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46,XY,t(4;5)一例
患者男,14岁.因发热、咳嗽、气喘、鼻出血就诊.患儿自幼智力低下,视力弱,听力欠佳,呈进行性加重.语言表达能力差,易患上呼吸道感染.曾诊断为"脑积水,先心病".
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t(2;5)携带者生育t(2;5)弱智儿一例
患者女,29岁.表型、智力正常,婚后生一胎弱智儿.非近亲结婚,妊娠期曾服用感冒药.患者之子,男,3岁.系第1胎,足月顺产,中度智力低下.生后3～4天出现新生儿生理性黄疸,持续约半个月,之后未发现明显异常.直到2岁仍不会说话,表型未见明显异常,会走,会发音,体重14.5 kg,身高90 cm,无通贯掌.
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4p中间缺失并fra(X)综合征致重度智力低下一例
患者女,5岁,第1胎,剖宫产儿.出生时无窒息,人工喂养.1岁时独立行走,能喊爸、妈.2岁时患支气管淋巴结核已治愈.患儿反应迟钝,智力低下,语言发育差,5岁仍不能说完整句子.
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两例平衡易位产前诊断
例1 31岁,孕2产1.其丈夫核型为:46,XY,t(2;7)(q37;q32).第1胎为智力低下儿,核型为:46,XX,-2,+der(2),t(2;7)(q37;q32)pat,已7岁.
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t(7;16)一家系六例
患者 男,38岁,因其妻孕7产4,第5胎智力低下、说话不清,于4岁时死亡,死因不详,此次孕22周,要求做产前诊断.
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两例携带UBE3A新突变的Angelman综合征患者的临床表型及遗传学分析
目的 明确两例Angelman综合征(Angelman syndrome,AS)患者的遗传学病因,并分析其基因型与表型的关系.方法 首先应用染色体核型及染色体芯片技术分析患者是否携带染色体15q11.2区域大片段缺失或重复以及单亲二倍体.然后对AS关键致病基因UBE3A编码区及邻近内含子区域进行突变分析,并通过逆转录PCR检测剪切突变对基因转录的影响.结果 测序结果显示家系1先证者及母亲携带一个UBE3A基因杂合剪切突变IVS15-1G>C;逆转录-PCR结果显示家系1先证者及母亲UBE3A基因转录后杂合缺失54/59个核苷酸,导致缺失18个氨基酸或提前终止翻译,破坏UBE3A蛋白关键HECT结构域;核型分析及染色体芯片结果均正常;先证者表现为严重智力低下、共济失调、癫痫及不自觉发笑等典型AS症状.家系2先证者、先证者弟弟及母亲携带UBE3A基因c.2540 C>T杂合错义突变(p.P847 L);核型分析及染色体芯片结果均正常;先证者及弟弟表现为智力低下、轻微共济失调及不自觉发笑等.结论 UBE3A基因第16外显子IVS15-1G>C和c.2540 C>T突变分别为两家系的致病原因,均为未报道过的新突变.UBE3A基因大片段缺失对患者临床表型影响更明显.
关键词： Angelman综合征 UBE3a基因 剪切突变 错义突变 智力低下 -
一例罕见的涉及五条染色体复杂重排智力低下患者的遗传学分析
目的 对1例严重智力低下合并1次不良孕产史的女性患者进行遗传学分析,探讨导致异常表型的遗传学原因.方法 对患者进行外周血G显带染色体核型分析,采用单核苷酸多态性微阵列技术(single nucleotide polymorphism array,SNP array)检测染色体拷贝数变异,分析染色体变异与临床表现的关系.结果 患者染色体核型为涉及5条染色体的复杂重排,SNP array检测显示在染色体15q21.3和5q21.1区分别存在1.6 Mb以及0.5 Mb的微缺失.结论 患者的染色体微缺失区域所涉及的TCF12、ADMA 10和AQP9等基因可能是导致患者智力低下的原因.
