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鬼臼毒素-固体脂质纳米粒与鬼臼毒素酊经皮外用的安全性比较
目的:为了克服鬼臼毒素酊剂在临床应用的局限性,进行了鬼臼毒素-固体脂质纳米粒与鬼臼毒素酊经皮外用安全性比较的实验.方法:实验于2006-09/2007-08在南方医科大学药学部实验室完成.①取豚鼠32只,按照随机数字表法分成0.5%鬼臼毒素-固体脂质纳米粒完整皮肤组和破损皮肤组、0.5%鬼臼毒素酊剂完整皮肤组和破损皮肤组,每组4只,分别进行单次和多次给药皮肤刺激试验.单次给药方法:豚鼠背部两侧对称脱毛后用手术刀片作#字划痕制作皮肤破损模型,采用同体左右侧自身对照法,左侧为受试区,分别取0.5%鬼臼毒素-固体脂质纳米粒混悬液及0.5%鬼臼毒素酊剂各0.1 mL均匀涂布于受试区,再以自制单层塑料薄膜和双层纱布封包受试区.分别于去除敷料和清洗受试物后1,24,48 h观察涂药部位有无红斑和水肿等情况,以及上述变化的恢复情况与时间.多次给药方法:皮肤处理方法、观察指标及评价指标同上,每日给药1次,连续给药14 d.②取大鼠100只,按照随机数字表法分成0.5%鬼臼毒素-固体脂质纳米粒、0.5%鬼臼毒素酊剂完整皮肤组和破损皮肤组及正常对照组,每组10只,分别进行急性和长期皮肤毒性试验.急性毒性试验方法:脱毛后,分别取0.5%鬼臼毒素固体-脂质纳米粒、0.5%鬼臼毒素酊剂1 mL均匀涂布于脱毛区,连续观察14 d,每日观察大鼠体质量、进食量、呼吸、体态、眼、中枢神经系统、四肢活动、粪便性状及死亡情况.长期毒性试验方法:皮肤处理方法及观察指标同上,每日给药1次,药量均为0.1 mL,连续给药30 d,末次给药后24 h麻醉后处死动物,取血3.0~4.0 mL进行血液学、血液生化学检查,然后切取各组大鼠涂药中心区域的皮肤组织行皮肤病理检查及激光共聚焦显微镜扫描.结果:纳入大鼠100只、豚鼠32只,均进入结果分析.①单次和多次给予鬼臼毒素-固体脂质纳米粒对豚鼠完整和破损皮肤均无刺激作用.②单次大剂量给予0.5%鬼臼毒素酊剂对豚鼠完整皮肤无刺激性,对破损皮肤有较强的刺激性;每日小剂量给予0.5%鬼臼毒素酊剂对豚鼠完整皮肤、破损皮肤均有较强的刺激性,其中破损皮肤组豚鼠皮肤刺激性出现的早和严重.③单次大剂量应用0.5%鬼臼毒素-固体脂质纳米粒和0.5%鬼臼毒素酊剂时大鼠容易出现短期的系统吸收毒性,尤以皮肤破损组症状较明显,其中0.5%鬼臼毒素酊剂组大鼠中毒症状持续时间均较0.5%鬼臼毒素-固体脂质纳米粒组持久.④每日小剂量长期应用0.5%鬼臼毒素-固体脂质纳米粒和鬼臼毒素酊剂对大鼠比较安全无系统吸收毒性.⑤每日小剂量给予0.5%鬼臼毒素-固体脂质纳米粒组大鼠于给药后的18~25 d,均出现轻度的皮肤红斑、水肿、糜烂和结痂等炎症反应及局部毛发生长稀疏、缓慢或无毛发生长,皮肤组织病理学检查可见以表皮为主的急性炎症反应.激光共聚焦显微镜扫描可见以红色荧光显像的药物主要富集于表皮层及毛囊而真皮及皮下组织药物含量相对较少.⑥每日小剂量给予0.5%鬼臼毒素酊剂组大鼠于给药后的4~7 d,均出现程度逐渐加重的皮肤红斑、水肿、糜烂、坏死、结痂及明显的毛发生长障碍,皮肤组织病理学检查可见皮肤全层急性炎症反应,激光共聚焦显微镜扫描可见表皮全层坏死,以红色荧光显像的药物主要富集于真皮、皮下组织、毛囊及其周围,荧光强度相对较0.5%鬼臼毒素-固体脂质纳米粒组强.结论:在有效观察时间和一定浓度范围内,鬼臼毒素-固体脂质纳米粒、鬼臼毒素酊剂对实验动物均无严重系统吸收毒性,但鬼臼毒素-固体脂质纳米粒与鬼臼毒素酊剂相比具有局部不良反应少,不良反应程度轻,不良反应出现迟,皮肤靶向性好等优点.
