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基于群体药动学的万古霉素个体化给药模式的建立和临床应用
目的 评估万古霉素群体药动学软件(JPKD-vancomycin)在中国人群的预测,并验证其临床应用效果.方法 根据万古霉素群体药动学(PPK)研究模型,在JPKD的自定义板块重新定义新的万古霉素药动学模型.利用贝叶斯反馈法方法估算万古霉素药动学参数.收集我院接受万古霉素治疗的住院患者,排除严重肾功能不全者(肌酐清除率＜ 50 mL·min-1)以及合并用药者(甘露醇、多巴胺、多巴酚丁胺、呋塞米),筛选出有调整过万古霉素剂量且有稳态谷浓度测定数据者68例.将患者第1次的万古霉素给药剂量及相关的个体化信息输入JPKD-vancomycin,使用贝叶斯反馈法估算出患者个人的药动学参数,再输入第2次的万古霉素给药剂量,输注时间和给药间隔,由软件依据上述参数预测出更改剂量后的谷浓度数据,计算预测浓度与实测浓度之间的权重偏差(WRES),考察该软件的预测能力,并通过临床病例验证.结果 所有患者使用万古霉素后的实际稳态谷浓度为(11.71±5.15)mg·L-1,以JPKD-vancomycin运算后预测的谷浓度为(11.55±5.19)mg·L-1,WRES为(11.6±7.9)％.模型对中国人群的预测能力良好;经临床初步验证,效果较为满意.结论 JPKD-vancomycin对中国人群万古霉素稳态谷浓度有良好的预测能力.本研究建立的JPKD-vancomycin个体化给药模式,有助于指导临床合理用药.
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改进微生物法监测人体内硫酸奈替米星血药浓度
奈替米星(netilmicin)为半合成的氨基苷类抗生素,化学组成为3-N-乙基西索米星.由于奈替米星对对氨基苷乙酰转移酶AAC(3)稳定[1],且在本类药物中具有高效、低毒的特点,已成为治疗革兰阴性杆菌的首选药物之一,在临床上应用广泛.由于奈替米星的药动学过程存在个体差异,可能会导致严重的不良反应,在使用该药物时应进行血药浓度监测,以达到个体化给药的目的.笔者查阅了国内近10a来对人体内奈替米星血药浓度测定的方法,均为荧光免疫法、放射免疫法、酶免疫法等,微生物法尚未见报道.我们希望通过建立一种准确、简便、易操作的微生物测定法,用以监测该药的血药浓度,在临床上使用该药物时,进行有效的药学干预,协助临床合理用药.
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基于群体药动学的奥卡西平儿童个体化给药模式的建立
目的 基于群体药动学(PPK)和贝叶斯原理,建立奥卡西平的癫痫患儿个体化给药工作模式,促进临床合理用药.方法 利用已发表的中国癫痫患儿口服奥卡西平后的PPK模型和JPKD-Bayesian软件建立奥卡西平个体化给药的预测模型.运用该模型对100例癫痫患儿进行个体化给药方案设计.患儿按设计方案规律服药2～4周后测定10-羟基卡马西平的稳态血清谷浓度并与模型预测值相比较,计算平均预测误差、平均绝对预测误差、平均相对预测误差、相对预测误差在±20％和±30％内的比例来验证模型的预测性能.结果 个体化给药预测模型的平均预测误差为(0.54±2.00) mg·L-1,平均绝对预测误差为(1.75±1.09) mg·L-1,平均相对预测误差为(3.86±14.56)％,其中分别有78％和96％的血药浓度数据相对预测误差在±20％和±30％以内.血药浓度预测值对实测值的决定系数R2=87.8％.上述验证结果说明模型的预测准确度和精密度均较高.结论 本研究成功建立了可用于儿科患者实施奥卡西平个体化给药的预测模型和完整的工作模式,有助于临床合理用药.
