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PI3K抑制剂与其他药物联用克服耐药性的研究进展
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是细胞内重要的信号传导分子,在细胞存活、增殖和分化过程中发挥着关键的调节作用.PI3K抑制剂在肿瘤治疗方面的研究取得了重大的进展,然而,PI3K抑制剂耐药性的出现,影响了其在临床上的长期疗效.为了克服PI3K抑制剂的耐药性,临床上发展了多种合理的药物组合方法来提高疗效,克服耐药性.本文就PI3K抑制剂与其他药物联用以克服耐药性的研究进展进行了综述.
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PI3K/Akt信号传导通路蛋白在晚期非小细胞肺癌中的表达及临床意义
目的：探讨磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)，磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated Akt B，p-AKT)在晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma，NSCLC)组织中的表达及其与预后的关系。方法：回顾性分析87例晚期NSCLC患者的临床资料，其中鳞癌组37例，腺癌组50例，并收集16例肺癌癌旁正常肺组织标本作为对照组。应用免疫组织化学方法检测PI3K和p-AKT蛋白在癌组织和正常组织中的表达，分析其与患者临床资料变量的关系及其对预后的影响。结果：PI3K和p-AKT在晚期NSCLC中的表达明显高于正常肺组织(P=0.001，0.005)。p-AKT表达与肿瘤的TNM分期呈正相关（P=0.016），而与肿瘤的性别、年龄、病理类型、分化程度、体力状态（PS）评分无关。PI3K表达与上述临床特征无关。PI3K阴性表达组的中位数生存时间明显优于阳性表达组[17.699月(95%CI 15.114-20.283)/13.426月(95%CI 11.832-15.021)，P=0.004]，p-AKT阴性表达组的中位数生存时间明显亦优于阳性表达组[17.134月(95%CI 14.927-19.341)/13.067月(95%CI 11.316-14.817)，P=0.007]。多变量Cox回归分析显示PI3K (HR=2.128，P=0.009)，p-AKT (HR=0.501，P=0.045)，TNM分期(HR=4.808，P<0.001)，PS评分(HR=3.277，P<0.001)是晚期NSCLC的独立预后因素。结论：PI3K、p-AKT与晚期NSCLC不良预后因素密切相关，PI3K、p-AKT是晚期NSCLC预后的独立不利因素。
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蜕皮甾酮对胰岛素抵抗HepG2细胞胰岛素信号转导蛋白表达的影响
目的 探讨蜕皮甾酮对胰岛素抵抗HepG2细胞磷脂酰肌醇3激酶(P13K)与葡萄糖转运蛋白-4(GLUT-4)蛋白表达的影响.方法 胰岛素抵抗HepG2细胞模型建立后,培养液中加入蜕皮甾酮共同孵育,观察蜕皮甾酮及吡格列酮对模型细胞葡萄糖掺入率的影响;应用免疫细胞化学染色法及Western blot等方法观察蜕皮甾酮对胰岛素抵抗HepG2细胞P13K与GLUT-4蛋白表达的影响.结果 与模型细胞组比较,1×10-5M蜕皮甾酮可使胰岛素抵抗HepG2细胞P13K、GLUT-4蛋白的表达增加(P＜0.05).结论 蜕皮甾酮的胰岛素增敏作用可能与胰岛素信号转导分子P13K、GLUT-4蛋白的表达增强有关.
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PI3K/Akt信号转导通路与Basal-like型乳腺癌的分子治疗
磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B (PI3K/Akt)信号转导通路与肿瘤的发生、发展密切相关.研究表明,PI3K/Akt信号通路的活化具有促进乳腺癌细胞增殖及减少细胞凋亡、分化的作用.基底细胞样(Basal-like)乳腺癌是乳腺癌的一种亚型,因其分子表型独特无明确的治疗靶点且恶性程度高、预后差.随着对PI3K/Akt信号转导通路及基底细胞样型乳腺癌发生、发展的研究不断深入,开发应用PI3K/Akt信号通路抑制剂可能为Basal-like型乳腺癌提供有效的分子治疗药物.