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鬼臼毒素-固体脂质纳米粒的皮肤毒理学实验
目的:考察鬼臼毒素-固体脂质纳米粒经皮肤用药的安全性.方法:实验于2005-12/2006-11在南方医科大学药学部实验室完成.选择Wistar大鼠140只,Fmmu豚鼠78只.采用改良的乳化蒸发-低温固化法制备5,50 mg/L鬼臼毒素-固体脂质纳米粒及空白固体脂质纳米粒.①取豚鼠48只,按随机数字表法分成5,50 mg/L鬼臼毒素-固体脂质纳米粒及空白固体脂质纳米粒完整皮肤组和破损皮肤组,每组4只,分别进行单次和多次给药皮肤刺激试验.单次给药方法:豚鼠背部两侧对称脱毛后用手术刀片作#字划痕,以渗血为度.采用同体左右侧自身对照法,左侧为受试区,分别取5,50 mg/L鬼臼毒素-固体脂质纳米粒及空白固体脂质纳米粒混悬液0.1 mL均匀涂布于受试区,右侧为空白对照区,再以自制单层塑料薄膜和双层纱布封包受试区.分别于去除敷料和清洗受试物后1,24,48 h观察涂药部位有无红斑和水肿等情况,以及上述变化的恢复情况与时间.多次给药方法:皮肤处理方法、观察指标及评价指标同上,每日给药1次,连续给药14 d.②取大鼠140只,按随机数字表法分成5,50 mg/L鬼臼毒素-固体脂质纳米粒及空白固体脂质纳米粒完整皮肤组和破损皮肤组、正常对照组,每组10只,分别进行急性和长期皮肤毒性试验.急性毒性试验方法:脱毛后,分别取5,50 mg/L鬼臼毒素-固体脂质纳米粒及空白固体脂质纳米粒混悬液1 mL均匀涂布于受试区,连续观察14 d,每日观察大鼠体质量、进食量、皮肤、呼吸、体态、眼、中枢神经系统、四肢活动、粪便性状及死亡情况.长期毒性实验方法:皮肤处理方法及观察指标同上,每日给药1次,药量均为0.1 mL,连续给药30 d,末次给药后24 h麻醉后处死动物,取血3～4 mL进行血液学、血液生化学及皮肤病理检查.③取豚鼠30只,按随机数字表法分成50 mg/L鬼臼毒素-固体脂质纳米粒组、阴性对照组及阳性对照组,每组10只,进行皮肤变态反应试验.方法:脱毛后,3组左侧脱毛区分别涂50 mg/L鬼臼毒素-固体脂质纳米粒混悬液、空白固体脂质纳米粒混悬液及10 g/L二四二硝基氯苯0.1 mL,涂药后以自制单层塑料薄膜和双层纱布封包受试区,6 h后去除敷料和清洗受试物.第7天和第14天,以同样方法各重复1次,共3次.于末次给受试物致敏后14 d,将受试物0.1 mL涂于豚鼠背部右侧脱毛区,6 h后去掉受试物,即刻观察皮肤变态反应情况,之后于24,48,72 h再次观察皮肤反应.结果:纳入大鼠140只,豚鼠78只,均进入结果分析.①单次和多次给予鬼臼毒素-固体脂质纳米粒对豚鼠完整和破损皮肤均无刺激作用.②单次大剂量给予5 mg/L鬼臼毒素-固体脂质纳米粒及空白固体脂质纳米粒,未见对大鼠有急性毒性反应.给予50 mg/L鬼臼毒素-固体脂质纳米粒组大鼠分别于给药后的前3,8 d出现体质量减轻、食欲下降等全身中毒症状,尤以皮肤破损组表现较明显,以后逐渐恢复;每日小剂量给予5 mg/L鬼臼毒素-固体脂质纳米粒及空白固体脂质纳米粒,未见对大鼠有明显长期毒性反应.③给予50 mg/L鬼臼毒素-固体脂质纳米粒组大鼠于给药后的18～25 d,均出现轻度的皮肤红斑、水肿、糜烂和结痂等炎症反应,于停药后1周内消退,皮肤组织病理学检查可见以表皮为主的急性炎症反应;鬼臼毒素-固体脂质纳米粒对豚鼠皮肤无致敏性.结论:在有效观察时间和一定质量浓度范围内,鬼臼毒素-固体脂质纳米粒对豚鼠皮肤无刺激性及致敏性,对破损皮肤大鼠应用50 mg/L鬼臼毒素-固体脂质纳米粒大剂量时易出现全身急性中毒反应而完整皮肤及5 mg/L鬼臼毒素-固体脂质纳米粒应用则较安全,小剂量长期应用鬼臼毒素-固体脂质纳米粒对大鼠比较安全无系统吸收毒性,但应用50 mg/L鬼臼毒素-固体脂质纳米粒时可以出现轻度的皮肤炎症反应.
