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儿童药物安全性评价研究进展
儿童用药的安全性与风险评估已成为近年来药物研发与监管工作中的热点。目前针对儿童用药的临床前安全评价工作的缺失导致临床不合理用药问题突出，为儿童用药埋下了安全隐患，严重威胁了儿童群体的健康与生命安全。因此，各国政府纷纷制定了相关法规政策进行规范管控。在临床前研究方面，由于幼龄动物与儿童的发育进程近似，近年来欧美国家开展了一系列幼龄动物实验并不断完善指导原则，逐渐能有效地预测药物对儿童的毒性影响，推动了儿童药物研发。本文从儿童药物研发所面临的难题，儿童与成人的生理差别，特别是开展幼龄动物临床前安全评价实验的重要性与关注点等方面进行详细的分析说明，以期对中国儿童药物安全评价工作提供参考依据。
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复方一枝蒿颗粒对幼龄大鼠重复给药毒性研究及其评价方法探索
目的:探索合理的幼龄动物中药毒性评价方法,观察幼龄大鼠长期给予复方一枝蒿颗粒后的毒性反应.方法:120只幼龄SD大鼠随机分入0,5.0,10.0和24.6 g· kg-1·d-1剂量组,每组30只,雌雄各半;各剂量组动物每天灌胃(ig)给药2次,共1个月;给药期结束时剖杀2/3的动物,剩余动物恢复观察2周.探索动物年龄和发育毒性指标的选择方法,检测一般状况、体重、摄食、生理、血液学、血液生化学、凝血、尿液、免疫、激素、脏器系数和病理组织学变化.结果:给药期结束时,中剂量组和高剂量组雌雄动物尿液胆红素(BIL)阳性率显著增高,高剂量组雄性动物血红蛋白(HGB)、红细胞容积(HCT)和活化部分凝血酶时间(APTT)显著降低,但恢复期结束时均可恢复.结论:研究方法满足了中药幼龄动物毒性评价的要求,复方一枝蒿颗粒重复给药1个月,对幼龄大鼠的未观察到不良作用剂量(NOAEL)为10.0 g·kg-1·d-1.当剂量为24.6 g·kg-1·d-1时,可导致幼龄大鼠的部分血液、凝血和尿液指标出现可逆性异常,但不会对生长发育、血液生化学和激素等造成影响.
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刚离乳大鼠给予百蕊草浸膏粉的重复给药毒性评价方法探索
目的:探索刚离乳幼龄大鼠的中药非临床安全性评价方法,观察给药百蕊草浸膏粉4周对刚离乳SD大鼠的毒性反应.方法:SD幼龄大鼠120只,按体重随机分为4组,每组30只,雌雄各半,分为溶剂对照组,百蕊草浸膏粉低 (浸膏0.6 g·kg-1)、中 (浸膏9.0 g·kg-1) 和高 (浸膏15.0 g·kg-1) 剂量组;PND21开始给药,qd,共4周,给药期结束时剖杀2/3的动物,剩余动物恢复观察2周.探索动物年龄和发育毒性指标的选择方法,检测一般状况、体重、摄食量、生长发育、血液学、血液生化学、凝血、尿液、免疫、激素、脏器系数和病理组织学变化.结果:15.0 g·kg-1高剂量组雌雄幼龄大鼠的生长发育指标 (雄鼠顶臀长减少,雌鼠阴道张开时间延迟),血液学指标 (网织红细胞计数RET#和RET％增加趋势明显),脏器重量,脏体比和脏脑比 (胸腺减轻、肾脏或肝脏增加),雄性幼龄大鼠体重降低,血生化指标 (ALT,BUN和TBIL增加) 等有所改变.受试物对雄性幼龄大鼠的影响更加明显,但影响均可逆.结论:在本试验条件下,百蕊草浸膏粉灌胃幼龄SD大鼠4周,无毒性反应剂量 (no observed adverse effect level,NOAEL) 为浸膏9.0 g·kg-1 (相当于生药量164.9g·kg-1),是以临床剂量换算的大鼠等效剂量的32.3倍,是临床使用剂量的194倍.
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儿科用药非临床安全性评价中方案设计的策略
2006年以来,FDA,EMA和ICH陆续颁布了针对幼龄动物研究的指导原则.与其他指导原则不同,这些指导原则并未对动物研究设计提出具体要求,但是明确儿科用药非临床安全性评价试验方案是基于逐案原则,需要根据患病人群特点、药理学作用、已有的毒性资料、临床数据、给药方案以及影响到的发育系统等进行设计.通常采用以下3种的设计方案之一:①一般毒性筛选研究设计.②围产期发育毒性结合幼龄毒性的研究设计.③靶器官发育毒性研究设计.结合本实验室的经验,本文着重讨论幼龄动物非临床发育毒性的研究设计的策略,以期为我国儿童用药物非临床安全性研究提供支持和参考,为制定我国相关的指导原则积累经验.
