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前列腺癌组织中雄激素受体剪接变异体7的表达对转移性前列腺癌患者总生存的影响
目的 探讨前列腺癌组织中雄激素受体剪接变异体7(AR-V7)的表达对转移性前列腺癌患者总生存的影响.方法 选取2002年1月至2010年6月经病理诊断确诊为前列腺腺癌的1 13例患者为研究对象.回顾性收集所有患者的临床病理资料,包括确诊时年龄、确诊时血清前列腺特异性抗原(PSA)值、确诊时Gleason评分、确诊时M分期,内分泌治疗过程中PSA低值、到达PSA低值时间,生存状态,死亡患者的生存时间和死亡原因.利用免疫组化技术检测前列腺癌原发灶中AR-V7的表达.利用t检验或x2检验分析前列腺癌组织中AR-V7的表达与患者临床病理特征的相关性.运用Cox比例风险模型分析AR-V7的表达及患者临床病理特征对总生存的影响.结果 内分泌治疗过程中血清PSA低值为0～ 143.0 μg/L,中位值0.7μg/L.到达PSA低值时间为0.9 ～71.0个月,中位时间8.1个月.至随访截止日期2014年3月12日,113例患者中67例(59.3％)死亡,生存时间5～ 135个月,中位生存时间96个月.前列腺癌组织中AR-V7的阳性表达率为20.4％(23/113).前列腺癌组织中表达AR-V7的患者确诊时血清PSA值显著低于不表达AR-V7的患者(t=2.521,P=0.013).Cox多因素分析结果表明,AR-V7的表达(HR=2.421,P=0.002)和内分泌治疗过程中到达PSA低值时间(HR=1.019,P=0.022)为转移性前列腺癌患者总生存的独立预后因素.结论 前列腺癌组织中AR-V7的表达和内分泌治疗过程中达到PSA低值时间为转移性前列腺癌患者总生存的独立预后因素.针对AR-V7的治疗有望改善转移性前列腺癌患者的预后.
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13-顺维甲酸对痤疮患者雄激素受体的影响
目的研究口服13-顺维甲酸对痤疮患者体内雄激素受体(AR)的影响，为治疗痤疮提供理论依据。方法采用放射配体方法测定实验组与对照组外周血AR水平及实验组服药前后AR水平为608±46位占/细胞，较服药前的729±53位点/细胞明显降低(P＜0.05)，但受体与雄激素的亲和力未见改变，血清T亦无明显改变。结论口服13-顺维甲酸能降低血清AR水平，抑制皮脂腺的增生。
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尿道下裂患者雄激素受体基因突变的研究
目的研究国人尿道下裂患者雄激素受体基因突变情况.方法采集92例各型尿道下裂患者外周抗凝血,使用酚/氯仿变性法提取基因组DNA,通过PCR扩增DNA测序的方法,检测了雄激素受体2～7外显子全部序列.结果4例患者外周血提取的基因组DNA中具有雄激素受体基因外显子突变,第4外显子1例(664 ATT→ACT);第7外显子3例(840 CGT→CAT、855 CGC→CAC、859 CTC→CTA).结论雄激素受体基因点突变可能是尿道下裂的发病原因之一,但是所占比例仅为4.3%.
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雄激素受体(CAG)n基因多态性与多囊卵巢综合征相关性的Meta分析
目的 评价雄激素受体(androgen receptor,AR) (CAG)n基因多态性与多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)易感性的相关性.方法 检索Pubmed、Embase、CNKI、VIP、万方数据库,英文检索词为androgen receptor,polycystic ovarian syndrome,中文检索词为雄激素受体和多囊卵巢综合征,收集有关AR (CAG)n基因多态性与PCOS易感性的病例对照研究,进行Meta分析.结果 共纳入12篇文献,PCOS组1 697例,对照组(健康女性)1 984例.Meta分析结果显示,PCOS组与对照组间AR (CAG)n重复序列长度比较,差异无统计学意义[标准化均数差(SMD)=-0.05,95％CI:-0.19～0.08,P=0.440].PCOS患者中,高雄激素血症(hyperandrogenism,HA)患者与非HA患者间AR (CAG)n重复序列长度比较,差异无统计学意义(SMD=0.56,95％CI:-0.13～1.25,P=0.110).结论 AR (CAG)n基因多态性可能与P-COS及其并发的高雄激素血症的发生无关联.