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丝/苏氨酸蛋白激酶Akt及其靶向药物研究进展
丝/苏氨酸蛋白激酶Akt(又名protein kinase B)在多种人类肿瘤中存在表达或活性失调,并且Akt在调节肿瘤细胞生长、增殖,促进细胞侵袭和转移,促进新生血管生成,以及肿瘤细胞产生化疗、放疗耐受性中起着重要作用,因此,Akt已成为抗肿瘤药物的潜在靶点.以Akt为靶点的药物开发已成为当前研究的热点.目前已开发出多种针对Akt,具有抗肿瘤活性的化合物,如API-2、Akt-I-1、Akt-I-2、DCIEL.这些化合物有可能对Akt异常的肿瘤有高选择性和高疗效,具有良好的应用前景.
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PTEN、PI3K和miR-21在胃癌中的表达及相关性研究
目的 探讨第10号染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因(PTEN)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和miR-21在胃癌中的表达及相互关系.方法 收集77例胃癌患者手术切除的胃癌组织及胃黏膜组织标本,应用荧光定量RT-PCR及Western blot-ting技术检测miR-21、PTEN和PI3K蛋白的表达水平,并分析miR-21与PTEN/PI3K信号通路之间的关系,以及与临床病理参数之间的相关性.结果 胃癌组织中miR-21及PI3K蛋白的表达水平均明显高于胃黏膜组织(P<0.05),PTEN蛋白的表达水平则明显降低(P<0.05);胃癌组织中PTEN蛋白的表达与肿瘤浸润深度、分化、TNM分期、淋巴转移有关(P<0.05),PI3K蛋白的表达与肿瘤淋巴转移和TNM分期有关(P<0.05);胃癌组织中PTEN蛋白的相对表达水平与miR-21和PI3K蛋白表达呈负相关(r=-0.428,P<0.05;r=-0.517,P<0.05).结论 miR-21可能通过抑制PTEN,激活P13K信号通路参与胃癌的发生发展.
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PI3K/Akt信号通路在肿瘤发展和治疗中的作用
目前发现有多条信号网络通路参与调控肿瘤生成、增殖、凋亡等分子机制,PI3K/Akt是其中比较重要的一条信号传导途径,该通路与肿瘤的发生发展密切相关.该文就PI3K/Akt信号通路的结构组成与调控肿瘤机制进行阐述,并介绍了其在临床中的应用与前景.
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磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α蛋白表达与食管鳞癌临床病理的关系
目的 分析磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α蛋白(PIK3CA蛋白)在食管鳞癌组织中的表达和意义.方法 收集45例手术切除的食管鳞癌组织标本为观察组,并选癌旁正常组织45例为对照组.用免疫组化法检测食管鳞癌组织和相应癌旁组织PIK3CA蛋白的表达.结果 免疫组化检测发现,食管鳞癌组织PIK3CA蛋白阳性表达率53.33%,癌旁正常组织PIK3CA蛋白阳性表达率为0.00%,两组差异有统计学意义(χ2=32.727,P<0.01);PIK3CA蛋白阳性表达率与食管鳞癌的淋巴结转移、分化程度、临床分期有相关性(χ2=5.180、8.201、13.566,P=0.023、0.017、0.001),与肿瘤浸润程度无相关性(χ2=0.952,P=0.329).结论 食管鳞癌存在PIK3CA蛋白表达异常,PIK3CA蛋白表达在食管鳞癌的发生、发展中起作用.
