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低剂量环磷酰胺抑制结肠癌肝转移的免疫调节机制研究
目的 探讨低剂量环磷酰胺抑制结肠癌肝转移的免疫调节机制.方法 将30只小鼠随机分为5组,采用脾脏注射小鼠结肠癌CT26细胞方法建立小鼠结肠癌肝转移模型,在不同时点将低剂量的CTX(20 mg/kg)注入治疗组小鼠体内.采用流式细胞仪来检测肝和脾脏组织中的T细胞标记物(CD8+、CD4+T细胞)数量,免疫组织化学方法对肝组织的白细胞介素10(IL-10)和转化生长因子 β1(TGF-β1)蛋白表达情况进行分析,酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清中的干扰素 γ(IFN-γ)和IL-10的蛋白质量浓度.结果 小鼠结肠癌肝转移模型中CD4+T细胞、CD8+T细胞数量和百分比和IFN-γ 都出现了下调,而IL-10和TGF-β1的蛋白表达量则明显升高.同时,肝脏的系统及局部免疫微环境发生了变化,导致抗肿瘤免疫反应的细胞数量减少,促进了结肠癌肝转移的发生.而使用低剂量的CTX治疗后增强了细胞抗肿瘤免疫反应,抑制IL-10和TGF-β1的蛋白表达,诱导IFN-γ 蛋白分泌.结论 低剂量的CTX通过改变小鼠肝脏局部和系统免疫微环境来增强小鼠的免疫调节能力,从而增强小鼠肝脏的抗肿瘤免疫作用.因此CTX可以被用来预防/治疗结肠癌肝转移.
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前列腺癌血管形成机制研究进展
前列腺癌是世界范围内男性中第二常见的恶性肿瘤,在美国其发病率甚至超过肺癌成为第一位危害男性健康的肿瘤.亚洲前列腺癌发病率低于欧美国家,但近年来呈上升趋势.由于在前列腺癌的发展过程中,易出现缺血缺氧的情况,前列腺癌的发生和发展与血管的新生密切相关,所以对血管新生的机制研究显得尤为重要.国内外已有大量针对血管新生的基因、通路、下游分子等进行的研究,也取得了很大进展.以血管新生为靶点的治疗手段也是治疗前列腺癌的重要手段,目前已研制出一系列以抗血管新生为主要疗效的药物,如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)靶向因子、酪氨酸酶抑制剂等.
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胰腺导管腺癌的免疫治疗进展
胰腺导管腺癌的发病率逐年上升,但治疗效果和预后却不尽如人意.近年来,逐渐兴起的肿瘤免疫治疗为许多肿瘤带来了治疗突破,也为胰腺癌治疗带来了新的机遇.针对胰腺导管腺癌的主要免疫治疗手段包括胰腺癌疫苗治疗、T细胞过继治疗、检查点抑制治疗等,虽然取得了一定效果,但仍未有令人满意的临床效果.因此,基于不同理论角度的免疫治疗互相配合显得尤为重要,胰腺导管腺癌的联合免疫治疗将是未来免疫疗法的主流.胰腺癌间质中多为肿瘤相关成纤维细胞,进一步了解肿瘤相关成纤维细胞和纤维化介导的胰腺导管腺癌免疫抑制相关机制将有助于开发更多的潜在治疗靶点.
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肿瘤微环境在肺癌免疫调节中的作用及临床意义
肺癌是我国高发的恶性肿瘤之一,严重威胁人类生命,尽管目前外科手术、放化疗等方法得到很大提高,但其预后依然不容乐观.癌症是一种以DNA基因序列突变以及调节组织稳定性、细胞存活等关键性信号通路变化为特征的隐发性疾病[1].越来越多的证据表明肿瘤的免疫应答是通过自身抗原的识别来对抗肿瘤细胞胞内及表面抗原[2-5].免疫疗法能够通过肿瘤特异性抗原的识别产生特异性的抗肿瘤免疫应答,在微小损伤下促进肿瘤细胞死亡,是一种极具吸引力及应用前景的治疗方法.了解肺癌免疫调节机制及肿瘤微环境在肺癌免疫监视中的作用具有重要的临床意义.
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CX3C型趋化因子配体1及其受体在卵巢肿瘤中的表达及意义
卵巢恶性肿瘤是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一,但由于发现时通常已是中晚期且常对化疗药物有耐药性,使其病死率居妇科恶性肿瘤之首.趋化因子是一类调节白细胞在体内传输的细胞因子超家族,在肿瘤生物学中,是决定巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞迁移到肿瘤局部的主要因素之一,而肿瘤相关的白细胞对肿瘤细胞的生长和转移起着重要的作用.趋化因子趋化大量的免疫效应细胞到达肿瘤微环境,继而激活宿主的免疫应答,为肿瘤的免疫学治疗提供了可能.