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雌激素受体基因多态性与子宫肌瘤的相关研究
子宫肌瘤是雌激素依赖性疾病其病因和发病机制至今未明,雌激素受体为可溶性糖蛋白分子,在转录水平上调节基因表达.ER分为ERα及ERβ两种类型,已知雌激素要发挥生理功能必须通过ER介导,免疫组化也发现子宫肌瘤组织包涵雌激素受体、孕激素受体和雄激素受体.
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7-甲基异炔诺酮的基础研究及临床应用进展
7-甲基异炔诺酮(Tibilone,产品名利维爱)是荷兰欧加农公司于60年代合成的激素替代治疗(HRT)药物，口服后在体内代谢为3种不同产物，兼有雌激素、孕激素和雄激素活性。有别于传统的口服HRT药物，7-甲基异炔诺酮对围绝经期症状和预防骨质丢失有效，但无需加服孕激素，阴道出血率较低，对骨、子宫内膜、乳腺及心血管具有组织特异性。 一、7-甲基异炔诺酮的结构与体内代谢 7-甲基异炔诺酮是一种兼有雌、孕、雄激素特性的单一化合物，结构类似于19-去甲睾酮衍生物，口服后吸收迅速，90 min即可达到峰值浓度，在肝脏被代谢为3种甾体分子：Δ4异构体、3α-OH、3β-OH，半衰期大约是45 h，从肾脏以非活性形式排出。动物实验表明，7-甲基异炔诺酮的雄激素活性是甲基睾酮的1/20；孕激素活性为炔诺酮的1/8，雌激素活性为炔雌醇的1/10。3种代谢产物在体内的作用机理不仅与其分子结构有关，也与其对雌激素受体（ER）、孕激素受体和雄激素受体的不同亲和力有关。Δ4异构体主要经子宫内膜特异性代谢产生，没有雌激素活性，因而不刺激子宫内膜；3α-OH、3β-OH对绝经症状、骨骼、泌尿生殖道表现为雌激素活性，对乳腺组织表现为抗雌激素活性，即表现为组织特异性特点。
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丙酸睾酮预处理对新生鼠缺氧缺血性脑损伤的保护作用及其机制研究
目的 观察丙酸睾酮(testosterone propionate,T)预处理对缺氧缺血性脑损伤(HIBD)新生鼠皮质及海马区雄激素受体(androgen receptor,AR)表达及神经细胞坏死和凋亡的影响,探讨其保护作用的可能机制.方法 新生3d龄SD大鼠随机分为3组,①正常对照组(n=24);②HIBD组(n=24),③T预处理组(n=24).T预处理组大鼠于3 d龄时给予T预处理.HIBD组和T预处理组大鼠于7 d龄时进行HIBD模型制作.于缺氧缺血(HI)后12 h,24 h,72 h,7 d观察各组脑组织病理形态及应用Nissl染色法测定神经元数目,间接检测神经细胞坏死和凋亡.并于HI后24 h,72 h,7 d制作石蜡切片,用免疫组化法观察各组大鼠大脑皮质和海马AR表达的动态变化.结果 HIBD组大脑皮质和海马区细胞数明显比正常对照组减少,差异有显著意义(P＜0.05),而T预处理组神经元坏死较HIBD组有所减轻,差异有显著意义(P＜0.05),缺血侧(左侧)神经细胞排列较整齐、结构较完整,神经元变性、坏死程度均较HIBD组轻,细胞凋亡少见.HI后24 h,72 h和7 d,正常对照组和HIBD组大鼠脑皮质和海马区仅见极少量AR阳性细胞表达,而T预处理组大鼠于HI后24 h和72 h AR表达水平明显增多(P＜0.05).结论 T预处理可明显增加HIBD新生大鼠脑皮质和海马区AR的表达水平,减轻神经细胞凋亡,从而发挥神经保护作用.