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抑制PI3K/Akt信号通路拮抗胰岛素诱导的子宫内膜癌细胞增殖
目的:研究抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt信号通路对胰岛素诱导的子宫内膜癌细胞增殖的拮抗作用.方法:将无血清饥饿的子宫内膜癌Ishikawa3-H-12细胞分为空白对照组、10-6mol/L胰岛素单独刺激组以及不同剂量PI3K抑制剂-LY294002预处理后再用胰岛素刺激组.Western blot检测各组Akt磷酸化(p-Akt)水平,MTT试验观察细胞增殖情况.结果:胰岛素可引起内膜癌细胞Akt活化,刺激15min后p-Akt/Akt比值显著高于空白对照组(68.68% vs 26.21%,P＜0.001).LY294002以浓度依赖方式抑制胰岛素引起的Akt磷酸化.MTT试验显示,在药物处理24h,48h和72h 3个时间点,不同组别570nm吸光度值(OD570nm)均有显著差异(F=156.329,700.973,812.224,均P＜0.001).胰岛素组OD570nm值均高于同时间点的空白对照组(均P＜0.001),胰岛素促内膜癌细胞增殖作用于48h时为显著.LY294002可抑制胰岛素的增殖促进作用,此抑制作用具有浓度依赖性.不同剂量LY294002抑制作用的时间依赖性不同,48h时小剂量(0.1、1、10μmol/L)的抑制作用为显著,72h时胰岛素重新呈现一定的促增殖作用;而50μmol/L LY294002可以持久抑制胰岛素的促增殖作用.结论:PI3K抑制剂LY294002可以通过抑制Akt磷酸化阻断胰岛素信号传导,拮抗后者促子宫内膜癌细胞增殖的作用.
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E-钙粘素介导的细胞粘附通过EGFR激活卵巢癌细胞PI3K-Akt信号通路
目的:研究E-钙粘素介导的细胞粘附对卵巢癌细胞Akt及其上游的磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-Kinase,PI3K)信号的激活及对卵巢癌细胞增殖的作用.方法:基于卵巢癌细胞株CaOV-3构建Ca2+依赖性细胞粘附模型;Western blot和免疫沉淀法检测E-钙粘素介导的细胞粘附通过表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)对PI3K-Akt的激活;同时通过阻断该通路的关键组分观察对卵巢癌细胞增殖的影响.结果:(1)E-钙粘素介导的细胞粘附可激活卵巢癌细胞内部的EGFR-PI3K-Akt信号通路;(2)应用E-钙粘素抗体或PI3K抑制剂处理的CaOV-3细胞株表现出生长受阻的现象,72h时细胞生长抑制率分别达73.5%和78.8%.结论:E-钙粘素激活卵巢癌细胞EGFR-PI3K-Akt相关的信号转导通路对肿瘤细胞的增殖有重要作用.干预该信号通路的关键组分显著抑制细胞生长,为卵巢癌的靶向治疗提供了新的有价值的干预靶点.
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PI3K和磷酸化Akt在尖锐湿疣皮损中的表达
目的:检测PI3K/Akt信号转导通路中PI3K和磷酸化Akt在尖锐湿疣皮损中的表达.方法:采用免疫组化和蛋白印迹法检测30例尖锐湿疣皮损及15例正常对照者皮肤活检组织中PI3K和磷酸化Akt的表达,并利用计算机图像采集与分析系统对免疫组化结果进行平均吸光度(A值)测定和对免疫印迹测定结果进行灰度扫描.结果:尖锐湿疣皮损中PI3K和磷酸化Akt的表达明显高于正常皮肤.蛋白印迹结果与免疫组化检测一致(两组比较,均P＜ 0.01).结论:PI3K/Akt信号通路异常激活可能参与了尖锐湿疣的发病.
