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羊瘙痒因子263K感染仓鼠脑组织中兰尼碱受体2表达变化的研究
目的 探索RyR2在朊病毒感染金黄仓鼠脑组织中的表达变化.方法 通过免疫组织化学染色观察到RyR2在正常仓鼠及263 K毒株感染仓鼠的脑区分布情况;通过免疫印迹方法观察到正常及263 K毒株感染仓鼠终末期脑组织中RyR2表达变化情况;通过免疫荧光双标染色检测RyR2是否与朊蛋白存在共定位关系.结果 RyR2主要分布在仓鼠的小脑浦肯野细胞、大脑皮层,而在海马、下丘脑和嗅球也有表达.263 K毒株感染仓鼠终末期脑组织中,RyR2表达显著下降;免疫荧光双标染色发现,RyR2与朊蛋白存在共定位关系.结论 RyR2的表达在朊病毒感染的金黄仓鼠中变化明显,可能与认知功能的下降及神经元调亡有关.此研究为进一步探讨RyR2在朊病毒病中的作用和分子机制提供了一定基础.
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脓毒性休克大鼠心肌中兰尼碱受体的表达变化
目的 探讨脓毒性休克大鼠不同程度心功能障碍时,心肌收缩舒张功能的变化情况与心肌兰尼碱受体2(ryanodine receport2,RyR2)表达水平的关系. 方法 250~300g雄性Wistar大鼠用随机数字法分为脓毒性休克组与对照组,脓毒性休克组与对照组又依不同时间分为0h、2h、4h、6h组,每组6只.脓毒性休克组予大鼠静脉注射内毒素,大鼠平均动脉压比基础值下降25%~30%被判断为休克.通过股动脉插管监测平均动脉压、颈动脉插管监测左室舒张末压、收缩期左室内压上升大速率、舒张期左室内压下降大速率.通过病理切片,观察心功能障碍时心肌组织病理变化,通过免疫组织化学方法观察RyR2蛋白表达总量的变化及磷酸化改变.通过PCR方法检测RyR2的基因表达水平.结果 脓毒性休克组与对照组相比,心肌组织出现了结构紊乱、肌肉组织断裂、细胞溶解、细胞核裂解的现象,且脓毒性休克组大鼠心功能障碍随着休克时间的延长而逐渐加重.免疫组织化学可见,脓毒性休克组RyR2表达水平高于对照组(P<0.01),休克0h组表达高,随着休克时间的延长,大鼠心功能下降,RyR2的表达水平逐渐下降,但RyR2磷酸化水平随着休克时间延长呈上升趋势.PCR结果可见脓毒性休克组RyR2的mRNA表达水平高于对照组(P<0.01),休克早期表达较高,随着休克时间的延长,RyR2基因表达水平逐渐下降.结论 RyR2作为心肌组织中的Ca2+通道,在脓毒性休克情况下,心功能障碍的严重程度可能与RyR2受体的表达水平及其磷酸化程度有关.
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丹曲林用于阿尔茨海默病治疗的基础研究进展
阿尔茨海默病（ AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，现已成为影响老年人生活质量并导致死亡的严重疾病之一。目前有关AD的发病机制有很多，神经元内钙稳态失调可能为其发病的始发因素。丹曲林属兰尼碱受体拮抗剂，目前用于恶性高热、肌强直的治疗。同时，丹曲林还可使受损神经元内游离钙离子水平趋于正常化，展现出了神经保护作用，可改善AD动物模型的认知功能。
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心房颤动时心房肌细胞T型钙通道对肌浆网RyR、IP3R表达及功能的影响
目的探讨房颤时心房肌细胞膜上T型Ca2+通道对肌浆网上IP3R和RyR表达及功能的影响.方法杂种犬15条,随机分为正常对照组、单纯房颤组和房颤+Mibefradil组.房颤组用起搏器进行右心房快速起搏(520/min).房颤+Mibefradil组在起搏术后第2天开始给mibefradil.正常对照组不植入起搏器.胶原酶Ⅱ型分离心房肌细胞,用激光共聚焦显微镜检测T型Ca2+通道阻滞剂对肌浆网上三磷酸肌醇受体(IP3R)和兰尼碱受体(RyR)表达及功能的影响.结果房颤+Mibefradil组的RyR/IP3比值(0.2965±0.0812)比正常对照组(2.7043±0.2293)明显减少(P<0.05),而与单纯房颤组(0.2472±0.1355)比较无统计学意义;房颤+Mibefradil组的心房肌细胞在给予caffeine刺激时细胞内Ca2+浓度增高不明显(1.3031±0.1056),与正常对照组(1.7410±0.1566)比较有统计学意义(P<0.05),而与单纯房颤组(1.2561±0.0646)比较无统计意义;房颤+Mibefradil组的心房肌细胞在给予ATP刺激时细胞内Ca2+浓度增高不明显(1.1866±0.6691),与正常对照组(1.2319±0.2273)比较无统计学意义,而比单纯房颤组(2.2904±0.6471)明显减少(P<0.05).结论房颤时T型Ca2+通道阻滞剂并不能抑制RyR和IP3R的表达及RyR功能,但可抑制IP3R的功能.