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雄激素受体在Luminal B型乳腺癌中的表达及意义
目的 探讨雄激素受体(AR)在人Luminal B型乳腺癌中的表达情况及其与临床特征间关系.方法 选取76例Luminal B型乳腺癌患者病理标本,应用免疫组织化学方法 检测AR表达情况,同时分析AR的表达与乳腺癌患者年龄、绝经与否、肿瘤大小、淋巴结转移、组织分级、临床分期及Her-2的关系.结果 76例Luminal B型乳腺癌患者中,AR表达阳性的患者54例,阳性率为71.1%.AR阳性表达率在年龄、肿瘤直径、是否绝经、组织学分级、Her-2是否阳性中差异均无统计学意义(P>0.05).不同TNM分期肿瘤患者AR表达情况不同,差异有统计学意义(P<0.05).结论 AR在Luminal B型乳腺癌中具有较高的表达率,且其与肿瘤临床分期有关,AR可能为Luminal B型乳腺癌的治疗提供新的靶点.
关键词： 乳腺癌 雄激素受体 LuminalB型乳腺癌 -
循环肿瘤细胞在前列腺癌中的应用研究进展
前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一.近年来,我国前列腺癌的发病率有明显升高趋势.循环肿瘤细胞(CTC)是指存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称,因自发或诊疗操作从实体肿瘤病灶脱落而进入外周血液中,所以其能反映个体肿瘤的特征.就前列腺癌而言,研究提示患者外周血中的循环肿瘤细胞能很好地预测前列腺癌的微转移.目前关于CTC在前列腺癌中的研究已逐渐从细胞计数水平拓展到应用CTC对前列腺癌相关分子生物学标志物展开研究.此外,也有研究者试图从细胞核角度探索CTC的应用价值.
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雄激素受体与Luminal型乳腺癌内分泌耐药的研究进展
乳腺癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤,也是诱发癌性病死率高的肿瘤.以雌激素受体阳性为分子生物学特征的Luminal型乳腺癌为乳腺癌中常见的一种类型.通过有效的内分泌治疗后,Luminal型乳腺癌患者的生存率明显提高.但原发性或继发性耐药难题的出现,阻碍了内分泌治疗效果的发挥.近年来,雄激素受体与Luminal型乳腺癌的关系被越来越多的临床和基础研究所证实.本文就雄激素受体与Luminal型乳腺癌发生发展及耐药性的关系,以及将雄激素受体作为Luminal型乳腺癌全新治疗靶点的研究现状作一综述.
关键词： 雄激素受体 Luminal型乳腺癌 内分泌治疗 耐药 治疗靶点 -
三阴性乳腺癌分类治疗的机遇与挑战
三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）由于缺乏特异性的治疗靶点及预后判断指标，已逐渐成为乳腺癌研究领域的热点和难点。同时，TNBC高度异质性的特点使其临床个体化治疗存在着极大的盲目性和局限性，这也给疾病的诊治带来更多的挑战。目前，分子生物学技术尤其是基因芯片技术的发展为TNBC的治疗提供了新的机遇。基于基因表达谱分析结果，TNBC可分为六个亚型，这为TNBC的分类治疗奠定了理论基础。化疗作为目前TNBC治疗的主要手段，患者的临床获益十分有限，而根据TNBC分子分型结果展开的相关研究显示，抗雄激素受体的内分泌治疗、以铂类为基础的化疗、多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂靶向治疗等手段分别在特定的TNBC亚群患者中疗效明显。此外，已有大量临床试验发现血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂等也能使TNBC患者不同程度地获益。因此，从TNBC分子分型着手寻找新的治疗靶点及疗效预测指标，有助于指导临床内分泌、化疗及靶向药物的应用，使TNBC分类治疗成为可能。然而，目前TNBC分子分型及分类治疗的相关研究尚处于探索阶段，其成果应用于临床还有待于更多的试验加以证实。另外，如何将分子分型与易于检测的临床病理指标相结合，还需要做大量的基础-临床间的转化工作。
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雄激素非依赖性前列腺癌的研究现状与进展
前列腺癌是泌尿、男生殖系常见的恶性肿瘤之一,在我国发病率虽较低,但近年来呈显著增长的趋势.在我国,前列腺癌被临床上发现时大多已有转移,经雄激素祛除治疗大部分患者病情好转,但终仍发展为雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC).目前临床上将雄激素非依赖性前列腺癌分为三类,其临床表现和预后不一.AIPC的发生、发展机制主要有两方面:①雄激素受体途径;②雄激素受体外的旁路途径,即不依赖于雄激素受体.事实上,大部分AIPC患者两条途径是共同存在、密不可分的.在治疗方面,近两项大规模的Ⅲ期临床随机对照研究显示,以泰索帝为基础的化疗方案可明显延长AIPC的生存期.其预后与AIPC患者的生存状态、血红蛋白、乳酸脱氢酶等水平有关.