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PI3K/PKB通路在胃癌中的表达及其与PTEN相关性研究
目的 探索PI3K/PKB信号转导通路在胃癌发生发展过程中的作用及其与PTEN的相关性.方法 对112例胃癌及76例正常胃粘膜组织采用免疫组织化学Envision二步法检测PI3K、PKB和PTEN蛋白、采用原位分子杂交法检测PTEN mRNA.结果 胃癌组PI3K及PKB表达均明显高于正常胃粘膜组(分别为χ2=9.994,P＜0.05;χ2=15.823,P＜0.001);随着癌浸润深度的加深(χ2=7.896,P＜0.05;χ2=7.939,P＜0.05)和淋巴结转移的出现(χ2=9.455,P＜0.05;χ2=8.115,P＜0.05)PI3K及PKB表达明显增强.而PTEN在胃癌中的表达明显低于正常胃粘膜(χ2=78.494,P＜0.001);在胃癌浸润超过肌层组明显低于未超过肌层组(χ2=11.308,P＜0.01);伴淋巴结转移组表达明显低于无淋巴结转移组(χ2=17.870,P＜0.001).胃癌组PTEN mRNA表达明显低于正常胃粘膜组(χ2=53.959,P＜0.001).且PTEN与PI3K及PKB蛋白表达强度呈明显负相关(r=-0.354,P＜0.001; r=-0.222,P＜ 0.05).结论 PI3K/PKB信号转导通路和PTEN在胃癌发生发展过程中分别起促进和抑制作用,两者呈负相关,PI3K/PKB通路有望成为PTEN失活时治疗胃癌的靶点.
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FAK PI3K在胃癌中的表达及相关性研究
目的 探索FAK和PI3K在胃癌发生发展过程中的作用及相互关系.方法 采用免疫组织化学Envision二步法对112例胃癌及76例正常胃粘膜组织的FAK和PI3K进行检测,并加以分析比较.结果 胃癌组FAK、PI3K表达均明显高于正常胃粘膜组(分别为χ2=13.900,P＜0.001;χ2=9.994,P＜0.05);且随着癌浸润深度的加深(分别为χ2=9.367,P＜0.05;χ2=7.896,P＜0.05)和淋巴结转移的出现(分别为χ2=8.932,P＜0.05;χ2=9.455,P＜0.05)FAK和PI3K表达明显增强,且胃癌中PI3K与FAK表达呈明显正相关(r=0.258,P＜0.01).结论 胃癌组织PI3K活化与FAK明显相关,两者在胃癌发生发展过程中起促进作用,有望成为胃癌治疗的新靶点.
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电针对血管性痴呆大鼠海马PI3K p85/Akt信号的影响
目的:探讨电针对血管性痴呆(VaD)大鼠海马磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)p85/Akt信号的影响.方法:制备VaD大鼠模型,将存活的模型组大鼠随机分为VaD组和电针组,每组6只,对照组大鼠6只.电针组取穴百会、大椎和双侧肾俞,予以电针治疗,水迷宫试验检测大鼠行为学认知能力,蛋白质印迹(Western blot)法测海马PI3K p85表达和Akt磷酸化水平.结果:电针改善VaD大鼠的认知功能,促进海马PI3K p85蛋白表达(P＜0.05),提高Akt磷酸化水平(P＜0.05).结论:电针改善VaD大鼠海马PI3K p85/Akt信号功能,从而改善大鼠的学习记忆能力.