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兰尼碱受体磷酸化在脓毒性心肌病中的作用
脓毒症是指是感染引起的全身性炎症反应,是感染、烧伤、严重创伤、大手术、病理产科、中毒及心肺复苏术后常见的并发症,也是诱发脓毒症性休克、多器官功能障碍综合征的重要原因.心脏作为脓毒症所致的多器官功能障碍的主要靶器官之一,脓毒症时常诱发不同程度功能障碍,而心功能障碍可导致脓毒症进一步恶化.兰尼碱受体是一种大分子复杂蛋白组成的受体,是Ca2+通道的成分之一,对于肌肉收缩和心脏节律的调节是必不可少的,参与调节肌浆网释放Ca2+.该文对脓毒症心功能衰竭时,钙离子通道中兰尼碱受体作一综述.
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恶性胸腺瘤合并重症肌无力患者术后放疗相关抗体的水平变化
重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是神经肌肉接头的自身免疫性疾病，75％的 MG 患者存在胸腺异常，其中胸腺瘤约占15％；约有33％-75％的胸腺瘤患者合并有 MG［1］；40％-60％的胸腺瘤患者为恶性胸腺瘤，即浸润性胸腺瘤［2］。乙酰胆碱受体（AchR）抗体异常增高已经被证实与多数 MG 的发生有关。研究发现，连接素（Titin）和兰尼碱受体（RyR）抗体也发现与 MG 的发生有密切联系［3］。伴胸腺瘤的重症肌无力（myasthenia gravis with thy-moma，MGT）患者体内这3种抗体水平较正常人及其他胸腺病变显著增高。恶性胸腺瘤无完整包膜，手术难以完全切除，需行术后预防放疗降低复发风险，而放疗对这3种抗体的影响国内尚无报道。本研究通过对合并有重症肌无力的恶性胸腺瘤患者术后放疗后疗效的观察及血清中3种抗体水平的监测，探讨放疗对3种抗体水平变化的影响及其变化规律。
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亚急性乐果染毒对自发性高血压大鼠心血管系统的影响
[目的] 观察14 d乐果染毒对自发性高血压大鼠(SHR)心血管系统的影响,探讨钙离子稳态在该影响中的作用.[方法] 雄性SHR,灌胃染毒,染毒剂量分别为0、12.5、25和50 mg/kg,每天1次,连续14 d.尾袖法测定大鼠血压,第15天处死动物,无机磷酸根法和RT-PCR检测酶活力和基因表达.[结果] 25 mg/kg以下乐果染毒大鼠血压升高,当剂量达到50 mg/kg,大鼠血压没有显著升高的变化.染毒结束后,25 mg/kg染毒组大鼠心肌Ca2+-ATPase活力显著升高,达到(2.32±0.33)μmolPi/(mg蛋白·h);50 mg/kg组大鼠心肌Ca2+ATPase活力和Na+-K+-ATPase均显著升高,分别为(2.36±0.62)和(2.74±0.52)μmolPi/(mg蛋白·h).Ca2+-ATPase基因表达随染毒剂量的增加而逐渐上调,剂量＞25 mg/kg时,表达值为(1.24±0.11),差异有显著性(P＜0.05);50 mg/kg乐果可诱导兰尼碱受体(RyR)的mRNA表达显著高于对照组(P＜0.05),表达值分别为(1.49±0.27)和(0.96±0.16).[结论] 乐果引起自发性高血压大鼠血压的变化规律与接触剂量有关,一定剂量范围的可以升高.钙离子的代谢紊乱可能是乐果引起的心血管毒作用的机制之一.