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人工神经网络在耐甲氧西林葡萄球菌感染患儿万古霉素个体化给药中的应用
目的 建立人工神经网络模型用于估算耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)感染患儿万古霉素稳态血药浓度,以指导个体化给药.方法 收集100例MRS感染患儿静脉泵注万古霉素后的180例次稳态血药浓度数据和临床资料.将所有血药浓度数据和病例资料随机分成两组,训练组(n=150)采用遗传算法配合动量法训练后建立人工神经网络模型,另外建立多元线性回归模型;测试组(n=30)用建立的人工神经网络预测测试组患儿的血药浓度,通过计算平均预测误差(MPE)、权重残差(WRES)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差平方(MSE)和均方根预测误差(RMSE)来验证模型.结果 人工神经网络MPE (0.33±1.86) mg·L-1,WRES (14.83±14.55)％,MAE (1.38±1.26) mg·L-1,MSE (3.45±5.32) (mg·L-1)2,RMSE 1.86 mg·L-1;人工神经网络模型有83％的血药浓度数据绝对预测误差＜3.0 mg·L-1,而多元线性回归模型仅有53％.人工神经网络预测的准确度及精密度均优于多元线性回归模型.结论 本研究建立的人工神经网络预测性能较好,可用于预测MRS感染患儿万古霉素稳态血药浓度以指导个体化给药.
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群体药代动力学用于丙戊酸钠个体化给药
丙戊酸钠是目前临床上常用的广谱抗癫痫药物.其治疗窗窄,体内代谢受多种因素的影响,不同个体间差异较大,临床需对其进行个体化给药.群体药代动力学是近年来发展迅速的一种药代动力学的群体分析方法.本文对近年来丙戊酸钠体内代谢过程和群体药代动力学研究及应用作一综述,分析归纳影响丙戊酸钠代谢的可能因素,如人口学特征、合并用药及遗传因素等,从而为临床个体化给药提供参考.
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P450 3A亚型的测定
细胞色素P450 3A是人体代谢许多内源性化合物、外源性底物及其前致癌物的一类重要的肝脏药物氧化代谢酶.一个理想的表型测定方法应该是安全、快速、对同一个体的重复性好、预测药物的处置准确.由于表型测定更能反映患者个体间的差异,影响因素较多,临床的重要性更大,通过CYP3A表型的测定,以推动个体化给药在我国的发展.
关键词： 细胞色素P450 3A 个体化给药 表型测定 -
中药治疗药物监测及个体化给药的研究现状与展望
随着中药的广泛应用.有关其不良反应及毒副作用的报道逐年增多,为避免或减少中药不良反应及其毒副作用,提高药物疗效,中药治疗药物监测及科学个体化给药的实施将发挥重要作用.中药治疗药物监测将大可能的在选定患者中联合传统模式和根据个体的遗传多态性即药物遗传学同时进行监测.对其与临床个体化用药关系的研究,将是中药个体化给药发展的一个很好趋势.随着进入个体化药物治疗时代,我们不仅将对某一特殊的患者给予好的药物,而且在治疗的一开始就给予有效与安全的药物剂量.彻底实现中药用药的有效性、安全性、合理性.
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奥施康定治疗老年癌症患者中重度癌性疼痛50例临床观察
癌性疼痛是一个全球范围的严重公共健康问题。在我国约40％～65％的肿瘤患者伴有癌痛，其中，中重度者占20％［1］。1986年 WHO制定了三阶梯止痛基本原则，即按阶梯给药、口服给药、按时给药、个体化给药和注意具体细节5项原则，推动了强阿片类止痛药在全球癌痛患者中的合理应用。本研究收集了盐酸羟考酮缓释片（奥施康定）治疗老年中重度癌性疼痛患者共50例，观察其止痛效果、生活质量改善情况以及不良反应情况，以便更好地指导盐酸羟考酮缓释片在老年癌痛患者中的应用。
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基于患者肝肾功能指标开展地高辛个体化给药的临床应用考察研究
地高辛广泛应用于心源性疾病,但往往难以掌握确切剂量.本研究的目的为分析患者生理因素及肝肾功能相关指标对地高辛血药浓度水平的影响,为合理地应用地高辛提供理论参考.回顾性收集南京鼓楼医院2016～2017年口服应用地高辛的住院患者病历资料,聚焦肝肾功能相关指标,利用描述性统计方法对患者综合情况进行分析.按照纳入标准,共计收集256例应用地高辛的患者.相关性分析显示:患者体重、血糖、舒张压、尿素、肌酐、肾小球滤过率共计6项因素与地高辛的血药浓度值显著相关(P<0.05).考察结果,患者的体重、血糖、舒张压、尿素、肾小球滤过率纳入了地高辛血药浓度的回归模型,且此回归模型用于地高辛血药浓度的预测具有临床意义.
