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调心方对氧化损伤型类AD模型大鼠"有害网络"作用的研究
研究调心方(主药:党参、桂枝、茯苓、菖蒲、远志)防治阿尔茨海默病(AD)的作用机理.SD雄性大鼠采用二羟延胡索酸(DHF)+FeCl3+ADP左侧脑室注射法建立氧化损伤型类AD模型.造模前1周开始以调心方灌胃,连续4周,并与西药Donepezil比较.治疗期间及之后,观察大鼠空间学习记忆能力、大脑皮质细胞色素氧化酶Ⅱ型亚基(COⅡ)mRNA表达、大脑皮质和海马APPmRNA表达、大脑皮质A β沉积及脑组织Ca2+含量等指标的变化.结果:与正常组比较,氧化损伤型类AD模型大鼠上述各项指标呈现不同程度的异常变化,调心方具有明显的纠正作用,且效果优于西药.结论:调心方可以阻断AD鼠的"有害网络"的形成,由此起到防治AD的效果.
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淀粉样前体蛋白调节神经干细胞增殖与分化的研究进展
阿尔茨海默病(AD)是一种常见的脑退行性疾病,是导致老年前期和老年期痴呆的主要原因,其表现是进行性的记忆减退、认知障碍和人格改变.AD的主要病理学特征是在大脑海马区域和大脑皮层形成大量的老年斑(SP)和神经元纤维缠结(NFT)以及出现弥漫性脑萎缩.SP的主要成分是β-淀粉样多肽(Aβ),而淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)是Aβ的前体,因此一直吸引着研究者们对其在AD的病理过程中影响的研究,但对其在正常体内的生理意义却知道得不多.
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阿尔茨海默病的中西医诊治进展
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)于1907年被德国科学家Alzheimer首先描述.AD多起病于老年期,起病隐匿,病程缓慢且不可逆,临床上以智能损害为主,是一种慢性的大脑退行性疾病[1].AD的主要病理学特征为淀粉样前体蛋白裂解生成的淀粉样蛋白广泛沉积于脑内形成老年斑,以及大量神经纤维缠结并伴随着神经元数量减少.AD是老年期痴呆中常见的类型,占老年期痴呆总患病率的60％[2].随着世界人口老龄化程度的提高,AD的患病率不断增加,目前全世界AD患者已超过2400万余例[3].2005年一项跨越中国5省市(北京、上海、成都、广州、西安)的流行病学调查报告显示,AD是我国65岁及以上老年人群中常见的痴呆类型[4].
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大鼠局灶性脑缺血β淀粉样前体蛋白mRNA在缺血半暗带的表达变化
目的:研究大鼠局灶性脑缺血不同缺血时间皮质半暗带和中心区淀粉样前体蛋白(APP)在转录水平表达规律.方法:用线栓法建立大鼠局灶性脑缺血模型,剥取缺血半暗带及中心区皮质组织,采用半定量逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR),测定APP mRNA水平的变化.结果:半暗带APP mRNA在缺血后48h升高,缺血72h达到高峰,缺血1周后仍高于正常.缺血中心区APP mRNA在缺血后72 h和96h高于正常水平.结论:APP mRNA在缺血半暗带的表达上调,有可能加重缺血损伤.
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早老素在扩张型心肌病中的作用研究进展
早老素(presenilin,PS)是在家族性早发型阿尔茨海默病中发现的一种跨膜蛋白,主要表达于细胞膜和细胞器膜上.PS作为γ-分泌酶的重要组成部分,参与细胞内多种蛋白的调控.近年研究发现在扩张型心肌病中存在PS基因突变,并且发现PS基因对心脏的形成及心肌细胞中钙稳态的调控具有重要作用.本文综述了PS在心脏中的作用以及PS可能影响心肌细胞钙稳态的相关机制,后者包括β-淀粉样蛋白、1,4,5-三磷酸肌醇受体、Ryanodine受体、钙泵等,为家族性扩张型心肌病的研究提供参考.