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乳腺癌组织与细胞株雄激素受体生物学作用分子机制探讨
目的 乳腺癌是激素依赖性肿瘤,除雌激素外,雄激素通过与雄激素受体(androgen receptor,AR)相结合在乳腺癌的发生发展中也发挥重要作用,但其机制以及对乳腺癌的意义并不明确,本研究通过探讨乳腺癌组织及细胞中AR的表达及分子机制,为乳腺癌的治疗寻找潜在的新靶点.方法 选取2013-01-01-2016-10-01郑州大学附属郑州中心医院经手术治疗的乳腺癌原发肿瘤患者组织标本150例,免疫组化法检测150例乳腺癌组织中AR蛋白的表达;蛋白质印迹法及RT-PCR法检测不同病理分级中AR蛋白表达;蛋白质印迹法、RT-PCR及免疫荧光的方法检测AR蛋白在转移及非转移性乳腺癌细胞株中的表达.应用miRanda软件平台预测可能作用于AR mRNA 3'UTR保守位点的miRNA.使用Real Time RT-PCR分析在非转移和转移乳腺癌细胞株中可能靶向AR mRNA的miRNA,并分析不同病理分级乳腺癌组织中可能靶向AR mRNA的miRNA.结果 AR蛋白在乳腺癌组织中表达与组织学分级呈负相关,r=-0.473,P＜0.001;Ⅰ、Ⅱ级与Ⅲ级相比,差异有统计学意义,x2=38.233,P＜0.001.蛋白质印迹法检测结果显示,乳腺癌组织Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ级积分光密度值(integrated option density,IOD)分别为2.291±0.265、0.229±0.030和0.277±0.043,Ⅰ级与Ⅱ、Ⅲ级比较差异有统计学意义,z=-3.794,P＜0.001,即Ⅱ、Ⅲ级表达明显降低.Ⅱ级与Ⅲ级比较差异无统计学意义,z=-1.973,P=0.052.RT-PCR结果显示,AR蛋白在乳腺癌组织Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ级中相对表达量分别为1.00±0.11、0.53±0.15和0.59±0.12,Ⅱ(t=6.177,P=0.003)、Ⅲ级(t=4.162,P=0.014)显著低于Ⅰ级,Ⅱ与Ⅲ级比较差异无统计学意义,t=-1.628,P=0.179.即病理分级Ⅰ级中AR蛋白及mRNA水平显著高于Ⅱ和Ⅲ级.非转移乳腺癌细胞株(BT-549)和转移乳腺癌细胞株(MDA-MB-23)中,AR蛋白的IOD比值分别为1.980±0.101和0.926±0.072,t=14.718,P＜0.001;BT-549和MDA-MB-231细胞系AR的mRNA相对表达量分别为1.000±0.110和0.020±0.012,t=107.245,P＜0.001.即MDA-MB-231细胞株中AR蛋白及mRNA水平显著低于BT-549细胞株.RT-PCR分析结果显示,转移乳腺癌细胞株中miR-873和miR-185表达高于非转移乳腺癌细胞株,并且病理分级Ⅰ级中miR-873和miR-185表达低于Ⅱ和Ⅲ级,但仅miR-873差异有统计学意义,F=11.065,P=0.010.结论 乳腺癌组织及细胞中AR表达与组织学分级及有无转移呈负相关,其机制可能与高级别乳腺癌组织中miR-873上调进而负调控ARmRNA有关.