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海藻酸钠/鬼臼毒素凝胶载药体系制备、释放及对结肠癌的抑制效果
背景:鬼臼毒素具有抑制癌细胞增殖、抗病毒和抗病虫害的功能,但其单独应用有较大不良反应且生物利用度低.目的:制备海藻酸钠/鬼臼毒素凝胶珠,以期望实现鬼臼毒素的控释或靶向给药,提高疗效,降低其生物毒性和不良反应.方法:采用外部离子凝胶法制备海藻酸钠/鬼臼毒素凝胶珠,检测鬼臼毒素质量浓度分别为25,50,75 g/L时的凝胶珠载药量,以及凝胶珠在不同pH值环境中(pH=2.1,4.6,7.4)的溶胀率及释药行为.分别以含5,10,20,40 mg/L海藻酸钠/鬼臼毒素凝胶珠(或鬼臼毒素或海藻酸钠)的细胞培养基培养肠癌细胞SW480与肠上皮细胞NCM460,48 h后,检测肠上皮细胞NCM460的存活率及肠癌SW480细胞的抑制率.结果与结论:①当鬼臼毒素质量浓度分别为25,50,75 g/L时,凝胶珠的载药率分别为8.97%,17.02%和19.16%;②当鬼臼毒素质量浓度分别为25,50,75 g/L时,凝胶珠在pH=2.1,4.6的环境中几乎不溶胀;在pH=7.4的环境中溶胀,且随着鬼臼毒素质量浓度的增加,凝胶珠溶胀率增加;③在pH=7.4的环境中,24 h内有(69.5±9.1)%的鬼臼毒素缓慢地从凝胶珠中释放出来;在pH=2.1,4.6的环境中,24 h内只有(2.0±0.2)%和(2.1±0.6)%的鬼臼毒素从凝胶珠中释放出来;④随着药物质量浓度增加,各组NCM460细胞存活率逐步下降,海藻酸钠无细胞毒性,鬼臼毒素有明显的细胞毒性,凝胶珠可降低鬼臼毒素的细胞毒性;⑤随着药物质量浓度的增加,各组SW480细胞抑制率逐渐提高,凝胶珠的抑制作用强于海藻酸钠与鬼臼毒素;⑥结果表明,海藻酸钠/鬼臼毒素凝胶珠是一种有研究前景的pH敏感缓释型结肠癌载药体系.