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加热对肿瘤细胞微环境的影响及意义
目的 探讨加热对体外培养的人肝癌细胞株SMMC-7721分泌的细胞因子的影响,以及细胞因子在肿瘤微环境中的作用,为热疗治疗肿瘤提供实验依据.方法 体外培养人肝癌细胞株SMMC-7721至对数生长期,换成无血清培养基,将其放入恒温水浴箱中,42℃恒温加热2 h.将加热后的人肝癌细胞株SMMC-7721放回到37℃,5%CO2的培养箱中进行复温培养,取复温后不同时间(0、24、48、72 h)的人肝癌细胞株SMMC-7721培养上清进行TNF-α、IL-2、IFN-γ和VEGF等抗肿瘤细胞因子的检测,并与未加热的人肝癌细胞株SMMC-7721细胞培养上清进行比较.结果 复温不同时间的人肝癌细胞株SMMC-7721培养上清中TNF-α、IL-2和IFN-γ抗肿瘤细胞因子的分泌浓度均较未加热的人肝癌细胞株SMMC-7721培养上清中上述肿瘤细胞因子的分泌浓度有不同程度的提高,而VEGF的分泌浓度逐渐下降.结论42℃恒温加热2 h可以促进人肝癌细胞株SMMC-7721培养上清中IL-2、IFN-γ、TNF-α等抗肿瘤细胞因子分泌浓度的增加,减少促进肿瘤生长的细胞因子VEGF的分泌浓度.
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微小RNA-451调控COX-2等细胞因子对人肝癌细胞株增殖和侵袭能力的影响
目的 探讨微小RNA-451(miRNA-451)通过调控COX-2等细胞因子对人肝癌细胞株增殖和侵袭能力的影响.方法 采用RT-PCR法检测正常肝细胞株以及人肝细胞癌细胞株中miRNA-451的表达情况;利用慢病毒转染的方法使MHCC-97H细胞过表达miRNA-451,利用RT-PCR法检测MIF 、MAPK 、ERK 、COX-2 、TGF-β 、VEGF和PGE2 mRNA的表达水平;通过平板克隆实验和Transwell小室分别检测miRNA-451过表达后MHCC-97H的增殖和侵袭能力的变化.结果 HCC细胞株HCCLM-3、MHCC-97H、MHCC-97L、Huh-7、SMMC-7721、HepG2中miRNA-451的相对表达量分别为(0.11±0.01)、(0.23±0.01)、(0.44±0.03)、(0.55±0.02)、(0.74±0.03)、(0.70±0.01),与正常肝细胞株L-02细胞比较,差异均有统计学意义(P﹤0.05).转染72 h后,LV-pre-miRNA-451组miRNA-451的相对表达量较空白对照组上调了(12.09 ± 0.15)倍(P﹤0.05).miRNA-451过表达后,MIF 、MAKP 、ERK 、COX-2 、TGF-β 、VEGF 、PGE2 mRNA的相对表达量分别为(0.30 ± 0.13)、(0.68 ± 0.02)、(0.48 ± 0.02)、(0.56±0.01)、(0.51±0.02)、(0.42±0.02)、(0.76±0.03),与空白对照组比较,差异均有统计学意义(P﹤0.05).培养24 h后,LV-pre-miRNA-451组侵袭至Transwell膜背面的细胞数量为(53±5)个,明显低于空白对照组的(79±4)个,差异有统计学意义(t=7.700,P﹤0.01);HCC细胞株MHCC-97H过表达miRNA-451后的平板克隆形成率为(15.7± 0.5)%,明显低于空白对照组细胞的(27.0±0.4)%,差异有统计学意义(t=31.705,P﹤0.01).结论 miRNA-451通过MIF/MAPK/ERK途径可调控肿瘤微环境内的细胞因子,从而影响肿瘤细胞的侵袭能力.
