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细胞间隙蛋白在乳腺癌中的研究进展
乳腺癌在女性恶性肿瘤发生中占据第一,细胞间隙蛋白家族被视为抑癌基因,在乳腺癌的增殖、侵袭和转移及化疗耐药中起重要的作用.本文主要讨论细胞间隙蛋白在乳腺癌中的研究进展,进而寻找细胞间隙蛋白与信号通路间的共通点,为乳腺癌的治疗打开新的研究方向.
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长链非编码RNA GAS5对膀胱尿路上皮癌细胞的多柔比星耐药性研究
目的:研究长链非编码RNA-Growth arrest-specific 5(GAS5)对膀胱尿路上皮癌(bladder urothelial carcinoma,BUC)细胞的多柔比星耐药性的调控作用.方法:实时定量PCR法检测GAS5基因在BUC组织及细胞中的表达.将GAS5基因的表达载体转染多柔比星耐药的BUC细胞T24/DOX,实时定量PCR验证转染效果.MTT 法检测T24/DOX细胞对多柔比星的耐药性.应用0.5 μg/ml多柔比星处理T24/DOX细胞,流式细胞仪检测T24/DOX细胞的凋亡率,Western blot法检测T24/DOX细胞中Bcl2蛋白的表达.结果:与CCC-HB-2细胞相比,GAS5基因在J82和T24细胞中的表达显著下调,而其在T24/DOX细胞中表达下调更为显著.GAS5基因的表达载体能够显著上调T24/DOX细胞中GAS5基因的表达.GAS5高表达能够抑制T24/DOX细胞对多柔比星的耐药性.GAS5高表达能够显著促进多柔比星诱导的T24/DOX细胞的凋亡,并抑制抗凋亡蛋白Bcl2的表达.结论:长链非编码RNA GAS5在BUC中低表达,且与BUC的化疗耐药相关,其过表达能够抑制BUC细胞的多柔比星耐药性.
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卵巢浆液性囊腺癌化疗耐药和化疗敏感组织中的miRNAs差异表达谱检测及生物信息学分析
目的:寻找卵巢浆液性囊腺癌化疗耐药及化疗敏感组织中microRNA的差异表达,为研究上皮性卵巢癌化疗耐药产生的分子机制及逆转其化疗耐药提供理论基础和依据.方法:首先,应用microRNA表达谱基因芯片寻找卵巢浆液性囊腺癌化疗耐药及化疗敏感组织中差异表达的microRNAs;其次,选取部分差异表达的microRNAs应用RT-PCR实验检测技术在扩大的组织样本中进行验证;后,运用生物信息学技术对符合要求的microRNAs进行相关生物信息学分析.结果:在microRNA表达谱基因芯片中筛选出与卵巢浆液性囊腺癌化疗耐药相关的miR-27a-3p、miR-141-3p、miR-200b-3p等17个表达上调的miRNAs和miR-93-3p、 miR-497-5p、miR-675-3p等15个表达下调的miRNAs.上调miRNAs预测的靶基因GO(BP模块)分析结果显示凋亡信号通路、Notch信号通路和凋亡过程,KEGG Pathway分析结果显示Wnt信号通路、PI3K-Akt信号通路和ErbB信号通路可能与化疗耐药存在相关性.下调miRNAs预测的靶基因GO(BP模块)分析结果显示负调控凋亡过程、Wnt信号通路生物学过程,KEGG Pathway分析结果显示PI3K-Akt信号通路、细胞循环可能与化疗耐药存在相关性.结论:MicroRNA表达谱基因芯片及生物信息学技术能为研究上皮性卵巢癌化疗耐药产生机制提供新的思路.miR-27a-3p、miR-141-3p、miR-200b-3p、miR-93-3p、miR--p、miR--p可能分别通过调控靶基因PRKCB、MAPK、PAK、PRKAA、CCNE、IGFR参与卵巢浆液性囊腺癌化疗耐药.
