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碱基切除修复基因在人鼻咽癌组织和鼻咽非癌组织中的表达及其意义
背景与目的:碱基切除修复基因对于维护基因组稳定性具有重要的作用,其表达异常与多种肿瘤相关.本实验研究7个重要的碱基切除修复基因(hOGG1,ADPRT,APE1,MBD4,POLB,XRCC1和LIG3)在鼻咽癌及鼻咽非癌组织中的表达及其意义.方法:用RT-PCR方法分析24例鼻咽癌组织和24例鼻咽非癌组织中hOGG1,ADPRT,APE1,MBD4,POLB,XRCC1和LIG3基因的表达.对有表达差异的基因hOGG1和ADPRT进一步用免疫组化的方法在99例鼻咽癌组织和28例鼻咽非癌组织中进行验证.结果:RT-PCR结果表明hOGGI,ADPRT,APE1,MBD4,POLB,XRCC1和LIG3基因在鼻咽癌和鼻咽非癌组织中均表达.其中,hOGG1和ADPRT在鼻咽癌组织中的mRNA水平显著低于鼻咽非癌组织(P＜0.001).免疫组化验证了两基因的蛋白水平在鼻咽癌组织中降低.在鼻咽癌组织和鼻咽非癌组织中,hOGG1基因高表达率分别50.5%和92.8%(P＜0.001),而ADPRT基因分别是53.5%和96.4%(P＜0.001).但两基因的表达水平与鼻咽癌的临床分期和预后无关.结论:hOGG1和ADPRT基因的表达降低.可能与鼻咽癌的发生发展密切相关.
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DNA 修复酶 XPA 基因多态性与肿瘤易感性关系的研究进展
DNA修复系统是人体抵御内外环境因素造成DNA损伤的重要系统，当DNA损伤不能及时修复，积累到一定程度导致基因组不稳定性升高，引起细胞增殖和分化失控，导致肿瘤发生［1-2］。因此，DNA 修复与肿瘤发生有着密不可分的联系。参与DNA修复的基因主要分为核苷酸切除修复（ nucleotide excision repair， NER ）基因、碱基切除修复（ base excision repair）基因、错配修复基因、双链断裂修复基因等。着色性干皮病基因A（ XPA）的主要作用是识别损伤DNA，在NER通路中， XPA 与 RPA、XPC、转录因子ⅡH （ TFⅡH ）、ERCC1-XPF复合体以及DNA聚合酶一起共同作用，完成损伤DNA的修复［3］。研究资料表明，DNA修复基因的多态性是决定肿瘤易感性的一个重要因素。目前XPA多态性与肿瘤发生之间的关系尚不明确，虽然目前国内外有关XPA基因多态性和肿瘤发病风险展开了关联研究，但是未能得到一致性的研究结果，在不同类型的肿瘤中其多态性与肿瘤的相关性也不同，考虑到XPA在DNA修复途径中的重要作用，本文对近年来XPA单核苷酸多态性与肿瘤易感性关系的相关研究进展综述如下。
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双功能基因APE1/Ref-1:肿瘤治疗的新靶点
脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶/氧化还原因子(apurinic/aprimidinic endonuclease/redox factor-1,APE1/Ref-1)是一个生物大分子功能复合体的范例,它不仅是DNA碱基切除修复(base excision repair,BER)途径的主要限速酶,而且是一种重要的氧化还原因子,通过调控多种转录因子氧化还原状态而改变其转录活性.APE1/Ref-1参与多种重要的细胞生物学过程,是DNA损伤修复、氧化应激和转录因子调控基因表达的重要枢纽分子,对细胞凋亡、增殖和分化有重要的影响[1].