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分子标记列线图模型建立及评估三阴性乳腺癌预后的研究
目的 三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)具有侵袭性强、远处转移率高的病理特点.但TN-BC亦具有明显的异质性,因此准确评估TNBC的预后,对指导临床个体化治疗具有重要的意义.本研究采用临床常用指标和分子标志物建立分子标记列线图模型,分析和探讨其预测TNBC预后的能力.方法 选取2007-03-01-2012-01-31广东省妇幼保健院有完整随访的TNBC手术标本199例,应用免疫组织化学法(immunohistochemistry,IHC)检测癌组织中雄激素受体(androgen receptor,AR)、表皮生长因子受体(epiderrmal growth factor receptor,EGFR)、细胞角蛋白(cytokeratin 5/6,CK5/6)、p53、Ki-67的表达.采用SPSS 22.0统计软件包进行数据分析,建立分子标记烈线图模型并分析其对TNBC预后的预测能力.结果 Kaplan-Mier单因素生存分析显示,EGFR阴性表达者无病生存期(disease free survival,DFS)及总生存期(overall survival,OS)均优于阳性表达者,P值分别为0.007和0.006; AR阳性表达者DFS及OS均优于阴性表达者,P值分别为0.047和0.041;CK5/6阴性表达者DFS优于阳性表达者(P=0.045),但CK5/6阳性表达与阴性表达者OS差异无统计学意义,P=0.104;p53及Ki-67阳性表达与阴性表达者DFS差异无统计学意义,P值分别为0.075和0.059;3年OS差异亦无统计学意义,P值分别为0.058和o.307.Cox回归多因素分析显示,T分期、N分期、AR和EGFR均为TNBC的DFS和OS独立影响因素.以T分期、N分期、AR、EGFR建立列线图模型,列线图预测TNBC 3年DFS的C-index为0.702,95％CI=0.650～0.754;预测OS的C-index为0.698,95％CI=0.631～0.764.校准曲线显示,列线图预测与实际观察的3年DFS及OS均有较好的一致性.结论 AR或EGFR表达可作为TNBC生存预后判断的独立指标.基于“T分期、N分期、AR和EGFR”建立的列线图模型,有可能成为TNBC预后判断的重要预测模型.
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雄激素受体表达与乳腺癌病理类型及分子生物学关系的研究
目的 目前国内外研究证实,雄激素受体(androgen receptor,AR)在乳腺正常组织及癌组织中均有表达,在乳腺癌中的作用机制及其与乳腺癌临床病理特征及生存预后关系尚不完全明了,原因之一是AR检测方法和截断值不同,以及对雌激素受体(estrogen receptor,ER)和孕激素受体(progesterone receptor,PR)等表达判定标准不完全一致所致.本研究按照2015年《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南》的判定标准,应用免疫组织化学法检测乳腺癌患者相关标志物的表达,并探讨乳腺癌组织中AR的表达与乳腺癌病理类型与分子生物学关系.方法 选取山东大学附属山东省肿瘤医院乳腺病防治中心单一治疗组2014-04-01-2016-12-31连续收治来自山东地区的221例原发性浸润性乳腺癌患者作为研究对象.采用免疫组化染色法检测乳腺癌组织中AR、ER、PR、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)和Ki-67的表达情况,并结合患者发病年龄、肿瘤大小、淋巴结受累、TNM分期及肿瘤组织学分级等临床病理指标进行分析.