关键词： microRNA表达谱基因芯片 上皮性卵巢癌 化疗耐药 生物信息学技术 -
卵巢浆液性肿瘤中OCT4蛋白的表达及与化疗耐药的关系研究
目的:探讨OCT4蛋白在卵巢浆液性肿瘤组织中的表达与卵巢肿瘤发生发展及与化疗耐药的关系.方法:采用免疫组织化学链霉素抗生物素蛋白-过氧化酶连接法(SP法)检测OCT4蛋白在10例正常卵巢组织、10例卵巢良性浆液性囊腺瘤、10例卵巢交界性浆液性囊腺瘤和67例卵巢浆液性腺癌(其中化疗耐药30例,化疗敏感37例)的石蜡病理切片中的表达情况.结果:OCT4蛋白的阳性表达率在正常卵巢组织、卵巢良性浆液性囊腺瘤、卵巢交界性浆液性囊腺瘤和卵巢浆液性腺癌组织中分别为0、40.00％、50.00％和62.69％,差异有显著统计学意义(P=0.002).在卵巢浆液性腺癌化疗耐药和化疗敏感组织中分别为83.33％和45.95％,差异有显著统计学意义(P =0.002).OCT4蛋白的阳性表达率与卵巢浆液性腺癌的临床病理特征无明显相关性(P＞0.05).结论:OCT4蛋白可能在卵巢浆液性肿瘤发生发展和卵巢癌化疗耐药中发挥重要作用,可能作为卵巢癌化疗耐药预测的一个重要参考指标.
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P-GSK3β、P-Akt在卵巢癌中的表达及与卵巢癌耐药关系的研究
目的:研究磷酸化糖原合酶激酶-3β(P-GSK3β) 和磷酸化Akt(P-Akt)蛋白在卵巢上皮癌中的表达情况及其与卵巢癌化疗原发耐药的关系.方法:应用MTT比色分析法检测卵巢癌细胞对紫杉醇(PTX)、表阿霉素(EADM)、顺铂(CDDP)和卡铂(CBP)4种临床常用化疗药物的敏感性.采用免疫组织化学二步法检测10例卵巢上皮良性肿瘤、10例卵巢上皮交界性肿瘤及 70 例卵巢癌的石蜡包埋组织中P-GSK3β和P-Akt的表达,并分析它们与临床病理因素的关系.结果:65例卵巢癌标本进行体外药敏试验,25例失败,可评价标本为40例.卵巢癌组织中P-GSK3β蛋白的阳性率为57.50%(23/40),P-Akt 蛋白的阳 性率为65%(26/40),二者呈正相关(r=0.535,P<0.05).P-GSK3β蛋白表达阳性组和阴性组相比,化 疗药物的平均抑制率均显著下降,其中CDDP、PTX两种药物的平均抑制率差异均显著(t=2.573和t=2.174;P=0.014和P=0.036).P-Akt蛋白表达阳性组和阴性组相比,化疗药物的平均抑制率均显著下降,其中CDDP、CBP两种药物的平均抑制率差异均显著(z=-2.201和z=-2.298;P<0.05和P<0.05).70例卵巢癌组织中P-GSK3β、P-Akt的阳性表达率分别为60%(42/70)、67.14%(47/70),二者呈正相关(r=0.546,P<0.05);P-GSK3β和P-Akt蛋白在卵巢癌组织组中的表达水平均显著高于卵巢上皮交界性、良性肿瘤,差异有统计学意义,P<0.05,P-GSK3β蛋白的表达与卵巢癌的分化程度及临床分期密切相关,P<0.05,而与卵巢癌的组织学分型无显著相关性.P-Akt与卵巢癌的分化程度密切相关,P<0.05,而与卵巢癌的组织学分型及临床分期无显著相关性.结论:P-GSK3β和P-Akt的过表达在卵巢癌的发展中具有重要的作用,卵巢癌耐药的产生可能与P-Akt结合GSK-3β使其失活有关.
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LRP与c-erbB-2在上皮性卵巢癌中的表达及临床意义
目的:探讨肺耐药蛋白(lung resistance protein,LRP)与c-erbB-2在上皮性卵巢癌中的表达及其临床意义.方法:采用免疫组织化学SP法检测108例上皮性卵巢癌组织和10例正常卵巢组织中LRP和c-erbB-2的表达,并进行相关的临床病理参数分析.结果:LRP和c-erbB-2在上皮性卵巢癌中的阳性表达率分别为70.4%和64.8%,而正常卵巢组织中均未见表达,两者表达差异均有显著性(P＜0.05).上皮性卵巢癌组织中LRP的表达与上皮性卵巢癌组织学类型、临床分期、病理分级、患者年龄、残留病灶等临床病理参数无关.c-erbB-2的表达与组织学类型、临床分期、患者年龄和残留病灶无关,与病理分级有关(P＜0.05).LRP表达阳性的卵巢癌患者对化疗的反应率(44.7%)明显低于LRP表达阴性者(93.7%)(P＜0.05);c-erbB-2表达阳性的卵巢癌患者对化疗的反应率(42.8%)明显低于c-erbB-2表达阴性者(89.4%)(P＜0.05).结论:LRP和c-erbB-2在上皮性卵巢癌中有较恒定的表达,且阳性表达预示化疗反应率低,可能成为预测卵巢癌化疗耐药的指标.