关键词： 染色体复杂重排 智力低下 染色体微缺失 单核苷酸多态性微阵列技术 -
染色体微阵列分析技术在489例生长发育迟缓/智力低下患儿中的应用
目的 应用染色体微阵列分析(chromosome microarray analysis,CMA)分析不明原因的生长发育迟缓(developmental delay,DD)/智力低下(intellectual disability,ID)患儿的遗传学病因.方法 收集染色体核型结果正常的DD/ID伴或不伴其他异常的患儿489例.分为3组:单纯性DD/ID组(n=358),DD/ID合并癫痫组(n=49),DD/ID合并其他结构畸形组(n=82).进一步行CMA检测,并通过配套的CHAS软件及相关的生物信息学分析检测结果.结果 CMA在126例患儿中检测到致病性拷贝数变异片段(copy number variants,CNVs),检出率为25.8％(126/489),其中单纯性DD/ID组、DD/ID合并癫痫组以及DD/ID合并其他结构畸形组的致病性CNVs检出率差异无统计学意义.在这些致病性CNVs中,79例(62.7％,79/126)为微缺失/微重复综合征,其中较常见者综合征76例,包括Angelman/Prader-Willi综合征、Williams-Beuren综合征、22q11.2微缺失/微重复综合征、Wolf-Hirschhorn综合征、16p11.2微缺失/微重复综合征、1p36微缺失综合征、17p11.2微缺失/微重复综合征、2q37单体综合征、Rubinstein-Taybi综合征;而罕见综合征3例,包括15q24微缺失综合征、Xq28微重复综合征以及眼脑肾综合征.47例(37.3％,47/126)为新发的致病性片段,片段大小在153 kb到7.93 Mb之间.其中,16p13.2区域的ABAT和PMM2基因,Xp11.23p11.22区域的FTSJ1基因,14q32.31q32.33区域的DYNC1 H1基因以及18q12.3q21.1区域的SETBP1基因为DD/ID可疑致病性基因.结论 CMA显著提高DD/ID患儿遗传学病因的检出率,检测出核型分析不能识别的微缺失/微重复综合征和拷贝数变异片段,为具有表型异质性的罕见综合征性DD/ID患者的遗传病学诊断提供了分子水平的检测手段.同时CMA还具有发现新的可疑致病性基因的能力.为疾病的诊断、咨询、治疗、预后评估以及疾病的再发风险评估提供了遗传学依据.
关键词： 生长发育迟缓 智力低下 染色体微阵列分析 拷贝数变异 微缺失/微重复综合征 -
染色体微阵列分析在诊断核型分析未见异常的智力低下/发育迟滞患儿中的应用
目的 探讨染色体微阵列分析技术(chromosomal microarry analysis,CMA)在检查核型分析未见异常的智力低下/发育迟滞(intellectual disability/developmental delay,ID/DD)患儿方面的应用价值.方法 选取92例智力低下/发育迟滞患儿,采用美国Affymetrix公司生产的CytoScan 750K芯片对其外周血进行CMA检测,并采用ChAS v3.0软件对结果进行分析.结果 在92例患儿中,CMA共检出异常18例,异常率为19.57％.其中染色体微缺失/微重复综合征10例,包括Williams-Beuren综合征2例、Angelman综合征2例、Russell-Silver综合征2例、Smith-Magenis综合征1例、Wolf-Hirschhorn综合征1例、15q26过度生长综合征1例,以及Xq28 (MECP2)重复综合征1例,另检出具有临床意义的拷贝数变异(pathogenic copy number variation,pCNV)8例.结论 CMA可以明显提高ID/DD患儿遗传学病因的诊断率,对于患儿的治疗及其父母的再生育具有重要的指导意义,因此可作为ID/DD患儿的一线诊断方法.