关键词： 自发性高血压大鼠(SHR) 乐果 血压 ATP酶 兰尼碱受体 -
兰尼碱受体1结构及其通道门控机制的研究进展
兰尼碱受体(ryanodine receptor,RyR)是位于肌浆网膜上的细胞内Ca2+释放通道,在骨骼肌和心肌兴奋收缩偶联等生理过程中发挥重要作用.随着单粒子冷冻电镜技术的应用以及数据分析能力的提高,近期来自中国、美国以及德国的3个课题组分别获得了整体分辨率为3.8 (A)(1 (A)=10m)、4.8A和6.1A的高清晰RyR1结构图片,相关研究同时发表于2015年第1期的Nature上,是近年来RyR结构及其门控研究的重要进展.RyR1为相对分子质量＞2 200 000的同源四聚体离子通道,主要包括由NTD、SPRY、P1、P2、B-sol以及C-sol等结构域组成的胞质区和由SI～S6、VSL以及CTD等结构域组成的通道区.Ca2+作为RyR1门控的主要影响因子,能够与胞质区EF-hand亚结构域结合,引起通道构象的变化并终导致通道的开放.
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RyR2磷酸化在心力衰竭中的作用
心力衰竭在细胞水平主要表现为心肌以兴奋-收缩耦联(excitement-contraction coupling,ECC)为基础的收缩功能障碍,而Ca2信号转导在此过程中起着非常重要的作用.肌浆网(sarcoplasmic reticulum,SR)兰尼碱受体(ryanodine receptor type 2,RyR2)是心肌重要的钙释放通道,RyR2磷酸化是肌浆网钙释放的基础,而RyR2磷酸化主要受蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)和钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin dependent protein kinaseⅡ,CaMKⅡ)的调控.目前对RyR2磷酸化的研究已经非常广泛,但对其涉及心力衰竭的具体发病机制仍有争议,本综述主要针此问题进行阐述.
关键词： 兰尼碱受体 心力衰竭 蛋白激酶A 钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ -
双酚A通过雌激素受体影响小鼠睾丸和附睾兰尼碱受体基因的表达
目的:观察双酚A对雄性小鼠睾丸和附睾中兰尼碱受体(ryanodine receptors,RyRs)基因表达的影响及雌激素受体(estrogen receptor,ERα和ERβ)在其中的作用.方法:将野生型小鼠、ERα基因敲除小鼠(αERKO)和ERβ基因敲除小鼠(βERKO)均随机分为双酚A组[100 μg/(kg·d)]和对照组,经口灌胃染毒30 d后(对照组以玉米油灌胃),荧光定量PCR法检测睾丸和附睾中RyR1,RyR2和RyR3 mRNA表达的变化.结果:双酚A可使小鼠睾丸中RyR1和RyR3 mRNA表达水平均明显升高,而RyR2 mRNA表达水平显著降低,附睾中RyR1、RyR2和RyR3 mRNA表达水平明显升高(P均＜0.05).应用ERKO小鼠实验结果显示,双酚A通过ERα和ERβ影响睾丸RyR2以及附睾RyR2和RyR3 mRNA的表达,对附睾RyR1 mRNA的调控则依赖于ERα.结论:双酚A可以影响雄性小鼠睾丸和附睾中兰尼碱受体3种亚型的基因表达,FRα和ERβ在此过程中发挥了重要作用.
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尿皮质素诱导心肌细胞内钙离子升高与兰尼碱受体活化的关系研究
目的 探讨尿皮质素(urocortin)诱导乳大鼠心肌细胞内钙离子浓度[Ca2+]i升高与兰尼碱受体(RyR)之间的关系.方法 采用体外培养的乳大鼠心肌细胞进行指标测定.采用Till阳离子测定系统,以Fura-2/AM为荧光探针,观察心肌细胞[Ca2+]i瞬间变化.结果 urocortin使心肌细胞内钙离子浓度升高;兰尼碱受体抑制剂Ryanodine和IP3受体抑制剂Xestospongin C能够部分抑制urocortin诱导的心肌细胞内钙离子浓度升高,差别有统计学意义(P<0.01).结论 urocortin能够诱导心肌细胞内钙离子浓度[Ca2+]i升高,其作用可能与活化RyR和IP3受体使心肌细胞肌质网内钙离子释放有关.
