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增龄对大鼠腹主动脉壁连接蛋白mRNA表达的影响
连接蛋白(connexin,Cx)是一类多基因家族表达的保守蛋白[1].6个Cx单体在细胞膜上环绕排列形成具有6角形中空结构的寡聚体蛋白,称连接子.相邻细胞膜上的两个连接子呈30度角倾斜排列组成缝隙连接(gap junction)[1,2].缝隙连接是广泛存在于各种生物体内各个组织器官中的结构.目前在血管壁已确定的连接蛋白有:Cx37、40、43及45[1].大量临床资料表明,动脉粥样硬化、肿瘤及高血压等的发病率均随年龄增长而增高,其发生机制均涉及缝隙连接的作用[3,4].因此,了解Cx在不同阶段的变化具有重要的生理及病理意义.我们于2005年5～11月测定不同周龄大鼠主动脉壁Cx37、40、43及45 mRNA的表达状况,旨在反映增龄对Cx表达的影响.
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风湿性心脏病心房颤动患者左右心耳组织连接蛋白40和连接蛋白43 mRNA水平的对比研究
心房颤动(房颤)是临床常见的心律失常,然而造成这种心律失常的发生因素和维持因素尚不明确.缝隙连接是心肌组织动作电位扩布的主要物质基础,其每个通道由2个连接子耦合而成,每个连接子由6个缝隙连接蛋白(connexin,Cx)构成,Cx40、Cx43是人类心房细胞主要的Cx.
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Connexin43异常与先天性心脏病
缝隙连接蛋白43(connexin43,Cx43)是连接蛋白家族的成员之一,该家族至少有15个成员.连接蛋白(connexin,Cx)是组成连接子(connexon)的亚单位,连接子锚定在细胞膜侧壁上,相邻两个细胞膜上对等的连接子互相衔接,共同形成含有亲水孔道的细胞间跨膜通道-缝隙连接(gap junction,GJ),介导细胞间离子和小分子物质,包括代谢产物和第二信使直接进行跨膜交换,参与信息的传递及神经冲动的传导,协调细胞间活动的一致性,参与细胞的分化和生长发育[1].
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缩硫脲类荧光探针分子的合成
目的 合成带有Halo-tag专属性配基小分子的缩硫脲(缩氨基硫脲)化合物,作为研究抗肿瘤金属螯合剂作用机制的探针分子.方法 以相应的酮为原料与肼基甲硫酸甲硫酯缩合,缩合物用2-(2-氨基乙氧基)乙醇取代其中甲硫基,得到重要中间体3酮缩4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基硫脲,后再与6-氯-1-溴己烷发生亲核取代反应生成目标化合物酮缩4-(2-[2-(6-氯己氧基)乙氧基]乙基)-3-氨基硫脲.目标化合物结构经1H-NMR、13C-NMR和LC-MS确认.结果 与结论建立了抗肿瘤金属螯合剂与Halo-tag的专属性配基分子结合的制备路线,合成了3个连接Halo-tag专属性配基和高活性抗肿瘤金属螯合剂的探针分子,为研究该类抗肿瘤金属螯合剂的作用机制提供了工具分子.
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auristatin类抗体药物偶联物研究进展
抗体药物偶联物（antibody drug conjugates，ADC）作为一种新型的生物靶向抗癌药物，结合了单克隆抗体的高靶向选择性和小分子毒素的高效性，在提高抗体药物疗效的同时也扩大了小分子毒素的临床应用范围。auristatin因其较高的生物活性已被广泛用于ADC并取得了巨大成功，在临床在研的ADC中占有主导地位。auristatin类化合物的结构特征不同于其他类毒素，这决定该类ADC对连接子的不同设计要求。本文对auristatin类ADC的各个组成构件及其临床试验进展进行综述，希望对相关药物的研发提供一定的参考。
关键词： 抗体药物偶联物 auristatin 抗体 连接子 抗肿瘤药 -
美登素类抗体药物偶联物研究进展
基于抗体的肿瘤治疗策略与传统疗法相比，具有更高的靶向选择性和更低的毒副作用。抗体药物偶联物（anti?body drug conjugates，ADC）实现了生物大分子抗体和小分子毒素优势的强强联合，被视为未来肿瘤治疗的重要手段。美登素（maytansine）及其衍生物是现阶段ADC应用广泛的毒素之一，采用该类毒素的ADC药物阿多曲妥珠单抗依酯（ATE）的上市，成功地将ADC的适应证从血癌扩展到其他实体肿瘤。目前，多种该类ADC临床试验进展顺利。本文主要介绍了美登素类ADC各个构件的特征、代谢特征、偶联方法和新临床试验进展情况。
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抗体偶联药物临床前安全性评价关注点
抗体偶联药物(ADCs)是将具有靶向性质的抗体和强细胞毒性的药物偶联而成的一种抗肿瘤药.ADCs可看作一前药,增大了细胞毒类药物的安全窗,但仍存在安全担忧.其毒性主要与细胞毒类药物全身暴露和ADC介导的非期望的细胞毒性有关.常见的毒性反应为骨髓抑制、肝功能损伤、外周神经病变、免疫毒性等.ADCs安全性评价总的原则与ICH S6及ICH S6附录一致,在重复给药毒性试验(种属选择、剂量设计、实验周期、恢复期)、毒代动力学试验、免疫原性试验以及生殖和发育毒性试验等方面应重点关注.ADCs有望成为肿瘤靶向治疗中较有前景的发展方向.