结果 221例乳腺癌组织中AR阳性率为74.7％.≤35岁的乳腺癌患者AR阳性率为55.6％,＞35岁的AR阳性率为71.1％;肿瘤大径≤2 cmAR阳性率为77.4％,肿瘤大径2～5 cm AR阳性率为74.5％,肿瘤大径≥5 cmAR阳性率为80.0％;腋窝淋巴结有转移AR阳性率为77.5％,腋窝淋巴结无转移AR阳性率为75.2％;肿瘤组织学Ⅰ级AR阳性率为74.3％,组织学Ⅱ级AR阳性率为77.6％,组织学Ⅲ级AR阳性率为72.9％.AR阳性率与发病年龄、肿瘤大小、组织学分级及腋窝淋巴结状态均无相关性,均P值＞0.05.ER阳性乳腺癌组织中AR阳性率为82.0％,ER阴性乳腺癌组织中AR阳性率为57.4％;PR阳性乳腺癌组织中AR阳性率为85.8％,PR阴性乳腺癌组织中AR阳性率为63.8％.HER2阳性乳腺癌组织中AR阳性率为86.8％,HER2阴性乳腺癌组织中AR阳性率为71.0％.Ki-67高表达乳腺癌组织中AR阳性率为74.1％,Ki-67低表达乳腺癌组织中AR阳性率为70.3％.AR阳性率与ER、PR和HER2的状况均显著相关,P＜0.01.分子分型后发现,乳腺腔内A型(Luminal A型)乳腺癌AR阳性率为76.9％,乳腺腔内B型(Luminal B型)AR阳性率为82.5％,HER2阳性型AR阳性率为71.4％,三阴性乳腺癌(triplenegative breast cancer,TNBC)AR阳性率为50.0％,表明不同分子亚型AR表达率差异有统计学意义,P＜0.05.结论 乳腺癌组织AR阳性率与ER、PR和HER2表达均呈显著正相关,AR在Luminal型乳腺癌组织阳性率明显高于TNBC组织,提示AR的功能很大程度上取决于受体阳性乳腺癌中ER的表达.
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前列腺癌组织雄激素受体N端区基因突变的研究
目的:研究雄激素受体(AR)基因突变与前列腺癌(PC)发生、发展的关系.方法:采用自行设计的3对引物,检测了25例PC石蜡切片组织,对其AR的N端转录激活区进行了银染聚合酶链式反应-单链构象多态性分析(PCR-SSCP)和异常SSCP片段的DNA测序.结果:发现一患者的A片段有SSCP异常,经测序证实A外显子存在一错义突变(C966→A,Ser296Arg).结论:这是一新发现的突变,这一突变位于转录激活区内,推测可改变AR的转导活性,从而影响AR的功能.
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冬虫夏草雄激素样作用及对人前列腺癌VCaP细胞放射敏感性影响
目的 探讨冬虫夏草雄激素样作用及对人前列腺癌VCaP细胞放射敏感性影响.方法 检测冬虫夏草灌胃后小鼠激素水平及性器官重量指数变化.克隆形成实验方法观察冬虫夏草对VCaP细胞放射敏感性影响.MTS、流式细胞术、裸鼠移植瘤检测冬虫夏草对VCaP细胞(雄激素受体AR阳性)及PC-3细胞(AR阴性)体外及体内增殖能力影响,比较裸鼠血清PSA水平.单因素方差分析或t检验差异.结果 冬虫夏草组裸鼠睾酮水平高于对照组[(8.28±1.94)、(2.08±1.24)ng/ml,P=0.023),前列腺重量指数也增高[(0.53±0.04)、(0.31±0.04) mg/g,P=0.006].放射增敏比(D0值比)为0.80.冬虫夏草处理后VCaP细胞活力高于对照组(1.32±0.07、0.66±0.02,P=0.000),克隆形成能力较对照组增强(57.0％±1.9％、47.0％±0.6％,P=0.005).冬虫夏草组裸鼠VCaP移植瘤有生长加快趋势,血清PSA升高显著[(0.66±0.04)、(0.26±0.06)ng/ml,P=0.000).该浓度冬虫夏草对PC-3细胞无影响.结论 冬虫夏草有雄激素样作用,同时可促进AR阳性的VCaP细胞增殖能力,降低其放射敏感性.