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一例发育落后合并多发先天畸形患儿9q和22q亚端粒不平衡重组
目的 鉴定1例发育落后合并多发先天异常患儿的遗传学病因.方法 应用常规G显带技术分析患儿及其父母外周血染色体,然后应用比较基因组杂交芯片技术(array comparative genomic hybridization,array CGH)进一步检测患儿微小染色体改变.荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)验证芯片检测结果.结果 常规染色体检查结果显示患儿及其父母未发现明显染色体异常.Array CGH分析发现患儿9q34.3区域2.8Mb片段缺失,22q13.2q13.33区域8.1 Mb片段重复.FISH结果显示患儿异常9号染色体长臂末端为22号长臂末端;母亲22号与9号染色体末端发生相互易位.父亲9号染色体和22号染色体信号正常.FISH结果表明患儿存在由t(9;22)形成的der(9)衍生染色体,导致9q末端单体及22q末端三体,该异常源自t(9;22)平衡易位母亲生殖细胞形成中出现的染色体异常.患儿临床表现包括发育落后,面容特殊及多发畸形.母亲再次妊娠,FISH结果显示胎儿脐血9号染色体和22号染色体信号正常,出生后随访发育正常.结论 本例患儿异常表型由9q末端单体及22q末端三体导致.染色体末端同时存在缺失和重复往往提示亚端粒区域重组,array-CGH结合荧光原位杂交技术可以帮助发现和确认亚端粒重组,并为诊断明确的家庭提供再发风险评估和产前诊断.
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两例分别由父源性平衡易位和母源性插入易位导致8p部分三体智力低下患儿的临床表型和遗传学分析
目的 明确两例智力低下患儿8号染色体短臂异常性质和来源,分析其染色体改变与表型的相关性.方法 首先应用常规G显带分析2例患儿及父母外周血染色体改变,然后应用比较基因组杂交芯片(array comparative genomic hybridization,array CGH)对其中1例常规核型分析的结果进行精确定位.结果 例1母亲的染色体改变为8p和3q的平衡插入易位,该患儿继承了母亲的1条衍生3号染色体,核型为46,XX,der(3) inv ins (3;8)(q25.3;p23.1p11.2)mat,导致8p部分三体.Array CGH分析显示重复区域为8p11.21-8p22,片段大小为26.9 Mb,该患儿主要表现为智力低下,未见其他8p三体的典型临床特征.例2父亲的核型为8p和11q的平衡易位,该患儿继承了父亲的1条衍生11号染色体,核型为46,XX,der(11)t(8;11)(p11.2;q25)pat,临床表现为智力低下,特殊面容,同时伴有先天性心脏病和骨骼异常,与典型8p三体表型相似,但面容特征不典型.结论 8p部分三体是2例患儿异常表型的主要原因,但与典型的8p三体相比,表型存在异质性;父母染色体分析可以帮助明确易位的性质从而有利于再发风险评估;与传统的细胞遗传学分析方法相比,arrayCGH在染色体异常分析中具有更高的分辨率和准确性.
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采用多重连接探针扩增技术检测智力低下儿童的基因缺陷
目的 探讨原因不明智力低下儿童的发病与染色体亚端粒基因重组间的关系.方法 采用多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)技术检测30名原因不明的综合征性智力低下患儿的染色体亚端粒区域.结果 检测到5例患儿存在染色体亚端粒的基因缺失或重复突变,分别为4p缺失,21q重复,10p重复、4p缺失,15p重复,3p重复、9p缺失.结论 不明原因智力低下儿童的发病与染色体亚端粒基因重组密切相关.MLPA技术可以作为一种高效、特异的方法对智能障碍儿童进行基因缺陷筛查.
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一例9q34.3微缺失综合征患儿的临床及遗传学分析
目的 明确1例智力低下、发育迟缓的患儿染色体拷贝数变异的性质及来源,分析其与表型的相关性.方法 采用常规G显带分析患儿及其父母的外周血染色体核型,并用微阵列比较基因组杂交(array comparative genomic hybridization,aCGH)技术进行检测.结果 患儿及其父母核型未见异常,aCGH检测结果显示患儿染色体9q34.3区存在405 kb的杂合缺失,该区域包含EHMT1基因和部分CACNA1B基因,其父母则未携带染色体微重复/微缺失.结论 患儿染色体9q34.3区的杂合缺失为新发突变,可能是患儿患病的原因.EHMT1可能是9q34.3微缺失综合征关键基因之一.