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加强合理用药工作监督
我国的合理用药工作已经历了回顾性处方分析、用药咨询、药物不良反应监察、治疗药物浓度监测、个体化给药方案设计、药物经济学研究、计算机参与用药等临床药学过程.现在,许多药学专业人员正在探讨我国药疗保健(药学监护)工作的开展.合理用药工作在理论和实践上都取得了可喜的成绩.但是,受传统医药卫生体制和市场经济大环境的影响,合理用药工作的开展可以说非常艰难.本文就加强合理用药工作监督等作些粗浅的探讨.
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中美临床药学研究工作之比较
临床药学是医院药学工作的主要范畴,它起源于美国,是药师联系临床探讨药物在治疗应用的规律、促进合理用药的一门药学分支学科.为了在医院更好地开展药学监护工作,2002年8月,本人应邀参加了在美国洛杉矶举办的"国际药房管理及临床药学研讨会".
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抗肿瘤药物的治疗监测
大多数抗肿瘤药具有治疗指数低、毒性大、药动学参数个体差异大的特性,临床需进行治疗药物监测,以达到个体化给药.但治疗药物监测基本的条件--量效关系,对大多数肿瘤药而言只是量毒关系,基于提高临床疗效的治疗药物监测除少数药物外目前尚不可行.
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分子靶向抗肿瘤药物药动学/药效学结合模型研究进展
分子靶向抗肿瘤药物可选择性抑制与肿瘤生长和增殖相关的酶、信号通路及生长因子受体,从而发挥抗肿瘤效应.因其具有疗效显著、对正常组织毒副作用小且耐受性好等优点,已成为癌症治疗领域的研究热点.药动学/药效学(PK/PD)结合模型作为定量描述“血药浓度-时间-效应”三者之间相互关系的有力工具,近年来被广泛应用于分子靶向药物研究,对于阐明药物作用物质基础、加速新药研发进程、优化给药方案、实现个体化给药等诸多方面具有重要意义.综述分子靶向抗肿瘤药物的PK/PD模型研究进展及其应用现状与前景.
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定量药理学在新药研发及临床治疗药物监测方面的应用
定量药理学是上个世纪末在传统的药动学基础之上形成的新型学科,其主要运用数学及统计学的方法定量描述、解释和预测药物在体内的作用行为.近年来定量药理学中涉及的模型化和仿真预测在新药研发、治疗药物监测和临床个体化用药等方面得到了广泛的重视和研究.本文主要从新药研发和临床治疗药物监测这两个方面综述了定量药理学国内外研究进展.
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小儿急性淋巴细胞白血病大剂量甲氨蝶呤化疗血药浓度监测及个体化给药
急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是小儿时期常见的恶性肿瘤类型之一,以联合化疗为治疗的核心,并贯彻治疗的始终.在联合化疗方案中多包括甲氨蝶呤(methotr-exate,MTX),其作用在于预防神经中枢白血病以及髓外复发.在一定范围内,MTX的血药浓度与化疗效果具有正相关性,但是较高的血药浓度也导致强烈的细胞毒性作用,副作用较大.