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肿瘤浸润性树突状细胞在结肠癌组织中的密度及临床意义
目的 探讨肿瘤浸润性树突状细胞(TIDC)在结肠癌组织中的密度及临床意义.方法 选取117例结肠癌患者作为研究对象,取患者术中结肠癌组织及癌旁组织标本,比较两种组织中TIDC密度及主要组织相容性复合体Ⅱ(MHC-Ⅱ)、CD54阳性表达情况,并分析结肠癌组织中TIDC密度、TIDC的MHC-Ⅱ和CD54表型与结肠癌患者临床特征的关系.结果 结肠癌组织中TIDC密度及MHC-Ⅱ、CD54阳性表达率均明显低于癌旁组织,差异均有统计学意义(P﹤0.01).不同年龄、性别、肿瘤直径和肿瘤细胞类型的结肠癌患者肿瘤组织中TIDC密度及MHC-Ⅱ、CD54阳性表达率比较,差异均无统计学意义(P﹥0.05).中低分化的结肠癌患者肿瘤组织中TIDC密度明显低于高分化的结肠癌患者肿瘤组织,差异有统计学意义(t=7.574,P﹤0.01);TNM分期为Ⅲ期的结肠癌患者肿瘤组织中TIDC密度及MHC-Ⅱ、CD54阳性表达率均明显低于TNM分期为Ⅱ期的结肠癌患者肿瘤组织,差异均有统计学意义(t=8.845、3.278、5.750,P﹤0.01).结论 TIDC在结肠癌组织中密度下降,不成熟的调节性树突状细胞比例增加,可能与肿瘤细胞生长、转移有关.
关键词： 结肠癌 肿瘤浸润性树突状细胞 肿瘤微环境 免疫 -
VEGF诱导致耐受性树突状细胞对口腔鳞状细胞癌患者T细胞免疫功能的影响
目的 探讨口腔鳞状细胞癌微环境中的血管内皮细胞生长因子(VEGF)诱导致耐受性树突状细胞(DC)对T细胞增殖活性和免疫功能的影响.方法 体外培养SCC-4口腔鳞癌细胞株,采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测SCC-4细胞培养上清中VEGF的相对表达量;采用流式细胞术(FCM)检测DC表面特异性分子的表达情况;采用混合淋巴细胞反应(MLR)检测各组DC对同种异源T细胞增殖活性的影响;采用FCM检测未成熟DC中总吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)和程序性死亡受体配体1(PDCD1LG1,也称PD-L1)的表达情况.结果 培养72 h后,SCC-4细胞培养上清中VEGF的相对表达量高于24、48 h时SCC-4细胞培养上清中VEGF的相对表达量(P﹤0.05).与空白对照组比较,VEGF组、共培养组和抗VEGF组DC表面特异性分子CD11c、CD80、CD86、CD40、MHCⅡ的表达水平及细胞培养上清中IL-12的表达水平均有所降低(P﹤0.05);但是,共培养组和抗VEGF组DC表面特异性分子的表达水平却均稍高于VEGF组,差异均有统计学意义(P﹤0.05).在相同比例下,T细胞对照组和抗VEGF组未成熟DC刺激T细胞的增殖活性均高于VEGF组和共培养组,且T细胞对照组刺激T细胞的增殖能力高于抗VEGF组(P﹤0.05).与T细胞对照组比较,VEGF组、共培养组和抗VEGF组中未成熟DC表面IDO和PD-L1的表达水平均有所升高(P﹤0.05),而共培养组未成熟DC表面IDO和PD-L1的表达水平高.抗IDO组、抗PD-L1组和抗IDO+PD-L1组未成熟DC刺激T细胞的增殖活性均高于T细胞对照组(P﹤0.05);其中,抗IDO+PD-L1组未成熟DC刺激T细胞的增殖活性高.结论 肿瘤微环境中的VEGF通过刺激IDO和PD-L1的表达,抑制小鼠髓样DC的分化,使其成为致耐受性DC,从而抑制T细胞免疫功能.
关键词： 血管内皮细胞生长因子 树突状细胞 T细胞 口腔鳞状细胞癌 肿瘤微环境 -
肿瘤微环境中的树突状细胞
树突状细胞(dendritic cell,DC)是目前所知的机体内功能强大的抗原呈递细胞(antigen presenting cell,APC),具有强大的抗原摄取和处理能力,很多学者认为,基于树突状细胞的肿瘤疫苗可能是人类彻底战胜肿瘤的希望.但是在病理条件下,DC的功能受到严重的抑制.肿瘤微环境中存在很多抑制性细胞因子可以作用于树突状细胞,导致其功能异常,从而使肿瘤细胞逃脱机体免疫系统的监视.
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肿瘤微环境的组成及其在肿瘤转移中的作用
肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境,主要是由多种不同的细胞外基质和基质细胞组成.肿瘤微环境的成分与肿瘤细胞之间存在相互刺激作用,从而促进肿瘤进展和肿瘤细胞的转移.研究表明肿瘤细胞和基质细胞通过两种方式共同演变:基质变化导致上皮细胞转化,或者转化的上皮细胞可能以旁分泌方式激活基质细胞.肿瘤细胞引起细胞外基质重建,并参与肿瘤生长,进一步引起肿瘤侵袭和播撒.基因表达谱研究发现肿瘤基质中的动态变化有利于肿瘤细胞转移,以基质变化为标准的肿瘤分类能够预测其临床预后和转移靶器官.
