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）0.53，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）1242 U/L，予对症支持治疗，症状无好转，SpO295%，R 110次/min，予吸氧、保肝治疗。凝血检查：活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）66.8 s，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）4.38，血浆纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）123 mg/dL，降钙素原7.78 ng/mL。予保肝降酶治疗，输血浆400 mL，凝血酶原复合物200 U。第3天复查血常规：血小板5×109/L，中性粒细胞92.1%。肝肾功能：血清总胆红素105.7μmol/L，血清结合胆红素41.3μmol/L，白蛋白28 g/L，ALT/AST 1.22，LDH 2156 U/L。凝血检查：APTT 60 s，D-二聚体40 mg/L，FIB 108 mg/dL。诊断：急性发热，急性肝功能损伤，DIC，血小板减少原因待查。后予以抗感染、保肝、纠正凝血障碍、抑酸、营养支持、血液净化及人工肝治疗，但患者肝功能持续恶化，继发出现肝性脑病、肝肾综合征、急性呼吸窘迫综合征等表现，病情进行性加重。患者于第12天出现急性肺水肿，紧急予以抢救后病情恶化明显，大剂量升压药维持血压，效果不明显，于第16天临床死亡。临床诊断死亡原因：（1）呼吸、循环功能衰竭；（2）爆发性肝衰竭；（3）化学物质中毒引起的急性肝衰竭。
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二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化后肝组织TNF-αmRNA的表达
目的 了解二甲基亚硝胺(dimethylnitrosamine,DMN)诱导的大鼠肝纤维化后大鼠肝组织TNF-α mRNA的表达状况,探讨其与肝纤维化程度的关系及意义.方法 雄性Wistar大鼠25只,其中10只作为正常对照组,另外15只诱导肝纤维化,以10 mg/kg大鼠体重的剂量腹腔注射0.5%DMN,1次/d,每周连续3 d,共4 wk.应用RT-PCR方法检测肝组织TNF-α mRNA的表达水平.采用全自动生化分析仪检测血清TBil、ALT及AST等.采用放射免疫试剂盒方法检测大鼠血清HA、LN及Ⅳ-C的含量.采用HE和天狼猩红染色法研究肝组织的炎症及纤维增生情况,分析其临床意义.结果 正常大鼠肝组织TNF-α mRNA表达半定量积分仅为0.39±0.12,而模型组大鼠半定量积分显著增加,为0.93±0.05(P＜0.05);两组肝功能结果比较表明,模型组的肝功能较正常组显著损害(P＜0.01);放射免疫测定结果表明,正常组大鼠的血清HA、LN、Ⅳ-C分别为(262.6±21.91)ng/mL、(40.5±5.72)ng/mL、(21.74±3.58)ng/mL,而模型大鼠血清分别为(400.92±88.26)ng/mL、(66.38±5.72)ng/mL、(72.85±11.50)ng/mL,两组具有显著性差异(P＜0.01).结论 肝纤维化大鼠肝组织TNF-α mRNA表达明显增强,与胶原代谢水平及肝脏组织病理学变化密切相关,有望作为判断肝纤维化损害程度的有用指标,值得进一步研究.
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二甲基亚硝胺肝纤维化模型血管紧张素Ⅱ1型受体mRNA表达及复方861的干预作用
目的:探讨二甲基亚硝胺(DMN)肝纤维化模型肝组织中血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)mRNA和Ⅰ型胶原(CoL-Ⅰ)mRNA表达的变化及复方861的干预作用.方法:采用1%DMN 1mL/kg腹腔注射模型组大鼠,复制DMN诱导的大鼠肝纤维化模型,以RT-PCR法观察肝纤维化模型肝组织AT1R及CoL-Ⅰ mRNA表达水平.结果:DMN大鼠肝纤维化模型组AT1RmRNA为(0.452±0.062),明显低于正常对照组(0.626±0.088)(P＜0.01),CoL-Ⅰ mRNA为(0.827±0.094),明显高于正常对照组(P＜0.01);复方861治疗组的AT1RmRNA恢复为(0.692±0.067);而CoL-ⅠmRNA为(0.497±0.057),明显低于模型对照组(P＜0.01).结论:在DMN肝纤维化模型中,AT1RmRNA表达降低.复方861治疗后,AT1R mRNA表达恢复,CoL-Ⅰ mRNA表达降低.
关键词： 二甲基亚硝胺 肝纤维化 AT1RmRNA CoL-Ⅰ mRNA