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知母皂苷元对HEK293sw细胞APP和BACE1的影响
目的 探讨知母活性成分知母皂苷元(ZMS)对HEK293sw细胞淀粉样前体蛋白(APP)和β-位点APP切割酶1(BACE1)的影响.方法 常规培养HEK293sw细胞,加入不同浓度ZMS预处理24 h后,换为无血清培养,继续处理48 h后观察ZMS的作用.Western blotting和RT-PCR技术测定APP和主要β-分泌酶BACE1的表达;荧光分析法测定BACE1活力.结果有效终浓度1 μmol/L和10 μmol/L的ZMS对BACE1的mRNA和蛋白表达均有显著降低作用,但对APP的mRNA和蛋白表达无明显影响.荧光分析结果显示,10 μmol/L ZMS能显著降低BACE1活力.结论 ZMS显著降低HEK293sw细胞主要β-分泌酶BACE1的表达及活力,而对APP的表达无明显影响.
关键词： 知母皂苷元 HEK293sw细胞 β-分泌酶 淀粉样前体蛋白 -
蛋白激酶C激动剂对可溶性淀粉样前体蛋白分泌的影响
目的观察蛋白激酶C(PKC)激动剂(2S,5S)-(E,E)-8-(5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2,4-pentadienoylamino)benzo(a)ctam(TPPB)在体外对淀粉样前体蛋白(APP)代谢的影响.方法用不同浓度的TPPB作用于PC12细胞3 h,Western blot检测其对细胞培养上清液内可溶性淀粉样前体蛋白(sAPPα)分泌和细胞内APP表达的影响;并观察加入PKC抑制剂GF109203-X后TPPB对细胞外sAPPα分泌的影响.结果0.1～10 μmol/L的TPPB可以使sAPPα分泌增加,而对细胞本身APP的表达无显著影响(P＞0.05);PKC抑制剂GF109203-X可以部分消除TPPB促进sAPPα分泌的作用.结论PKC激动剂TPPB可以使APP通过α分泌酶增加细胞对sAPPα的分泌,提示TPPB有可能对阿尔茨海默病具有潜在的治疗作用.
关键词： 阿尔茨海默病 蛋白激酶C 淀粉样前体蛋白 可溶性淀粉样前体蛋白 -
早期诊断Alzheimer病的血液生物学标志物研究进展
Alzheimer病(AD)[1]是一种进展性的以记忆减退、认知功能障碍、人格改变为特征的神经系统退行性疾病,是老年期痴呆的主要类型,占痴呆的50％.AD患者脑中主要的生化和病理改变来源于淀粉样前体蛋白(APP)细胞加工和β淀粉样蛋白(Aβ)代谢、tau蛋白磷酸化、炎症反应和脂质代谢异常等过程.
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β-淀粉样蛋白的特异性显像剂及研究进展
β-淀粉样蛋白(Aβ)为阿尔茨海默病(AD)老年斑(SP)的主要核心成分,是神经退行性变的重要病理特征之一.Glenner和Wong等[1]于1984年将其分离和序列化,其结构是淀粉样前体蛋白(APP)在加工修饰过程中经不同剪切方式形成、由39-43个氨基酸残基组成的疏水非糖基化多肽,在异常神经轴突周围以淀粉样纤维出现(多为Aβ40与Aβ42),可在细胞内外沉积,形成片层聚合物,称为"Aβ负载"[2],有一定特异性,为研究AD的重要生物学指标.
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IL-10对Aβ1-42诱导的阿尔茨海默病模型大鼠的保护作用
目的 研究IL-10对β-淀粉样蛋白(Aβ1-42)诱导的阿尔茨海默病(AD)模型大鼠海马淀粉样前体蛋白(APP)表达的影响.方法 48只大鼠随机均分为正常对照组(A组)、PBS对照组(B组)、Aβ1-420.1、0.2、0.4mM注射模型组(分别为C1、C2、C3组)和IL-10 80 μg/ml预处理注射组(D组).注射2d后,Morris水迷宫测定大鼠潜伏期,Western blot法检测海马组织中APP的表达量.结果 与A、B组相比,C1、C2、C3组大鼠水迷宫实验潜伏期、APP蛋白表达均呈浓度依赖性的增加(P＜0.01)；而D组潜伏期、APP蛋白表达较C3组明显减少(P＜0.05).结论 海马内注射IL-10能抑制Aβ1-42诱导的AD大鼠水迷宫潜伏期及海马内APP表达的增加,提示IL-10可能抑制由Aβ1-42诱导的AD神经炎症.