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鬼臼毒素固体脂质纳米粒冻干粉的制备及理化性质考察
目的:制备含有不同冻干保护剂的鬼臼毒素固体脂质纳米粒(POD-SLN)冻干粉,并考察其理化性质,筛选出佳配方.方法:实验于2006-12/2007-11在南方医科大学药学部实验室完成.冻干配方为15%海藻糖、15%甘露醇和二者联用各取5%,冷冻干燥制作冻干粉制剂.扫描电镜下观察冻干粉复溶后粒子形态,Image-Pro Plus 6.0软件计算粒径大小,高效液相考察固体脂质纳米粒的药物包封率,并考察冻干粉的外观、复溶和4 ℃保存对其影响,评价不同辅料对冻干品的影响.结果:①外观和复溶情况:海藻糖冻干粉、海藻精联用甘露醇冻干粉表面均松脆多孔,疏松,复溶较快,约需20 s,甘露醇冻干粉表面较光滑,结构致密,饼状,复溶较慢,需借助外力.冻干粉样品4 ℃冰箱放置24h、1,3,6个月其外观和复溶均无明显变化.②电镜下粒子形态:呈圆形或椭圆形,分布较均匀,冻干前后无明显差异.③粒径:未加冻干保护剂时为(82.65±18.43) nm,加入海藻糖、海藻糖联用甘露醇、甘露醇后分别为(94.78±21.94), (109.26±16.15),(114.63±21.42) nm.④包封率:未加冻干保护剂时为87.4%,加入海藻糖、海藻糖联用甘露醇、甘露醇后分别为86.2%,80.3%,79.6%.结论:以15%海藻糖为冻干保护剂制备的鬼臼毒素固体脂质纳米粒冻干粉粒径较小,包封率高,稳定性好,其制备工艺合理可行.
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奥平栓配合尤脱欣治疗尖锐湿疣疗效观察
尖锐湿疣治疗方法很多,但多不能解决复发问题.我院应用干扰素栓配合鬼臼毒素酊治疗70例,取得满意疗效,现报告如下:
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"一瓶法"合成鬼臼毒素类似物及其体外抗肿瘤活性
目的 探讨天然产物鬼臼毒素类似物表鬼臼毒素(1)和4'-脱甲基表鬼臼毒素(2)的简易合成方法,并测试其体外抗肿瘤活性.方法 采用"一瓶法"合成目标产物,并通过MIT法和SRB法测定2个目标化合物的体外抗肿瘤活性.结果 与结论通过对鬼臼毒素进行结构改造,得到合成其衍生物的常见化学反应的简易操作方法,化合物 1 和 2 的收率分别为86%和79%,其结构经1H-NMR和ESI-MS谱确证.活性测试结果表明,目标化合物对 4 种肿瘤细胞(HeLa细胞、SKOV3细胞、K562细胞、耐阿霉素K562细胞)均具有较强的活性.
关键词： "一瓶法" 鬼臼毒素 表鬼臼毒素 4-脱甲基表鬼臼毒素 抗肿瘤活性 -
新型鬼臼毒素类似物的合成、构型确定及细胞毒作用研究
目的 对鬼臼毒素的A环及D环进行结构改造,以期获得合成潜在候选药物的关键中间体..方法:以去甲表鬼臼毒素(DMEP)为起始原料,经醚裂解、甲基化、水解、PDC氧化、NaBH4还原、Swern氧化等反应制备得到了6个鬼臼毒素开环衍生物.结果与结论目标产物结构经1H-NMR、HR-MS确证,并结合构象分析和1H-NMR偶合常数的测定提出了确定D环开环类似物中C8’位构型的.方法:.
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八角莲活性成分鉴别及其抗癌活性研究
目的 对八角莲化合物进行分离和鉴别,测定八角莲成分的抗癌活性.方法 采用渗漉、萃取、层析、色谱等方法提取、分离、鉴别化合物,采用MTT法测定鬼臼毒素的抗癌活性.结果 从中分离得到3个化合物.并运用质谱、核磁共振色谱等手段对化合物结构进行解析,终确定化合物为4 ',5'-二去甲基鬼臼毒素、八角莲醇和鬼臼毒素.MTT法检测结果显示,不同浓度的鬼臼毒素处理SGC7901细胞24,48和72 h后,鬼臼毒素呈时间与剂量依赖性抑制SGC 7901胃癌细胞生长.结论 八角莲含有4’,5 '-二去甲基鬼臼毒素、八角莲醇和鬼臼毒素等化合物,其具有SGC7901细胞增殖抑制作用.
关键词： 八角莲 鬼臼毒素 SGC7901细胞增殖抑制 -
鬼臼毒素对人K562白血病细胞的作用研究
采用MTT法和流氏细胞仪技术,研究了天然药物鬼臼毒素(podophyllo的xin)对人慢性髓细胞性白血病K562细胞凋亡及细胞周期的影响.结果表明,鬼臼毒素对K562细胞的IC50是79.19 umol.L-1;以IC50药物浓度作用人K562细胞24h,细胞凋亡率达到31.96%,G0-G1期峰前有亚二倍体峰出现,此结果说明鬼臼毒素能快速有效地诱导K562细胞发生凋亡.