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Oct4和PI3K在胃癌组织中的表达变化及意义
目的：观察八聚体结合转录因子（Oct4）与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）在胃癌组织中的表达变化，并探讨其临床意义。方法收集60例胃癌组织和25例正常胃组织，分别应用 Western blot 和 RT-PCR 法检测 Oct4与PI3K 蛋白和 mRNA；分析 Oct4、PI3K 表达与胃癌临床病理特征的关系，以及胃癌组织中 Oct4与 PI3K 表达的关系。结果 Oct4、PI3K 蛋白和 mRNA 在胃癌组织中的相对表达量均高于在正常胃组织（P 均＜0．01）。胃癌组织分化程度越低、浸润深度越深、有淋巴结转移的胃癌组织中，Oct4、PI3K 蛋白及 mRNA 相对表达量越高（P 均＜0．05）。相关性分析显示，胃癌组织中 Oct4、PI3K 蛋白、mRNA 表达呈正相关关系（r ＝0．634、0．587，P 均＜0．05）。结论Oct4、PI3K 从基因和蛋白水平在胃癌组织中呈高表达，二者共同参与了胃癌的发生、发展。
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Notch信号途径对放疗后骨髓谱系造血重建的影响及其机制
目的 探讨Notch信号途径对放疗后骨髓谱系造血重建的影响及其机制.方法 通过交配获得骨髓造血细胞特异性敲除Notch信号MxCre+ RBP-Jflox/flox的双转基因小鼠(敲除组)和未敲除MxCre+ RBP-Jflox/+对照小鼠(未敲除组),给予全身一次性60Co-γ射线电离辐照,观察辐照后第7天两组生存状态、造血重建情况.C57/B6小鼠接受全身一次性60Co-γ射线电离辐照,通过腹腔注射Notch配体重组蛋白D1R或PBS分别建立Notch信号激活小鼠(激活组)和未激活小鼠(未激活组),观察给药第7天重组蛋白D1R的体内活性、两组造血重建情况以及髓系前体细胞周期、增殖信号通路变化.另取C57/B6小鼠随机分为阴性对照组、D1R组、阳性对照组,D1R组和阳性对照组同时接受等剂量60Co-γ射线电离辐照后腹腔注射D1R和PBS,阴性对照组不予处理,停药3个月,观察重组蛋白D1R长期毒性.结果 与未敲除组比较,敲除组生存状态更差,骨髓造血干/祖细胞、骨髓和外周血有核细胞及髓系细胞形态正常,但数量明显减少(P均<0.05).与未激活组比较,激活组骨髓造血细胞Notch信号活化片段ICN1的核表达增多,Notch信号激活,骨髓造血干/祖细胞、骨髓和外周血有核细胞及髓系细胞数均明显高于对照组(P均<0.05),骨髓髓系前体细胞G0/G1期比例减少,S期比例增多,PI3K蛋白表达增加(P均<0.01).停药3个月,D1R组细胞形态、组织构架及造血谱系与阴性对照组无明显差别,但骨髓造血干/祖细胞、骨髓和外周血髓系细胞数明显高于阳性对照组(P均<0.05).结论 Notch信号途径可正向调控放疗后造血重建,尤其髓系重塑,其机制可能与Notch信号激活髓系前体细胞PI3K增殖信号通路、加快细胞周期进程有关.
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西格列汀对非酒精性脂肪性肝病大鼠肝脏IRS2/PI3K信号通路的影响
目的 探讨西格列汀对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠肝脏胰岛素受体底物2(IRS2)/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路的影响.方法 取35只大鼠,应用高脂饲料喂养8周构建NAFLD模型,取其中30只随机分为二甲双胍组、西格列汀组、模型组各10只,分别以二甲双胍500 mg/(kg·d)、西格列汀10 mg/(kg·d)、等体积生理盐水灌胃8周.另取5只未造模大鼠作为对照组,以等体积生理盐水灌胃8周.各组干预后,腹主动脉采血,检测血清空腹血糖(FBG)、肝功能指标(包括ALT、AST)、血脂指标(包括TC、TG)水平,采用酶联免疫吸附法检测血清FINS水平,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR).取出肝脏称重,计算肝指数(肝脏湿重/体质量).制备肝脏匀浆,检测肝脏TG水平.取肝右叶组织行HE染色,观察肝细胞脂肪变性程度、炎性活动度及肝纤维化程度.采用RT-PCR法检测肝组织IRS2 mRNA表达,采用Western blot法检测肝组织PI3 K-p85α蛋白表达.结果 模型组肝指数、FBG、HOMA-IR、ALT、AST、TC、TG及肝脏TG水平均高于对照组(P均＜0.05);二甲双胍组及西格列汀组肝指数、FBG、HOMA-IR、ALT、AST、TC、TG及肝脏TG水平均低于模型组(P均＜0.05);西格列汀组HOMA-IR及肝脏TG水平均低于二甲双胍组(P均＜0.05).模型组肝组织见大量炎症细胞浸润,肝细胞出现明显的小泡性脂肪变性;二甲双胍组肝细胞空泡样变及细胞质疏松化较模型组减轻;西格列汀组以上病理改变较二甲双胍组减轻.与模型组相比,西格列汀组及二甲双胍组IRS2 mRNA表达增加、PI3K-p85α蛋白表达降低(P均＜0.05).西格列汀组IRS2 mRNA表达高于二甲双胍组、PI3K-p85α蛋白表达低于二甲双胍组(P均＜0.01).结论 西格列汀可明显改善高脂诱导的NAFLD大鼠肝脏脂肪沉积及IR,其机制可能与调节肝脏IRS2/PI3K信号通路有关.