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PARP1和APE1在三阴乳腺癌中表达的相关性及临床意义
目的 探讨DNA损伤修复基因APE1及PARP1在人三阴乳腺癌的表达及其与临床病理特征、预后的相关性.方法 选取2008年1月至2012年12月该院收治的60例三阴乳腺浸润性癌患者,采用免疫组化方法检测BRCA1、PARP1与APE1在三阴乳腺癌组织中的表达水平,分析其相关性表达及与肿瘤预后的相关性.结果 三阴乳腺浸润性导管癌中APE1、PARP1和BRACI的阳性表达率分别为58.3％(35/60)、56.7％(34/60)和35.0％(21/60).PARP1表达在腋窝淋巴结转移阳性的癌组织中表达水平明显高于腋窝淋巴结转移阴性,差异有统计学意义(P=0.009);而PARP1表达水平在发病年龄、肿瘤大小、组织分化及临床分期的分组间比较,差异均无统计学意义(P>0.05));APE1与PARP1表达水平呈正相关(r=0.489,P<0.001).多因素Cox回归分析发现,年龄、腋窝淋巴结转移、组织分化差及APE1阳性表达是三阴乳腺癌独立的预后因子,能显著减少患者的生存时间.结论 APE1和PARP1在三阴乳腺浸润性导管癌中表达与不良预后有关,阻断APE1及PARP1信号通路,有望成为三阴浸润性乳腺癌的治疗新策略.
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DNA修复基因与肝癌关系的研究进展
肝癌发生是环境因素、遗传因素及其相互作用的结果,研究表明DNA修复基因与肝癌关系密切.本文对DNA损伤修复几种基本途径与肝癌关系的研究进展做一综述.
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DNA损伤的修复与胶质瘤对替莫唑胺耐药性的研究进展
胶质瘤是成人颅内常见的恶性肿瘤,以手术切除为主,辅以放疗、化疗是目前治疗胶质瘤的主要手段.替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)是临床一线胶质瘤化疗药物,但临床使用过程中,胶质瘤对TMZ的耐药影响了化疗效果,限制了其广泛使用.DNA损伤的修复是TMZ耐药的重要机制之一.DNA修复酶与胶质瘤TMZ耐药密切相关,文中对DNA修复酶和胶质瘤TMZ耐药性研究进行了综述.
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DNA聚合酶β对细胞生物学特性及DNA损伤的影响
目的 探讨DNA聚合酶β(pol β)的表达水平对细胞的生物学特性及重铬酸钾诱导的DNA损伤效应的影响.方法 以pol β野生型(pol β+/+)、pol β缺陷型(pol β-/-)及pol β 高表达型(pol β oe)小鼠胚胎成纤维细胞为研究对象,采用四氮唑盐比色法绘制3种细胞的生长曲线;群体倍增实验观察3种细胞的倍增时间;HGPRT基因突变实验检测细胞的自发突变频率;同时用单细胞凝胶电泳实验分析3种细胞的自发DNA损伤和重铬酸钾诱导的DNA损伤效应的差异.结果 3种细胞生长曲线和群体倍增时间基本一致,细胞自发突变频率和自发DNA损伤差异也无统计学意义(P0.05);随着重铬酸钾浓度的增加,3种细胞的拖尾率和尾长均增加,在相同重铬酸钾染毒浓度下pol β缺陷型细胞的DNA损伤明显大于pol β野生型和高表达型细胞, 且以pol β高表达型细胞的DNA损伤效应弱.结论 pol β表达水平对细胞的生长特征无明显影响,也不会造成细胞自发突变的增加;pol β基因缺陷使细胞对重铬酸钾诱导的DNA损伤更敏感,而高表达则对DNA损伤具有一定保护作用.