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G-CSF/G-CSFR在实体肿瘤中的研究进展
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是一种多肽链的粒细胞生长因子,其与粒细胞集落刺激因子受体(G-CSFR)相结合,可以促进骨髓细胞的增殖、分化和迁移.G-CSFR主要表达于造血干细胞、髓祖细胞和成熟粒细胞等造血细胞表面.因此,以往关于G-CSF/G-CSFR的研究多集中于造血系统,然而,近年来的肿瘤研究显示G-CSF和G-CSFR在肺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、食管肉瘤、脑胶质瘤等多种实体瘤中均有一定的表达.G-CSF和G-CSFR可能通过影响炎性浸润的免疫细胞以及骨髓髓系细胞的分化,改变实体肿瘤的微环境,促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡或诱导血管形成,参与肿瘤的发生、发展,并且可能对肿瘤细胞的干性特征产生一定的影响.因此,本文主要就G-CSF/G-CSFR调节肿瘤免疫微环境以及肿瘤细胞干性特征方面的研究作一简要综述.
关键词： 粒细胞集落刺激因子 粒细胞集落刺激因子受体 实体肿瘤 肿瘤微环境 肿瘤细胞干性 -
PD-1和PD-L1治疗非小细胞肺癌的临床研究现状
程序性死亡受体1(PD-1)与其配体PD-L1属于CD28/B7家族,两者相互结合后能够调节肿瘤的微环境,使突变的细胞在变成无限增殖的肿瘤细胞之前被特异性清除,对免疫应答发挥负性调节的作用.目前研究表明,PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌(NSCLC)的临床应用中显示出巨大的潜力,成为继化疗、放疗、手术治疗和分子靶向治疗之后的又一大焦点.因此,本文对PD-1/PD-L1治疗NSCLC的临床研究现状及展望进行综述.
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肿瘤相关成纤维细胞对肿瘤微环境及肿瘤免疫代谢影响的研究进展
肿瘤相关成纤维细胞(CAF)是构成肿瘤微环境(TME)的主要组成部分.与静息的成纤维细胞不同, CAF代谢旺盛,且分泌大量的蛋白组,包括细胞因子、趋化因子和各种蛋白酶等.CAF可由原发灶定居的成纤维细胞激活转化而成,也可从外周招募而来.在肿瘤演进的各个时期,CAF发挥着重要的调节作用.CAF可以直接影响肿瘤细胞,也可以作用于非肿瘤成分,从而调节肿瘤的进展.针对CAF的治疗,或许有望成为新的肿瘤靶向治疗方法.本文从CAF的起源和特点,以及对TME和免疫代谢的研究进展作一综述.
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肿瘤微环境的重要组成——协同刺激分子B7家族
肿瘤免疫逃逸是肿瘤发生、发展、侵袭和转移的重要机制.迄今为止无法了解肿瘤特异性抗原,因此自身能够躲避机体免疫细胞的攻击,或者机体存在免疫应答缺陷或免疫抑制,使得肿瘤细胞逃避了机体免疫系统的监视.在这个过程中,协同刺激信号和其依赖的协同刺激分子及其调节网络发挥了重要的作用.
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乳腺癌新型靶分子及其微环境的改变
近年来,随着环境、饮食、生活方式等的改变,全球恶性肿瘤的发病率及死亡率正在逐步攀升。据新文献报道,乳腺癌已成为全球女性发病率和死亡率高的恶性肿瘤。对乳腺癌的发生、发展机制以及乳腺癌的多线治疗模式的研究已经成为目前肿瘤研究的重点及热点。随着肿瘤靶向治疗时代的到来,乳腺癌靶分子成为研究热点,同时对靶分子的深入研究也推动了乳腺癌靶向治疗的发展,改善了乳腺癌患者的预后。除了常见的乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2外,一些新型的与乳腺癌发病相关的基因正在逐步地被学者所探索与研究,如硫氧还蛋白结合蛋白( thioredoxin-interacting protein, TXNIP )、 p53所诱导的基因3( p53-inducible gene 3, PIG3)等。此外,随着研究技术的发展和研究内容的深入,肿瘤微环境引起的癌症易感性这一概念的提出,对癌症的防治策略有着重要的启示作用；其中微环境各种成分之间的相互关联,及外界刺激如电离辐射对微环境的影响机制的探索,也越来越成为乳腺癌研究的新的焦点和热点。因此,了解和探索乳腺癌的发生、发展分子机制是寻找肿瘤潜在治疗靶点的关键,深入探讨乳腺癌各靶分子,以及微环境的改变与乳腺癌相关性研究,将有助于其分子分型、个体化治疗及预后判断。
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肿瘤微环境:抗血管治疗的重要靶点
自从20世纪70年代Folkmall提出抗肿瘤血管生成治疗的学说[1]以来,抗肿瘤血管治疗这一治疗模式已经历了30多年的发展历程.