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鬼臼毒素及衍生物抗肿瘤等研究进展
鬼臼毒素及衍生物抗肿瘤、抗病毒等作用显著,为了减低毒性,提高疗效,国内外合成了数百种具有抑制癌细胞增殖作用和具有抗病毒作用的鬼臼毒素及其衍生物.从鬼臼的药源分析到分离鬼臼毒素;从生物合成到植物细胞培养技术增加产量的应用;从构效关系的研究到药理活性研究已成为热点.本文综述相关研究的新进展.
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大孔吸附树脂富集纯化桃儿七中的鬼臼毒素
目的 建立桃儿七中鬼臼毒素的大孔吸附树脂富集纯化工艺.方法 HPLC法测定样品中鬼臼毒素的含有量,比较12种不同厂家、型号的大孔树脂对桃儿七水提取物中鬼臼毒素的吸附与解吸附条件,优选佳的纯化工艺.结果 HPD-100型大孔吸附树脂对桃儿七水提取物中鬼臼毒素具有良好的吸附能力,30％乙醇能大量洗脱除去杂质,60％乙醇能解吸附鬼臼毒素,95％乙醇能再生大孔吸附树脂柱.富集后,鬼臼毒素的含有量达到28.46％,远高于水提取物中的1.58％.结论 采用HPD-100型大孔吸附树脂能从桃儿七水提取物中快速富集提取鬼臼毒素,而且树脂重复利用度高.
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鬼臼毒素C-4β位N连接衍生物的研究进展
以近年来国内外相关报道文献为基础,综述鬼臼毒素的C-4β位N连接衍生物的作用机制、合成方法、修饰手段,为该类化合物的设计和合成提供理论依据.
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藏药材桃儿七果实HPLC指纹图谱的研究
目的:利用高效液相色谱建市桃儿七果实药材的色谱指纹图谱,为人工引种栽培植物桃儿七的可行性提供科学依据.方法:以鬼臼毒素为分析对象,采用反相C18柱,甲醇-乙腈(15:25)混合溶液-0.2%磷酸水溶液梯度洗脱;检测波长290 nm;流速1.0 mL/min进行试验,用罔家药典委员会"相似度评价软件2004A"处理分析.结果:不同来源的桃儿七果实药材指纹图谱高度相似,指纹图潜各共有峰相对保留时间基本一致,共有峰相对峰面积差异较大,表明不同来源的桃儿七果实药材化学成分种类相似,含量差异较大.结论:采用相似度作为定性指标、鬼臼毒素作为定量指标,能评价不同来源桃儿七果实药材的内在质量.提示合理的人工栽培植物桃儿七能替代野生资源,不公指纹图谱相似度高度一致,而且鬼臼毒素含量相近或更高.
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HPLC分析桃儿七中鬼臼毒素的含量
目的:建立桃儿七鬼臼毒素含量的HPLC测定方法,并比较研究桃儿七不同生长地、不同营养器官中鬼臼毒素的含量.方法:筛选适当提取方法,采用Diamonsil C18色谱柱,0.04%甲酸水-乙腈梯度洗脱,流速0.5 mL/min,检测波长290nm,柱温30℃条件下,记录液相色图谱.结果:鬼臼毒素的线性范同在0.2～1.4 μg,r2=0.999 4,平均回收率为99.32%,RSD小于1.97%,表明该法适用于不同生长地桃儿七中鬼臼毒素含量测定.结果显示宁夏六盘山的桃儿七样品根中鬼臼毒素含量高,云南纳帕海的含量低;而茎中的含量以云南纳帕海的样品为高.结论:该方法准确、快速、简便.
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双波长分光光度法测定复方鬼臼毒素酊剂含量
目的:采用双波长分光光度法测定复方鬼臼毒素酊剂中鬼臼毒素和水杨酸含量.方法:以95%乙醇为溶媒,在波长为259,292,303,313 nm处进行测定.结果:鬼臼毒素在4～32 μgmL-1,水杨酸在8～64 μg*mL-1浓度范围内,浓度与吸收度差值线性关系良好,鬼臼毒素平均回收率为100.28%,RSD为0.43%(n=6),水杨酸平均回收率为100.72%,RSD为0.38% (n=6).结论:该方法测定简便、快速、准确可靠,适用于医院制剂快速分析.