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卡铂耐药蛋白S100 A4在上皮性卵巢癌中的表达及与化疗耐药的关系
目的：检测S100A4蛋白在上皮性卵巢癌中的表达及其与化疗耐药的关系。方法：选择81例卵巢上皮性癌组织，分为耐药组40例，敏感组41例，应用免疫组织化学法检测S100A4在卵巢上皮性癌组织中的表达情况；MTT法测定卡铂对细胞的半数抑制浓度（ IC50），采用Western Blot检测卡铂化疗敏感的卵巢癌细胞株SKOV3及卡铂化疗耐药的卵巢癌细胞株SKOV3/CB中S100A4的表达情况。结果：S100A4分别在卵巢癌组织和卵巢癌细胞耐药组中的表达高于敏感组，与卵巢癌的化疗耐药有关（ P﹤0.05）。S100A4在胞浆/胞核或胞核表达耐药组中高于敏感组，有统计学意义。卡铂对 SKOV3组和 SKOV3/CB 组的 IC50分别为28.83μmol/L和69.11μmol/L，因此SKOV3/CB对卡铂的耐药指数（ RI）为2.4。结论：S100A4的表达与上皮性卵巢癌的化疗耐药密切相关，为卵巢癌患者个体化治疗提供依据。
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MAPK信号转导通路与肝癌细胞多药耐药
肝癌是世界范围高发恶性肿瘤,在肝癌的综合治疗中,化疗是重要方法之一,但效果较差.多药耐药(multidrug resistance,MDR)细胞的存在是肝癌化疗失败的根本原因,因此,如何较满意地解决肝癌细胞MDR问题已成为当务之急[1].丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases , MAPKs)信号转导系统在肿瘤化疗耐药中的作用正越来越受到重视,目前已经发现了一些能够特异性阻断MAPK信号转导通路的药物.有迹象表明,通过调节肿瘤细胞MAPK激酶系统的表达有可能逆转MDR,成为逆转MDR的新方法[2].然而,MAPK激活与肝癌细胞MDR间是否有必然联系,调节MAPK活性是否能有效逆转肝癌MDR尚没有明确的结论,本文对其目前研究现状作一综述.
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妇科恶性肿瘤与耐药机制的研究进展
妇科恶性肿瘤是严重危害女性健康的疾病，化疗作为肿瘤综合治疗中必不可少的方法，在临床治疗中发挥着重要作用。在临床工作中我们发现在化疗初始阶段，肿瘤一般对所用药物敏感，但在随后的不同阶段多数肿瘤会出现耐药、复发，还有部分肿瘤甚至在初始治疗的过程中就出现耐药。肿瘤耐药的出现严重限制了化疗的发展及治疗疗效。本文就耐药相关机制在妇科三大恶性肿瘤细胞中进行一综述。
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U-2OS中抑癌基因pitx1突变的鉴定及分析
目的 克隆人骨肉瘤细胞U-2OS中抑癌基因pitx1,进行测序,并检测pitx1下游基因p53的表达情况.方法 采用RT-PCR法扩增U-2OS中Pitx1基因,并进行克隆测序;采用定量PCR和western blot方法 检测pitx1下游基因p53的RNA和蛋白水平表达情况.结果 在U-2OS中抑癌基因pitx1发生突变,其下游基因p53的相对表达量显著低于pitx1野生型细胞株HOS.结论 pitx1 属于重要的抑癌基因p53及原癌基因ras的上游调控因子,在pitx1中的突变可能导致了该细胞株的恶变及化疗耐药.