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重组人内皮抑素对荷人肺腺癌裸鼠肿瘤微环境的调节作用
目的 研究重组人内皮抑素对荷人肺腺癌裸鼠肿瘤微环境的调节作用.方法 构建人肺腺癌裸鼠模型,重组人内皮抑素5mg/kg皮下给药14天.采用荧光素(TRITC-Dextrail)示踪法,荧光显微镜观察重组人内皮抑素处理后不同时间点荧光素在肿瘤中的分布,并计算肿瘤实质内部荧光素不能弥散到的面积相对于总面积的比例.结果 给予处理14天后.对照组肿瘤内部血液弥散减少(低弥散面积占总面积的10.01%±4.50%),相对于第7和第21天显著增高(分别为1.49%±1.14%和2.90%±2.02%).重组人内皮抑素能够在治疗的初始阶段抑制血液的弥散(低弥散面积占总面积的16.85%±4.03%),但第14天后这种抑制作用解除,肿瘤内部血液弥散反而增加(0.54%±0.32%,P=0.000),到第21天时则两组没有明显差别.讨论重组人血管内皮抑素能够暂时性的抑制肿瘤血管,此外重组人内皮抑素还能够调节肿瘤的内环境,在一段时间内增加了肿瘤内部血液弥散.
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非可控性炎症和肿瘤细胞上皮间质转化关系的研究进展
目的:总结国内外关于非可控性炎症和肿瘤细胞上皮间质转化关系的研究进展,探讨非可控性炎症在肿瘤细胞恶性转化中的作用及可能机制.方法:应用PubMed及CNKI期刊全文数据库系统,以“上皮间质转化( Epithelial-mesenchymaltransition,EMT)、非可控性炎症及肿瘤微环境”为关键词,检索2005-01-2010-12的相关文献.纳入标准:1)非可控性炎症与肿瘤的联系；2) EMT与肿瘤的关系；3)非可控性炎症对EMT的调控机制.根据纳入标准分析26篇文献.结果:在非可控性炎症状态下,TGF-β、TNF-α和ILs等细胞因子可通过NF-kB等信号通路,激活EMT相关转录因子,启动并维持肿瘤细胞EMT过程,增强肿瘤细胞的侵袭性和转移性；肿瘤细胞发生EMT后又可进一步促进肿瘤微环境的形成,以维持炎症的非可控性状态.结论:非可控性炎症与EMT之间关系十分密切,通过靶向抑制非可控性炎症-EMT信号网络中的关键节点以阻断EMT过程,有望为肿瘤防治提供新的途径.
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乳腺癌间质成纤维细胞体内外研究现状及展望
目的:总结间质成纤维细胞与乳腺癌发生发展的研究现状,探讨间质成纤维细胞在乳腺癌发生、生长和转移中的作用及对治疗的影响.方法:应用Medline、PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,以“乳腺癌、间质、肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤微环境”为中文关键词,“breast cancer、stromal、carcinoma-associated fibroblasts、tumor microenvironment”等为英文关键词,检索1994-2011年的相关文献,共检索到英文文献258条,中文文献56条.纳入标准:1)乳腺癌间质成纤维细胞的形态和特性;2)分离和培养的方法;3)功能的研究;4)对乳腺癌的发生、生长、转移,以及治疗的影响.结果:乳腺癌间质成纤维细胞通过细胞与细胞间的相互接触,在各种趋化因子和(或)细胞因子的作用下,通过不同的信号通路促进上皮细胞恶性转化,在乳腺癌的发生、生长及转移中起着重要的作用,但具体的机制尚不明确.结论:乳腺癌间质成纤维细胞通过细胞间的相互作用,促进细胞的恶性转化,并通过分泌各种的细胞因子使得乳腺癌细胞的增殖、转移和侵袭能力大大加强,促进了乳腺癌的发展.它对于乳腺癌的内分泌治疗和化疗疗效有着重要的影响,可能是乳腺癌治疗的新靶点.