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清心开窍方多糖对AD大鼠海马区GFAP及βAPP表达的影响
目的:探讨清心开窍方多糖对Aβ25-35杏仁核注射诱导AD大鼠海马区胶质纤维酸性蛋白(GFAP)及淀粉样前体蛋白(βAPP)表达的影响.方法:雄性SD大鼠40只,随机分为正常组、模型组、安理申组、清心开窍方组(简称清开方组)和多糖组.观察各组大鼠水迷宫空间记忆能力,并通过免疫组化方法研究海马区GFAP及βAPP的表达.结果:清心开窍方组和多糖组能明显改善AD大鼠学习记忆能力,大鼠海马区GFAP及βAPP表达水平降低,与模型组比较有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01).结论:清心开窍方能明显改善AD大鼠学习记忆能力,可能是通过降低海马区GFAP、βAPP表达作用.
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淀粉样前体蛋白和β微管蛋白在脑梗死患者血液中的表达及意义
目的：探讨淀粉样前体蛋白（APP ）和β微管蛋白在脑梗死患者血液中的表达及其临床意义。方法收集88例脑梗死急性期患者为观察组，选择30健康体检者为对照组，应用酶联免疫吸附实验（ELISA ）检测两组血APP和β微管蛋白的表达，分析其在不同临床特征之间的关系。结果 APP和β微管蛋白在观察组患者中高表达，与对照组比较差异有统计学意义（ P＜0.01）；APP和β微管蛋白的表达在大面积脑梗死患者中高于中小面积患者，脑梗死死亡组患者高于存活组患者，差异有统计学意义（ P＜0.05，＜0.01）。结论联合检测APP和β微管蛋白可能对脑梗死患者判断预后及指导治疗有重要意义。
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淀粉样前体蛋白在恶性肿瘤中的作用及研究进展
淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)及其家族成员类淀粉样前体蛋白1和2(amyloid precursor-like protein 1/2,APLP 1/2)是高度保守的Ⅰ型跨膜糖蛋白,表达于各种组织细胞中.近年来报道,APP和APLP2在多种恶性肿瘤细胞中表达升高,并与癌症的发生、进展密切相关,从而受到越来越多的关注.APP与肿瘤坏死因子受体超家族中的死亡受体6(death receptor 6,DR6)参与癌细胞的增殖、转移和侵袭.了解APP在恶性肿瘤中的表达及作用将为临床在癌症的诊断及治疗上提供新的方法和理论依据,有望成为抗癌药物候选作用靶点.
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淀粉样前体蛋白修饰、转运及其剪切加工研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一种常见的神经系统退行性疾病,其患病率随着年龄的增加而升高.越来越多的研究结果表明,淀粉样蛋白前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)经β-,γ-分泌酶切割产生β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)的代谢过程异常是AD形成的主要原因.近年来,人们对APP的修饰及加工过程进行了大量的研究,取得了重要的进展,为AD的防治提供了新的靶点和思路.本文就有关APP修饰及剪切加工的研究进展做一综述.
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生存素对淀粉样前体蛋白代谢的调节作用
目的:探索生存素(survivin)对淀粉样前体蛋白(APP)代谢的调节作用.方法:通过免疫荧光技术,利用激光共聚焦显微镜观察体外原代培养的大鼠海马神经元内survivin与APP是否存在共定位.进而通过APP质粒单转染或APP和survivin质粒共转染细胞,并利用Western blot方法检测survivin是否影响APP的表达.将前述的转染细胞进行凋亡染色后,经流式细胞仪检测,比较suivivin是否可以抑制APP引起的细胞凋亡.结果:体外原代培养的大鼠海马神经元内survivin与APP可以共存,survivin可以抑制APP在PC12细胞内的表达,APP过量表达可以诱发细胞凋亡,survivin可以抑制APP所引起的细胞凋亡.结论:Survivin可以抑制APP在细胞内的表达,进而抑制APP过表达引起的细胞凋亡.