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冠心病患者的RyR2、BACH2、ICTP水平及其临床意义研究
目的 观察冠心病患者的兰尼碱受体(RyR2)、B淋巴细胞转录抑制剂BTB和CNC同源类似物2(BACH2)、I型胶原吡啶交联终肽(ICTP)水平,并分析其临床意义.方法 选取2015年8月-2017年6月接受治疗的冠心病患者为研究对象,同时选取同期在我院接受体检的健康成年人作为对照.观察两组研究对象RyR2相对表达量、外周血清中BACH2相对表达量、ICTP水平,比较两组研究对象心功能、细胞因子和心肌酶指标的差异,分析冠心病患者RyR2、BACH2、ICTP水平与心功能、细胞因子和心肌酶指标的相关性.结果 观察组患者的RyR2相对表达和ICTP水平高于对照组(P<0.001),BACH2相对表达低于对照组(P<0.001);观察组患者的LVEF水平低于对照组(P<0.001),NT-proBNP和CTnl水平高于对照组(P<0.001);观察组患者的IL-18、IL-6和hs-CRP水平高于对照组(P<0.001);冠心病患者的RyR2、ICTP水平与LVEF负相关,与NT-proBNP、CTnl、IL-18、IL-6和hs-CRP水平正相关;BACH2水平与LVEF正相关,与NT-proBNP、CTnl、IL-18、IL-6和hs-CRP水平负相关.结论 冠心病患者的RyR2相对表达量和ICTP水平较高,BACH2相对表达量较低,且与心功能、细胞因子水平密切相关.
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Homer蛋白在钙通道调控中作用研究进展
Homer蛋白是一种支架蛋白,包括Homer1、Homer2和Homer3 3种受体蛋白及其剪接体.Homer蛋白参与调节一系列Ca2+调控蛋白,包括代谢性谷氨酸受体、三磷酸肌醇受体、瞬时受体电位通道、兰尼碱受体、基质相互作用分子1及Orial.Homer蛋白调控细胞内多种钙通道的开关.Ca2+作为细胞内主要信使,参与多种细胞和组织生理活动,包括细胞吞噬、凋亡及基因调节,而细胞内Ca2+稳态的维持需多种钙通道参与,阐明Homer对细胞内钙通道调控的作用有一定意义.本文就Homer蛋白在钙通道调控中作用的研究进展作一综述.
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白藜芦醇调节钙循环蛋白改善阿霉素致心功能不全的实验研究
目的:观察白藜芦醇在预防阿霉素心脏毒性作用的效果及机制.方法:将30只成年雄性SD大鼠随机分为正常对照组,阿霉素模型组(单纯阿霉素干预),白藜芦醇干预组(白藜芦醇+阿霉素干预).2周后经有创心导管监测血流动力学评估心功能,利用实时定量PCR检测心肌组织钙调节相关蛋白兰尼碱受体(RyR2)、肌浆网钙泵(SERCA2a)的mRNA水平.结果:与正常对照组相比,阿霉素模型组、白藜芦醇干预组心功能均明显下降,左室舒张压(LVDP)、左室大收缩速率(±dP/dtmax)减小(P＜0.05),左室舒张末压(LVEDP)增大(P＜0.05);白藜芦醇干预组较阿霉素模型组心功能显著改善,与阿霉素模型组比较,LVDP、±dP/dtmax增大(P＜0.05),LVEDP减小(P＜0.05).与正常对照组相比,阿霉素模型组、白藜芦醇干预组心肌组织中RyR2、SERCA2a的mRNA表达水平均显著下降(P＜0.05),与阿霉素模型组相比,白藜芦醇干预组RyR2、SERCA2a的mRNA水平均升高(P＜0.05).结论:白藜芦醇可减轻阿霉素心脏毒性作用,保护心脏功能,其机制与改善心肌细胞钙循环调节有关.