关键词： 急性淋巴细胞性白血病 甲氨蝶呤 化疗血药浓度 个体化给药 -
应用人工神经网络评估大剂量甲氨蝶呤化疗后的骨髓抑制
目的 研究建立人工神经网络模型用于评估大剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate,HDMTX)化疗后的骨髓抑制程度,促进个体化用药.方法 收集180例急性淋巴细胞白血病患儿行HDMTX化疗的临床资料.将所有资料随机分成2组,训练组(n=150):以化疗后中性粒细胞总数(NEU)减少率为输出目标,采用遗传算法配合动量法训练后建立人工神经网络;测试组(n=30):用建立的人工神经网络预测测试组患儿的NEU减少率,通过计算平均预测误差(MPE)、权重残差(WRES)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差平方(MSE)和均方根预测误差(RMSE)来验证模型.结果 人工神经网络的MPE为(-2.05±7.41)％,WRES为(23.20士29.74)％,MAE为(6.12士4.53)％,MSE为(57.26士64.46)(％)2,RMSE为7.57％,有76.67％的病例相对预测误差在士20％以内.人工神经网络预测的准确度及精密度均优于多元线性回归模型(逐步回归法).结论 本研究建立的人工神经网络预测性能较好,可用于预测HDMTX化疗后骨髓抑制程度以指导个体化用药.
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肾移植患者他克莫司血药浓度检测的临床分析
目的 探讨肾移植术后患者他克莫司“治疗窗”浓度及影响因素.方法 以58例肾移植患者为研究对象,监测术后他克莫司的血药浓度,不同时间段的血药浓度与性别、年龄等因素的关系.结果 他克莫司的血药浓度随术后时间的延长而逐渐降低,术后1个月内同一个体的血药浓度波动范围较大.在同一时间段,不同性别的血药浓度差异无统计学意义(P＞0.05).术后6个月老年组的血药浓度均低于青年组和中年组(均P＜0.05).结论 结合“治疗窗”,实施个体化给药,定期检测他克莫司血药浓度,对避免发生药物毒副作用或排斥反应意义重大.
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不同抗结核方案对老年肺结核肝损害的影响
目的 分析不同方案抗结核药物对老年肺结核患者肝损害的影响.方法 将48例老年肺结核患者随机等分为HRZE组和DRtAL组,比较两组患者在治疗前、治疗后强化期每周和巩固期每月的肝功能.结果 两组治疗方案对患者肝功能的影响,DRtAL方案对肝功能的影响较小,差异有统计学意义(P<0.05).结论 不同方案抗结核药物造成的肝损害不同,老年肺结核患者依据病情应个体化给药,推荐使用DRtAL方案,以减少药物性肝损害的发生.
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伏立康唑群体药动学研究及其在给药方案设计中的应用进展
伏立康唑作为侵袭性真菌感染的一线治疗药物,广泛应用于临床,但该药物治疗窗窄,药物的药动学性质具有较大的个体间及个体内变异.本文通过检索有关伏立康唑群体药动学研究的国内外文献,对其进行汇总分析.阐述伏立康唑在侵袭性真菌感染患者、移植患者和免疫缺陷患者中的群体药动学特征,及其在给药方案设计中的应用,进而为提高伏立康唑治疗有效率,减少不良反应发生,推进临床个体化给药提供理论依据.
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基于遗传药理学的华法林个体化给药模型研究进展
华法林(Warfarin)是临床上常见的口服抗凝药,其治疗窗窄、起效缓慢、抗凝作用受药物和食物的影响较大等导致其临床使用受限.利用遗传药理学原理建立一种新的华法林个体化给药方案将提高临床华法林用药的安全性和有效性.欧美国家较具权威的模型即FDA推荐的国际华法林遗传药理学协会(The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium,IWPC)的模型,但其是否适用中国人群仍未有定论.针对亚洲人群的研究许多学者均提出了相应的模型,但各项研究的样本量都较少,不具有代表性.我国已建立多中心、大样本量的研究,有望建立属于中国人群的模型应用于我们的临床.