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恶性滋养细胞肿瘤临床治疗体会
目的:探讨恶性滋养细胞肿瘤(CNT)的治疗方法及效果.方法:回顾性分析41例恶性滋养细胞肿瘤(CNT)的临床资料.结果:有3例Ⅲ期患者入院急诊行双侧子宫动脉选择性插管化疗;单纯化疗22例,5-氟尿嘧啶(5-FU)+更生霉素(KSM),对于4例耐药及1例Ⅳ期患者用紫杉醇+铂类方案(TP方案).7例辅以手术治疗,为围绝经期女性或耐药病例.39例患者达到满意的治疗效果.结论:恶性滋养细胞肿瘤的治疗应以化疗为主,对于子宫穿孔、阴道转移瘤、宫旁转移瘤及肝转移瘤等破裂所致大出血,动脉栓塞或动脉化疗栓塞为首选方式,使患者避免了手术及手术风险,保留了子宫,获得满意治疗.对于耐药患者必要时应辅以手术治疗,可以获得较好的疗效.
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凋亡在正常造血及恶性血液病中的意义
细胞凋亡(apoptosis)是由基因控制的细胞程序化死亡,在维持机体平衡状态方面有积极的生物学意义.凋亡受抑在肿瘤发生和对化疗耐药中起重要作用,对细胞凋亡机制的研究有助于恶性血液病治疗策略的改进.而bcl-2和p53基因是调节细胞凋亡的重要分子,它们功能的改变与人类肿瘤凋亡受抑有关.下面就其对细胞凋亡的调控以及在正常造血系统和恶性血液病中的表达作一简要综述.
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白藜芦醇对肺癌紫杉醇耐药细胞的增殖抑制作用及其机制
目的:研究白藜芦醇作用后人肺腺癌紫杉醇耐药细胞对紫杉醇敏感性的改变,并探讨其作用机制.方法:建立人肺腺癌紫杉醇耐药细胞A549/Taxol-R,用不同浓度白藜芦醇、紫杉醇单独或联合干预A549/Taxol-R细胞,MTT法检测细胞增殖抑制率;概率单位法计算半数抑制浓度(IC50);观察不同浓度白藜芦醇处理后,紫杉醇对A549/Taxol-R细胞IC50的变化;流式细胞术检测细胞凋亡水平;Western blot检测凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2和Caspase-3的表达.结果:白藜芦醇对A549/Taxol-R细胞增殖的抑制率具有浓度和时间的双重依赖性(P均＜0.05).白藜芦醇处理后,紫杉醇对A549/Taxol-R细胞的IC50值下降,从(17.50±1.24) μg/mL降低至(4.18±0.62) μg/mL.白藜芦醇和紫杉醇联合干预的A549/Taxol-R细胞凋亡率、坏死率高于单独干预组(P＜0.05),联合干预组A549/Taxol-R细胞的Bax、Caspase-3的表达较单独干预组上调,而Bcl-2的表达则相对下调(P＜0.05).结论:白藜芦醇可能通过促进细胞的凋亡来增强人肺腺癌紫杉醇耐药细胞对紫杉醇的敏感性,其机制可能和促进Bax、Caspase-3的表达,下调Bcl-2的表达有关.
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卵巢癌耐药机制的研究
卵巢癌5年生存率长期维持在20%～30%[1],化疗耐药是导致预后不良的主要原因.卵巢癌首次应用铂类化疗的反应率只有50%～60%,有反应的患者中也有部分产生继发性耐药,化疗患者至少80%终出现耐药.卵巢癌的耐药机制成为国内外研究的热点.
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肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤化疗耐药中的研究进展
肿瘤微环境与肿瘤的发展、转移及耐药等息息相关.肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)在肿瘤微环境的基质细胞中占有较高的比例,可以通过调控多种肿瘤相关信号通路,分泌多种生长因子、细胞因子等方式促进肿瘤的发生发展,介导肿瘤耐药的形成.本文论述了目前CAFs与肿瘤细胞之间可能涉及的信号通路等作用方式,为肿瘤化疗耐药提供解决思路,为提高肿瘤治疗疗效提供可能的新靶点.
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miRNAs与肿瘤化疗耐药及EMT的研究
目前化学药物治疗是肿瘤的主要临床治疗手段之一.临床实践中医务人员发现,肿瘤细胞会对作用于它们的药物逐渐产生耐药性而导致治疗失败.微小RNA(microRNA,miRNAs)是一种非编码小RNA,长约19-25 nt,在调节基因表达时发挥了重要作用,它可通过抑制或促进肿瘤的形成,在肿瘤生成过程中影响肿瘤的发展,甚至侵袭与转移[1].本文结合国内外的文献报道在microRNAs调控肿瘤细胞耐药及EMT研究进展作一综述.