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非临床安全性评价中离乳前给药的幼龄动物分组设计
依据儿童年龄的划分,幼龄动物非临床研究的初次给药可能会在离乳前.因此,给药设计是以窝为背景进行的.对于啮齿类动物生理和行为的变化,窝的影响大,随着动物年龄的变化更是如此.幼龄动物非临床研究设计中也必须考虑到窝的影响.幼龄动物非临床研究中窝的构成主要有:①窝内设计.②窝间设计.③单只幼仔/性别/窝.④抚育设计.本文结合本实验室的经验针对各种分组设计的优缺点、关键点包括操作程序和孕鼠数量等展开论述.
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儿科用药非临床安全性评价要则及中药评价的特殊性
目前新药研发过程中，对新生和幼龄动物非临床发育毒性研究的需求变得越来越迫切。本文对儿科用药非临床安全性技术评价的本质、重要性和必要性、研究设计考虑、种属选择、年龄匹配、给药途径、给药持续时间和观察指标等方面进行了讨论，并针对中药新药儿科用药的安全性评价特点进行了分析，以期为我国儿童用药非临床安全性研究提供支持和参考，为制定我国相关指导原则积累素材。
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儿科用药发育毒性研究指标设定及中药安全性评价的特别关注点
目前新药开发过程中，对新生和幼龄动物非临床发育毒性研究的需求越来越迫切。本文结合作者实验室的经验，对儿科用药非临床安全性评价生长发育、摄食量等一般评价指标，以及中枢神经系统、生殖系统、行为学评估等特殊靶器官或系统评价指标的设定等进行讨论，并针对中药安评的特别关注点进行分析，以期为我国儿童用药非临床安全性研究提供支持和参考，为制定我国相关的指导原则积累素材。
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异丙酚麻醉对新生小鼠海马c-fos表达和caspase-3激活的影响
全麻药可影响中枢神经的发育,导致婴幼儿或幼龄动物发育期后认知功能下降[1-7].异丙酚在小儿和产科麻醉中的应用日益广泛.研究表明,异丙酚麻醉可影响发育期啮齿类动物中枢神经发育[8],还可引起患儿共济失调、幻觉等神经系统损害[9].在中枢神经发育高峰期,阻断NMDA受体或过度激活γ-氨基丁酸A型( GABAA)受体诱发的神经细胞凋亡可影响长期学习记忆功能[10-11].异丙酚可通过激动GABAA受体,直接或间接阻断NMDA受体发挥麻醉效应[12-13],异丙酚对发育期中枢神经功能的影响是否与神经细胞凋亡有关尚有待研究.本研究拟探讨异丙酚麻醉对新生小鼠海马细胞凋亡相关蛋白c-fos表达和caspase-3激活的影响.
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喹诺酮类药物软骨毒性评价
喹诺酮类(quinolones,QNs)药物是一类含有4-喹酮母核的抗菌药物,其中氟喹诺酮类药物已逐渐成为该类药物的主流.由于其抗菌谱广、抗菌活性强、结构简单、生物利用度高、组织细胞内渗透性好、给药方便等特点,已成为目前临床上广泛使用的抗菌药物.但QNs的广泛使用仅限于成人,在儿科的使用却受到限制.因为动物实验证实QNs对幼龄动物关节软骨具有毒性.
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全麻药对幼龄动物脑神经细胞凋亡的影响
背景 基础研究证实,多种临床常用的全麻药可通过多种途径不同程度地诱导幼龄动物脑神经细胞凋亡,并可导致后期的认知和行为能力损害. 目的 总结临床常用全麻药对幼龄动物脑神经细胞凋亡影响的近期研究结果,为麻醉用药提供参考. 内容 全麻药诱导幼龄动物脑神经细胞凋亡的机制十分复杂,其凋亡机制的研究尚处于起步阶段.趋向 全麻药诱导幼龄动物脑神经细胞凋亡的机制仍有待于今后更多切合临床实际的研究来揭示.
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爬行动物隐孢子虫的研究进展
隐孢子虫病(Cryptosporidiosis)是一种全球性的人兽共患原虫病,具有广泛的宿主范围,可以感染鸟类、哺乳类、鱼类、爬行类、两栖类以及人在内的240多种动物;可通过水源、食物、空气以及亲密接触等途径传播.隐孢子虫主要引起幼龄动物的消化道和呼吸道疾病,导致生育功能下降或死亡.对于人而言,隐孢子虫主要引起儿童和免疫抑制病人的腹泻,该病已被列为人类常见的6种腹泻病之一.1986年,WHO将人的隐孢子虫病列为艾滋病怀疑指标之一[1].
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幼龄大鼠体外循环模型的建立
体外循环(CPB)对各个脏器均有损伤,婴幼儿心脏手术后尤为明显.我们建立幼龄大鼠体外循环模型,为研究幼龄动物体外循环后炎症机制及干预措施提供良好的动物模型.一、材料和方法:1.材料:幼龄健康SD大鼠14只,年龄:5 ～6周,体质量(216.20±9.33)g,由安徽医科大学动物实验中心提供);呼吸机、蠕动泵、监护仪、血气分析仪、动物膜肺、自制静脉留置针,20ml注射器,自制体外循环管道.