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甘草酸对鬼臼毒素酊剂经皮渗透的双向调控性及减轻不良反应的初步研究
采用Franz扩散池以离体大鼠皮肤为屏障进行体外透皮试验,通过高效液相色谱法测定鬼臼毒素(podophyllotoxin,1)含量,评价甘草酸(glycyrrhizic acid,2)对1酊剂经皮渗透行为的影响,并初步探索2对降低酊剂皮肤炎症作用的影响.制备了含有不同浓度(0.1、1、5、10、20和40 mg/ml)2的1酊剂.体外透皮试验表明,2对1的经皮渗透具有双向调控作用.当2浓度在0.1～1 mg/ml时对1酊剂的皮肤透过作用具有促进作用;当2浓度在5～40 mg/ml时对1酊剂的皮肤透过作用产生抑制作用.1酊剂中2浓度为l mg/ml时,1的透过量及速率显著增高(P＜0.001).粒径测定结果表明,当2浓度在酊剂中高于10 mg/ml时,会形成粒径约为265 nm的胶束,可能改变了1酊剂的释药过程从而抑制1经皮渗透.然而,当大鼠皮肤以不同浓度2预处理后再给予1酊剂,1的经皮渗透增强,且呈浓度依赖性.采用HE染色和免疫组化方法观察皮肤组织形态,结果表明2可减少1酊剂作用下皮肤炎症因子的分泌.
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鬼臼毒素冻干脂质体的制备及其稳定性考察
用正交试验筛选鬼臼毒素冻干脂质体的优化工艺,并以HPLC法测定其包封率.得到优化工艺为磷脂-甘露醇保护剂为1:8(摩尔比),pH7.2磷酸盐缓冲液为水合介质,平均包封率为78.5%.
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4-β-取代氨基甲酰-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成及抗肿瘤活性
为考察4′-去甲表鬼臼毒素C4位上连接碳原子后对其生物活性的影响，本文设计并合成了C4位β构型取代氨基甲酰取代的衍生物26个。它们在体外的抑制L1210细胞和KB细胞的药理实验中，虽显示了一定的抗肿瘤细胞生长活性，但均明显弱于依托泊甙。
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高效液相色谱法测定大鼠血清中鬼臼毒素
目的:建立大鼠血清中鬼臼毒素的高效液相色谱法(HPLC)测定方法.方法:用乙醚-二氯甲烷(3∶1)萃取血清中鬼臼毒素,采用Waters Spherisorb ODS2柱(5μm,4.6mm×250mm), 甲醇为流动相,流速1.0mL·min-1,二极管阵列检测器检测,波长为291nm.结果:血清中鬼臼毒素含量在6.25～95.00μg·ml-1范围内呈良好线性关系,r＝0.9995.方法回收率为90.4%～110.0%,变异系数3 %左右.结论:该方法测定血清中鬼臼毒素简便易行,准确可靠.
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胞浆内精子注射术后人受精卵显示3个原核和1个极体
Rosenbusch B, Schneider M, Kreienberg et al. Cytogenetic analysis of human zygotes displaying three pronuclei and one polar body after intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod , 2001 ,16(11):2362～2367.为探讨胞浆内精子注射术(ICSI)怀孕早阶段染色体异常的频率和机理,作者用细胞遗传学的方法分析受精卵的3个原核和1个极体,即用鬼臼毒素和长春碱孵育未被分开的单细胞受精卵,并用渐增固定的空气干燥法固定,染色体用吉姆萨染色.结果表明: 44个受精卵中有22个(50%)显示细胞遗传学的改变,包括异倍体(6,13.6%)、结构畸变(10,22.7%)、数量结构上的异常(2,4.5%);有1个病例(2.3%)不能区别是双异倍体或染色体异位、1个受精卵(2.3%)由于注射了二倍体精子而变成四倍体、有2个受精卵(4.5%)显示不规则的母体染色体分离.在完全可被分析的细胞中,性染色XXX:XXY为17∶ 15. 研究提示 ICSI产生的受精卵会出现由卵母细胞和精子带来的高比率的细胞遗传明显异常,这可能是由于ICSI导致的不规则的卵母细胞染色体分离引起,而卵母细胞中的异倍体则可能由前分裂代替不分裂引起.(王书奎摘译, 黄宇烽审校)