关键词： 9q34.3微缺失综合征 智力低下 发育迟缓 比较基因组芯片杂交 -
一例1q部分三体综合征患儿的表型及遗传学研究
目的 明确1例智力低下伴多发畸形患儿染色体拷贝数变异的性质及来源,分析其与表型的相关性.方法 应用常规G显带分析患儿及其父母的外周血染色体核型,微阵列比较基因组杂交(array comparative genomic hybridization,aCGH)技术对患儿及其父母进行检测.结果 G显带分析结果显示,患儿的染色体核型为46,XY,add(1)(p36.3),其父母核型正常.aCGH检测结果显示患儿的1号染色体1q42q44区存在25.1 Mb的重复,其父母则未见染色体微重复/微缺失.结论 患儿染色体1q42q44区域微重复可能由低拷贝重复序列通过非等位同源重组机制产生,该重复为新发突变,可能是患儿异常临床表型的原因.
关键词： 1q42q44微重复综合征 智力低下 比较基因组芯片杂交 -
一例智力低下孕妇的遗传学分析及产前诊断
目的：探讨1例严重智力低下、生长发育迟缓伴一次不良孕产史的孕妇的遗传学机制,并对其胎儿进行产前诊断。方法采用高分辨染色体 G 显带确定患者的核型,用荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)进一步对核型进行鉴定,并采用全基因组基因芯片检测其染色体拷贝数变异,并分析与其临床表现的关系。通过羊膜腔穿刺对胎儿行基因芯片检测。结果孕妇为嵌合体,外周血含有47和46条染色体的2种细胞系,均包含18q21.2q23区缺失,FISH 检测其中一种细胞系中的标记染色体来源于15号染色体,涉及15号染色体的短臂和含有 SNRPN 位点在内的部分长臂,即孕妇染色体核型为：47,XX,del(18)(q21.3),+ish mar(D15Z1+,SNRPN+)[82]/46,XX,del(18)(q21.3)[18]。基因芯片检测证实患者15q11.2q12区存在3.044 Mb 片段的重复,含有NIPA1、SNRP N 等17个基因,与智力低下、自闭症、全身发育迟缓等相关,同时18q21.33q23区存在17.992 Mb 的缺失,含有TNFRSF11A、PHLPP1等39个基因,与智力低下、全身发育迟缓、身材矮小、腭裂等有关。胎儿芯片检测提示其18q21.33q23区段存在17.9 Mb 片段缺失,涉及18号染色体长臂缺失综合征区域。经家属同意于孕21周终止妊娠。结论染色体核型分析是检测染色体数目和结构异常的金标准方法,结合特定位点的 FISH 检测有利于判断标记染色体的来源,同时结合全基因组基因芯片技术可以分析染色体拷贝数变异区域所包含的致病基因及临床表型关系。
关键词： 嵌合体 智力低下 生长发育迟缓 荧光原位杂交 全基因组基因芯片技术 -
一例染色体l4q部分缺失患儿的临床表型及遗传学分析
目的 分析1例智力低下、生长发育迟缓及语言发育障碍患儿的遗传学病因.方法 用G显带技术分析患儿及其父母的外周血染色体,用微阵列比较基因组杂交技术(array comparative hybridization,array-CGH)分析患儿及其父母的DNA拷贝数,并对缺失区及其上下游短串联重复(short tandem repeats,STRs)位点进行检测,对aCGH的结果进行验证,经数据库比对和文献分析以明确异常缺失区的病理意义.结果 患儿父母外周血染色体核型分析结果未见异常.患儿核型为46,XX,t(8;14)(q24.1;q13).aCGH检测发现染色体14q22.1区存在2.9 Mb的新发缺失.结论 染色体14q22.1区微缺失可能与患儿智力低下、生长发育迟缓及语言发育迟缓等表型相关.