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细胞间隙连接在心血管领域的研究进展
间隙连接(gapjunction,GJ)是相邻细胞之间形成的一种能开放和关闭的膜通道结构,其结构单位是连接子,电镜下是膜上的六角形小颗粒(直径为6～8nm),许多连接子密集的小区即呈间隙连接.连接子平时漂浮在细胞膜上,需要时则可与对方细胞膜上的连接子结合,形成间隙连接通道[1].连接子成簇地分布于两细胞膜上相接触的区域则形成间隙连接斑,细胞间隙连接斑的存在与否或多少则提示其细胞间通讯功能的强弱.间隙连接由膜上的连接子结构单位组成,其蛋白成分称为连接蛋白(connexin,Cx),是许多同源性基因编码的多基因家族,不同的连接蛋白由位于不同染色体上的Cx基因编码[2,3].间隙连接的特性主要由组成它的各种Cx决定的,Cx是一个蛋白质家族,迄今已发现至少13种不同的Cx存在于哺乳动物,心脏中主要表达Cx37、Cx40、Cx43和Cx45.
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心房颤动与细胞缝隙连接关系及其治疗新进展
心房颤动(AF)是临床上常见的快速性房性心律失常之一,有极高的致残率和致死率.AF的发生和维持的机制是困扰心血管医生的难题.缝隙连接是存在于相邻细胞问的一种由特殊膜蛋白通道组成的,在相邻细胞间中构成一个通道,它埘多细胞生命体的协同行为非常莺要.心脏组织的缝隙连接与心律失常有着密切的关系.近年研究发现,肺静脉肌袖及心房组织细胞缝隙连接蛋白的变化与AF的发生及维持机制密切相关.本文主要综述心房组织的细胞缝隙连接与AF的关系及相关治疗的新进展.
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异型缝隙连接通道选择通透性研究进展
缝隙连接通道(gap junction channels,GJ)由相邻细胞间连接蛋白(connexins,Cx)聚合形成六聚体半通道(连接子)对接组成[1].缝隙连接蛋白经四次跨膜(M1-M4),产生两个胞外环(E1-E2)和一个胞内环,胞内环和羧基末端存在调控电导率,pH依赖性,电压依赖性和对小分子物质选择通透性区域[2].六个亚单位都相同则称之为同聚体连接子,两个或两个以上亚单位不同则称之为异聚体连接子,相同连接子对接形成同型缝隙连接,反之,称为异型缝隙连接[3].并非所有CX都可以相互组合在一起,迄今只对部分检测了彼此相容性[4],Cx在功能上不能相容可能因通道不能开放而在结构上却能对接成形成GJ[5].本文主要对异型缝隙连接通道的物质选择通透性相关研究进展作一综述.
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间隙连接研究进展
多细胞生物其本身具有很复杂的信息调控网.靠神经,激素,及其它的信号调节来构成一个正反馈和负反馈系统,精确而有序的调控着生物体的新陈代谢,生长发育等各种活动.而多细胞生物中的细胞也不是简单的堆积,而是通过细胞间隙连接通信构成了一个精密的信息网,来协调组织器官的功能.构成间隙连接的基本单位为连接子(commexon),近的研究发现在夫脊椎动物蝗虫中[1]有类似connexin的蛋白家族,称为innexins.它们是构成无脊椎动物的间隙连接的蛋白亚基.连接子位于质膜上与相邻细胞上对应面上的一对构成间隙连接通道(gap iunction channel).间隙连接通道是目前已知的细胞间直接进行物质交流的唯一的膜通道结构[2].有的研究显示:间隙连接通讯主要在如下几个方面作用:(1)它可以协调不同系统和组织之间的电导性或代谢来有效地调挖各种信息.(2)在细胞分化和胚胎发育中起着重要的作用.(3)在调控细胞增殖,细胞凋亡方面有重要的作用.(4)与肿瘤细胞的生长抑制和转化有关.(5)一些遗传病与connexin(Cx)的突变有关.下面就目前检测间隙连接通讯的常用方法,间隙连接通道的调控机制,已检测到的Cx的种类,其基因突变与疾病的关系,及其对肿瘤细胞的影响作一论述.