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细菌双杂交验证古菌UDG与TRX相互作用的研究
目的 验证别府硫化叶菌(Sulfolobus tokodaii,S.tokodaii) DNA 碱基切除修复中重要的酶-尿嘧啶-DNA 糖基化酶(uracil - DNA glycosylase,StoUDG) 与硫氧还蛋白(thioredoxin,StoTRX) 之间的相互作用,方法 将StoUDG 和StoTRX 的基因分别克隆到细菌双杂交载体上,共转化至报告菌株,从筛选平板上检测StoUDG和StoTRX 相互作用的强弱.结果(1) pBT-TRX 与pTRG-UDG 等细菌双杂交质粒共转化至报告菌株,可使报告菌株在含氯霉素、四环素和卡那霉素的LB 平板上生长; (2) 含pBT-TRX 与pTRG-UDG 质粒的细菌双杂交报告菌株可在筛选平板上缓慢生长,且不发生自激活.结论 StoUDG 与StoTRX 存在较弱的相互作用,提示StoTRX参与依赖于StoUDG 的DNA 碱基切除修复过程,
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胃癌组织来源的突变型DNA聚合酶β的碱基切除修复功能
目的 研究胃癌组织中野生型和突变型DNA聚合酶β在DNA修复过程中的作用,为进一步探讨肿瘤的病因发病学奠定基础.方法 采用聚合酶链反应(PCR)和分子克隆技术,以野生型和突变型DNA聚合酶β基因为模板,扩增后构建pGEM-T-polβ克隆载体,经PCR筛选,亚克隆于pET28a(+)表达载体中,并转化至大肠杆菌BL21(DE3)感受态细菌,经诱导剂异丙基-β-D-硫代半乳糖苷( IPTG)诱导表达后,通过镍柱亲和层析法纯化蛋白.设计3条单链DNA引物,退火合成含有单碱基缺失的DNA底物,与纯化蛋白共做碱基切除修复(BER)实验,后琼脂糖凝胶电泳鉴定.结果 成功构建了pET28a(+)-polβ重组表达载体；在BER实验中,野生型DNA聚合酶β能够在DNA底物的酶切位点处将其切开,突变型DNA聚合酶β不能或部分将其切开.结论 野生型DNA聚合酶β能够修复单碱基缺失的DNA底物,而突变型DNA聚合酶β在碱基缺失修复过程中的作用丧失或减弱.
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XPD基因单核苷酸多态与肿瘤遗传易感性的研究进展
恶性肿瘤是严重危害人类健康的公共卫生问题，其发生发展是遗传和环境因素综合作用的结果。目前已发现人类细胞存在五种DNA修复途径：核苷酸切除修复(Nucleotide Excision Repair, NER)、碱基切除修复(Base Excision Repair, BER)、同源重组(homologous recombination，HR)、非同源末端链接(non-Homologous end-joining，NHEJR)和错配修复(Mismatch Repair, MMR)。其中NER是多面性的，主要分为两个途径：全基因组修复(Global genome repair，GGR)和转录耦联修复(Transcription-coupled repair，TCR)，主要修复由环境因素作用所产生的加合物为主。动物实验和大量分子流行病学证据表明NER修复蛋白的缺陷与人类各系统肿瘤的发生密切相关联[1]。
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替莫唑胺治疗脑胶质瘤耐药机制的研究进展
替莫唑胺是一种新型口服化疗药,它被广泛用于治疗恶性脑胶质瘤.多形性胶质母细胞瘤是Ⅳ级脑肿瘤,由异质群体的细胞所组成,具有高度的渗透性,血管生成性及对化学治疗的耐药性等特点.目前标准的治疗方案为术后切除放化疗,但由于替莫唑胺的耐药性,治疗后只能为患者提供12～14个月的生存期.总结了有关耐药的几种DNA修复机制及其他相关因素,揭示了一些导致替莫唑胺耐药的分子机制及一些可能的治疗新靶点,同时讨论了一些可能的解决方法.
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DNA损伤修复与大肠癌关系的研究进展
大肠癌是人类恶性肿瘤之一,具有比较明确的遗传背景.近年来的研究表明,患者DNA的损伤修复与肿瘤的关系密切,本文综述DNA的错配修复、碱基切除修复、核苷酸切除修复等3种损伤修复机制与大肠癌相互关系的研究进展.