关键词： 微阵列比较基因组杂交 短串联重复序列 智力低下 -
一例不明原因智力低下患者的遗传学分析
目的 联合应用三引物PCR(three primer PCR,TP-PCR)和单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP array)分析1例智力低下患儿的基因型,并探讨其与表现型的对应关系.方法 采集患儿的外周血样并提取DNA,应用TP-PCR检测其FMR1基因5 '非翻译区(5'-untraslated region,5'-UTR)区CGG重复的拷贝数,应用SNP array对患儿进行全基因组高分辨率分析.结果 TP-PCR检测显示患儿FMR1基因5'-UTR区的CGG重复拷贝数无异常扩增,可排除因脆性X综合征导致的智力低下.SNP array检测提示患儿染色体7q36.1-q36.2区存在0.93 Mb的杂合性重复,而12p13.1-p13.2区则有2.2 Mb的杂合性缺失.结论 杂合性重复或缺失导致患儿智力低下的可能性较大.SNParray分析能够发现微小的染色体缺失或扩增,为临床提供详细的诊断结果,可作为不明原因智力低下的首选检测方法.
关键词： 智力低下 单核苷酸多态性微阵列 FMR1基因 -
一例6q部分三体1q部分单体患儿的分子细胞遗传学分析
目的 确定1例多发畸形患儿的核型,探讨二代测序技术在其分子遗传学诊断中的应用.方法 应用G显带对患儿及其父母进行核型分析,进一步采用二代测序技术对三者进行测序分析,确定其异常染色体片段的大小及来源,并用Mate-pair及PCR确定其是否来源于父母.结果 G显带染色体分析显示患儿核型为46,XX,add(1)(q44)dn,其父母核型正常;二代测序结果显示患儿存在6q24.3-q27三体,并将断裂位点定位于6q24.3,此外还发现患儿1号染色体存在一约2.5 Mb的微缺失,其父母二代测序结果正常;Mate-pair及PCR分析提示上述部分三体为新发畸变.结论 患儿的异常表型可能与6q部分三体有关.与传统的细胞遗传学分析方法相比,二代测序具有高分辨率和高精确性的优点.
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一例发育迟缓合并智力低下患儿的遗传学分析
目的 确定1例发育迟缓、智力低下的染色体非平衡易位患儿异常核型的来源,探讨单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphisms array,SNP array)技术在染色体异常诊断方面的价值.方法 应用常规G显带方法分析患儿及其父母的染色体核型,应用SNP array对患者及其母亲的全基因组DNA进行高分辨率分析.结果 患儿核型为45,XY,-15,der(12),t(12;15) (p13.3;q13)mat.患儿父亲染色体核型正常;母亲为平衡易位携带者,核型为46,XX,t(12;15)(p13.3;q13).患儿继承了母亲的1条衍生的12号染色体,丢失了平衡易位的15号染色体,导致非平衡易位的发生.SNP array分析结果显示患儿12p13.31-p13.33存在6.25Mb的缺失,15q11.2-q13.2存在9.3Mb的缺失,患儿染色体缺失与临床表现密切相关.未发现患儿母亲携带染色体微缺失或微重复.结论 母源性12号和15号染色体非平衡易位是导致患儿临床表现的主要原因.通过检测父母的染色体核型可明确异常的类型,和确定患儿异常染色体的来源,高分辨率的SNP array技术能提供更详细、更准确的染色体信息,有助于评估染色体异常的再发风险.
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一例2p15-p16.1微缺失综合征导致多发畸形的临床表型和遗传学分析
目的 明确1例智力低下伴多发畸形患儿染色体拷贝数变异的性质及来源,分析其染色体变异与表型的相关性.方法 常规G显带分析患儿及父母外周血染色体核型,然后应用比较基因组杂交芯片(array comparative genomic hybridization,aCGH)技术对患儿及其父母全基因组拷贝数目进行检测,并进一步应用微卫星基因座(short tandem repeat,STR)对aCGH结果进行验证同时判断缺失区域的父母来源.结果 患儿临床表现为智力低下、小头畸形、语言发育迟缓、面部发育异常等.患儿常规染色体核型为46,XY,父母核型正常.aCGH结果显示患儿2p15 p16.1区域存在1.28 Mb的缺失,父母未检测到该区域缺失,微卫星基因座检测证实患儿缺失了母方来源片段.结论 该患儿2p15-p16.1区域缺失是新发突变,可能为其发病原因;该缺失综合征的缺失区域和临床表型具有个体差异,chr2:60.5-61.5 Mb区域可能是该综合征的关键区域.