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人源γ-分泌酶的三维结构
人源γ-分泌酶与阿尔茨海默病( Alzheimer 's disease, AD)发病直接相关,其组成复杂,由早老素-1( PS1)、PEN-2、APH-1和nicastrin 四个亚基组成。 AD 属于膜嵌入式蛋白酶,通过底物切割控制着许多重要的细胞功能。异常切割淀粉样前体蛋白APP产生过量的淀粉样蛋白( Aβ)。 Aβ易在脑部发生沉积,从而诱发AD。本组通过低温电子显微镜单颗粒分析,报告分辨率为4．5 A°的完整人源γ-分泌酶复合物的三维结构。这一人源γ-分泌酶复合物包含一个马蹄形的跨膜结构域和来自nicastrin亚基的一个胞外结构域( ECD),其包含19个跨膜束(TMs),ECD直接定位在跨膜束的蹄形成的空心空间上面。有趣的是, nicastrin胞外结构域在结构上类似于一个以谷氨酸羧肽酶 PSMA 为例的肽家族结构。这一结构为了解人源γ-分泌酶复合物在阿尔茨海默病中的作用机制奠定了重要的基础。
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γ-分泌酶、淀粉样前体蛋白和早老蛋白1在阿尔采末病中相关性的研究进展
阿尔采末病近年来发病率逐渐升高,对其发病机制的研究逐步深入.APP、PS1为已被明确的痴呆基因,γ-分泌酶是生成Aβ的限速酶,三者都是目前AD领域研究的热点,但是三者在AD间的具体相互作用机制及过程迄今还尚未明确,这些都可能是发现AD治疗新途径的潜在位点.
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产前应激加剧慢性子代应激诱导的子鼠学习记忆能力损伤
目的探讨产前应激是否进一步加剧慢性应激所致的6月龄雄性APPswe/PS1dE9子鼠学习记忆损伤及其可能机制。方法以 APPswe/PS1dE9双转基因小鼠为研究对象，实验分为产前慢性应激-子代慢性应激组( TT组)、产前慢性应激-子代正常处理组( TC组)、产前正常处理-子代慢性应激组( CT组)和产前正常处理-子代正常处理组( CC组)。应用Morris水迷宫检测子代小鼠的空间学习、记忆能力，通过HE染色观察小鼠海马CA3区神经元的病理组织形态，采用Congo red染色检查小鼠脑组织的淀粉样斑块，采用 Western blot 法检测小鼠海马组织淀粉样前体蛋白(APP)、淀粉样前体蛋白β位点分裂酶1(BACE1)和β-淀粉样蛋白1-42( Aβ42)的表达量，运用ELISA法检测血清皮质酮含量。结果与CC组相比， CT组小鼠的逃避潜伏期
和游泳距离延长(P<0．05)，平台象限游泳时间和穿越平台次数减少(P<0．05)；海马CA3区损伤的神经元数目明显增加(P<0．05)，排列疏松紊乱，脱失现象明显，核固缩、浓染；脑组织淀粉样斑块数目增多；海马组织APP、BACE1和Aβ42的表达量升高( P <0．05)；血清皮质酮浓度升高(P<0．05)。与CT组相比， TT组小鼠的逃避潜伏期和游泳距离进一步延长(P<0．05)，平台象限游泳时间和穿越平台次数进一步减少( P <0．05)；脑组织淀粉样斑块和海马CA3区损伤的神经元数目进一步增加(P<0．05)；海马组织APP、BACE1和Aβ42的表达量和血清皮质酮浓度进一步升高(P<0．05)。结论产前应激进一步加剧慢性应激所致的子鼠学习记忆损伤，其机制可能与其升高小鼠血清皮质酮水平，促进APP和BACE1表达，进而增加Aβ42的生成，终引起海马CA3区神经元损伤有关。 -
脑梗死患者淀粉样前体蛋白和β-微管蛋白的表达及预后研究
目的：检测淀粉样前体蛋白（APP）和β-微管蛋白在脑梗死患者血清中的表达，为临床诊断治疗提供参考。方法选取88例急性脑梗死患者血液标本（观察组），取健康人血液标本30例（对照组），应用酶联免疫吸附实验（ELISA）检测 APP 和β-微管蛋白的表达，分析其与不同临床特征之间的关系。结果观察组 APP（168．78±13．64）μg／L，β-微管蛋白（124．64±27．08）μg／L，均显著高于对照组（t ＝22．81、21．08，均P ＜0．01）；APP 和β-微管蛋白的表达与脑梗死患者的梗死范围及预后密切相关。结论APP 和β-微管蛋白在脑梗死患者中高表达，联合检测 APP 和β-微管蛋白可能对判断预后及指导治疗有临床意义。
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斑马鱼在阿尔茨海默病研究中的应用进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是中老年人常见的神经退行性疾病之一.多年来,啮齿动物已广泛应用于AD的研究,提高了我们对该疾病的认识,但其病因和发病机制仍不清楚.斑马鱼作为一种新型模式生物,在AD的病因和发病机制研究方面具有明显优势,弥补了啮齿动物的不足.本文就斑马鱼在阿尔茨海默病研究中的应用进展作一综述.