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过表达Junctate蛋白对小鼠心肌细胞肌浆网Ca2+浓度调节的影响
目的:探讨过表达junctate蛋白后,小鼠心肌细胞肌浆网上钙通道对细胞内钙离子浓度调节的影响.方法:以正常表达junctate蛋白的小鼠(wild-type mice,WT)心肌细胞为WT组,以过表达junctate蛋白的转基因小鼠(transgenic mice,TG)心肌细胞为TG组,用离子荧光测定仪测定两组小鼠心肌细胞静息状态下的钙离子浓度,后再分别测定两组小鼠在给予咖啡因及氯化钾刺激后,心肌细胞内的钙离子浓度的变化情况,并测定咖啡因引起钙瞬变后的恢复时间.结果:静息状态下,TG组心肌细胞[Ca2+]i为(77.6 ±8.8) nmol·L-1,显著低于WT组(144.2±10.6)nmol·L-1,(P＜0.01);加入咖啡因后,TG组细胞内钙瞬变幅度显著低于WT组,且TG组钙瞬变后自峰值恢复到基础水平的时间较WT组明显延长(P＜0.01);加入KCl后,两组细胞内[Ca2+]i均瞬间增高,TG组心肌细胞内钙瞬变幅度明显大于WT组(P＜0.01).结论:过表达junctate蛋白会影响肌浆网对细胞内钙离子浓度的调节,其机制可能是过表达junctate蛋白会导致兰尼碱受体(Ryanodine receptor,RyR)功能上调、肌浆网Ca2+-ATP酶(Sarcoplasmic-endoplasmic-reticulum Ca2+-ATPase,SERCA)功能下调,并使肌浆网钙库储存量减少,终导致静息状态及去极化状态下细胞内钙离子浓度异常.
关键词： Junctate蛋白 咖啡因 钙离子 兰尼碱受体 -
钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ在心律失常中作用的研究进展
钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ已成为许多心脏疾病特别是心律失常的关键酶,尽管近年来已经阐明了导致钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ激活的许多途径,但几乎没有任何影响钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ活性的临床上可行的化合物从基础体外研究发展到体内研究.现重点介绍抑制钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ的抗心律失常策略的新进展.并将详细论述钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ抑制剂在心房颤动、遗传综合征、窦房结功能障碍中的抗心律失常作用及具有潜在临床应用的新型钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ抑制剂.
关键词： 钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ 心律失常 抑制剂 兰尼碱受体 Ca2+泄漏 -
Junctate蛋白在心力衰竭中的研究进展
Junctate蛋白是在哺乳动物肌浆网/内质网膜上新发现的一种Ca2+结合蛋白,与兰尼碱受体相关联,是天冬氨酰β-羟化酶基因转录的五个家族成员之一.Junctate蛋白存在于多种细胞中,参与细胞内Ca2+浓度的调节.大量的动物实验观察到,过表达junctate蛋白会导致多种钙调控通道功能异常,持续过表达junctate蛋白还会导致心肌肥大、心律失常、心肌纤维化等病理改变,终会出现心力衰竭.因此,junctate蛋白在心力衰竭中起了重要的作用,现将junctate蛋白在心力衰竭中的相关研究做一综述.
关键词： Junctate蛋白 心力衰竭 Ca2+ 兰尼碱受体 -
基因突变致心肌组织兰尼碱受体功能缺陷的研究进展
兰尼碱受体是心肌细胞上的一种钙离子释放通道,当基因发生突变时可导致延迟后除极致心脏猝死性室性心动过速的发生,但到目前为止,具体的分子生物学机制却不是很清楚,可能与其调节蛋白-FK506结合蛋白的解离、Ca2+激活域值降低及通道内部各功能域之间作用受损等引起的舒张期钙离子渗漏有关,现就关于基因突变所致兰尼碱受体功能障碍发生机制的各种学说做一综述.
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肌浆网钙泄漏在心脏功能不全中的作用
同步肌浆网Ca2+释放以外的Ca2+释放即肌浆网Ca2+泄漏(Ca2+ leak),包括Ca2+火花(Ca2+ spark)、自发性Ca2+波(spontaneous Ca2+ wave)和其他微小Ca2释放等.心肌细胞肌浆网Ca2+泄露主要是由Ⅱ型兰尼碱受体(ryanodine receptor 2,RyR2)介导的,它可以通过减少肌浆网Ca2+的有效释放导致心脏收缩功能障碍;通过升高舒张期胞浆Ca2+引发心脏舒张功能不全,诱发心律失常.此外,肌浆网Ca2+泄露还可以引起因肌浆网Ca2+回摄增多消耗更多的ATP,导致心律失常、心力衰竭等心脏疾病的进一步恶化.
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兰尼碱受体及其法医学意义
兰尼碱受体是心肌细胞内的钙释放通道.在心脏缺血或肥大等病理过程中兰尼碱受体的功能和数量也会发生明显变化,从而导致心肌细胞处理细胞内钙离子的能力下降或细胞内钙超载,触发致死性的室性心律失常,诱发心源性猝死.
关键词： 法医病理学 兰尼碱受体 钙泵肌质网Ca2+-ATP酶 心源性猝死 致死性心律失常