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大黄素对糖尿病KKAy小鼠PI3-K信号转导通路的影响
目的 观察大黄素对2型糖尿病模型KKAy小鼠血糖、胰岛素水平及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)信号转导通路的影响.方法 随机血糖均≥13.9 mmol/L的SPF级KKAy小鼠16只,随机分为模型组和治疗组各8只,另选8只C57BL/6J小鼠为正常组.正常组和模型组灌服20 mL/(d·kg)无菌水,治疗组予50 mg/kg大黄素灌胃.8周后测定各组小鼠空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(HNS)并计算胰岛素敏感指数(ISI)；用Western blot法测定三组小鼠骨骼肌、脂肪组织中胰岛素受体底物-1( IRS-1)、PI3-K水平及Akt丝氨酸(Ser)473磷酸化水平.结果 模型组小鼠较正常组FPG、FINS明显升高,ISI明显降低,而治疗组小鼠的FPG、FINS较模型组明显降低,ISI明显升高(P均＜0.05).模型组IRS-1、PL3 -K表达水平及胰岛素刺激后Akt Ser473磷酸化升高倍数低于正常组,治疗组IRS-1、PI3-K表达水平及Akt Ser473磷酸化升高倍数高于模型组(P均＜0.05).结论 大黄素灌胃可降低2型糖尿病模型KKAy小鼠血糖、胰岛素水平,并增强胰岛素敏感度,提高小鼠骨骼肌及脂肪组织中的IRS-1、PI3 -K水平及Akt Ser473磷酸化水平.
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肝癌细胞中PI3K信号通路对骨桥蛋白表达的影响
目的 研究磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路在肝癌细胞骨桥蛋白(OPN)表达调控中的作用.方法 体外培养高转移性人肝癌细胞株HCCLM3,分为对照组、PI3K特异性抑制剂LY294002浓度5、10、20 μmol/L组,处理6 h后,采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测OPN mRNA表达的变化.结果 LY294002可使肝癌细胞HCCLM3的OPN mRNA的表达下降,且这种抑制作用随着LY294002浓度增大而增大(P＜0.01),呈现剂量依赖性关系.结论 LY294002可以抑制肝癌细胞株HCCLM3中OPN的表达,肝癌细胞OPN的表达调控受PI3K信号通路调控.
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PI3K信号通路激活对卵巢癌转移耐药的影响
卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一,并且其病死率位于妇科恶性肿瘤之首.近年来,女性卵巢癌的发病率逐年上升,由于发病隐匿,并且缺乏普查和早期诊断等有效措施,大多数的卵巢癌患者就诊时已是晚期,治疗效果及预后较差.现代综合治疗手段的应用使得卵巢癌的预后有所改善,但其5年生存率仍然保持在30％左右.磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3 K)-Akt信号通路是肿瘤发生和进展中的关键调控因子,它可以促进细胞周期运行、血管形成、细胞的生长及抑制细胞凋亡[1].研究发现PI3K-Akt信号通路过度激活在卵巢癌的进展中也起着重要作用.