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雄激素受体在乳腺癌治疗中的研究进展
乳腺癌是一种全身性疾病,内分泌治疗是其十分重要的治疗方式,但内分泌治疗耐药是临床非常棘手的问题.雄激素受体(AR)属于核受体超家族,在人体多个组织器官中表达并发挥相应作用.AR在相当比例的乳腺癌中呈高表达,可能在乳腺癌发生、发展中起重要作用,有望成为乳腺癌内分泌治疗的新靶点;特别是对传统内分泌治疗耐药及AR阴性的患者,靶向AR可能是内分泌治疗有效的补充和解救策略.笔者总结了AR的作用机制及其在乳腺癌治疗中的研究进展.
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达沙替尼抑制前列腺癌细胞雄激素受体磷酸化机制研究
目的 探讨酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼抑制前列腺癌细胞雄激素受体(AR)磷酸化的机制.方法 以HEK-293T及COS7细胞株为研究对象,野生型AR(WT-AR)载体及其突变载体AR Y267F、AR Y534F分别与Ack1或Src载体共转染细胞,Western blot方法检测AR磷酸化位点.以LNCaP细胞株为研究对象,在无雄激素条件下,用表皮生长因子(EGF)或内皮样生长因子家族成员heregulin处理后,Western blot法检测AR磷酸化状态,再加入达沙替尼或用siRNA转染法沉默Ack1或Src基因后,Western blot法观察AR磷酸化变化;反转录-实时定量聚合酶链反应(RT-PCR)法检测不同处理的LNCaP细胞前列腺特异抗原(PSA.)以及人激肽释放酶2(hK2) mRNA的表达.结果 转染载体后,HEK-293T细胞中Ack1激酶介导AR Tyr267特异位点磷酸化,COS7细胞中Src介导AR Tyr534特异位点磷酸化.heregulin处理LNCaP细胞后,AR Tyr267位点磷酸化;加入达沙替尼后,该位点磷酸化被抑制;Ack1被沉默后,heregulin诱导的AR Tyr267位点磷酸化亦被抑制.EGF处理LNCaP细胞后,AR Tyr534位点磷酸化;加入达沙替尼后,该位点磷酸化被抑制;Src被沉默后,EGF诱导的AR Tyr534位点磷酸化亦被抑制.EGF或heregulin可上调LNCaP细胞内源性AR靶基因PSA和hK2 mRNA水平(P＜0.05),给予达沙替尼后,抑制了heregulin诱导的PSA和hK2 mRNA水平(P＜0.05),但EGF所诱导的PSAmRNA及hK2 mRNA的表达水平无明显变化(P＞0.05).结论 达沙替尼抑制AR Tyr267、AR Tyr534位点磷酸化,其通过抑制heregulin诱导的前列腺癌细胞AR Tyr267特异位点磷酸化及前列腺癌标志物PSA及hK2 mRNA的表达而发挥抗前列腺癌效应.
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雄激素受体和胚胎干细胞相关转录因子4在人表皮生长因子受体2过表达型乳腺癌中的表达及其临床意义
目的 探讨人表皮生长因子受体2(HER-2)过表达型乳腺癌中雄激素受体(AR)、胚胎干细胞相关转录因子4(NANOG)的表达情况,分析其相关性及其与患者临床病理特征的关系.方法 HER-2过表达型乳腺癌143例,采用免疫组织化学方法检测该类患者中AR、NANOG的表达.采用χ2检验分析AR表达与患者临床病理特征的关系,采用Spearman等级相关分析AR表达和NANOG表达的相关性.结果143例HER-2过表达型乳腺癌患者中,AR阳性率为35.7%(51/143),AR阳性率与年龄、月经状态无关(均P>0.05),与肿瘤大径、TNM分期及淋巴结转移有关(均P<0.05).143例患者中NANOG阳性率为53.1%(76/143),癌旁正常乳腺组织及良性乳腺病变组织不表达NANOG蛋白.NANOG阳性组的AR阳性率为27.6%(21/76),NANOG阴性组为44.8%(30/67),差异有统计学意义(χ2=4.562,P=0.033),Spearman等级相关分析提示,AR表达与NANOG表达呈负相关(r=-0.255,P=0.002).结论 AR、NANOG有可能成为乳腺癌内分泌治疗和分子生物治疗的新靶标.
