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人胃癌细胞系SGC-7901干细胞样细胞的富集与鉴定
[目的]富集/分离人胃癌细胞系SGC-7901干细胞样细胞,并评价其干细胞生物学特性.[方法]分别采用成球条件培养法和流式侧群(SP)细胞分选法分离SGC-7901干细胞样细胞,通过克隆形成实验、体内成瘤实验、化疗耐药实验鉴定SGC-7901细胞球、SP细胞的干细胞特性.[结果](1)成球条件培养法:在含有表皮生长因子(EGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、B27、N-2的无血清条件培养基及超低吸附培养板的培养条件下,SGC-7901细胞能够成球悬浮生长,且可连续传代;克隆形成实验结果显示:SGC-7901细胞球克隆数高于SGC-7901细胞;体内成瘤实验显示:裸鼠移植相同数量级的SGC-7901细胞球和SGC-7901细胞,SGC-7901细胞球成瘤率高于SGC-7901细胞;化疗耐药实验结果显示:在相同浓度下,3种化疗药(5-氟尿嘧啶、盐酸多柔比星、顺铂)对SGC-7901细胞球的平均抑制率均低于SGC-7901细胞.(2)侧群分选法:Hoechst33342浓度为2.5μg/mL,SGC-7901细胞SP细胞分选率为4.74％,维拉帕米对照组SP细胞分选率为0.19％,差异显著(P<0.01);克隆形成实验与体内成瘤实验显示:SP与非侧群(non-SP)细胞克隆形成能力与致瘤性无显著性差异(P>0.05).[结论]在超低吸附培养板和无血清条件培养基培养的SGC-7901细胞球具有肿瘤干细胞特性;SGC-7901细胞存在着SP亚群,但其肿瘤干细胞特性不明显.
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死亡结构域沉默子在急性淋巴细胞白血病中的研究进展
死亡结构域沉默子(SODD)是新近发现的一个凋亡调控基因,在细胞表面死亡受体配体凋亡途径中主要起负调节作用.研究证实,其在多种人类肿瘤细胞中异常高表达,导致细胞凋亡途径受抑制,进而表现出化疗耐药.本文就SODD在凋亡途径中的作用、肿瘤中的表达以及与急性淋巴细胞白血病的相关研究等作一综述.
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干扰素-α/β体外增敏替莫唑胺对MGMT阳性胶质瘤干细胞作用
[目的]探讨干扰素是否能增加替莫唑胺(TMZ)对O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)阳性胶质瘤干细胞的抗肿瘤作用及其可能机制.[方法]采用“悬浮克隆球形成法”对常规培养条件下MGMT阴性表达的胶质瘤细胞株U251、SKMG-4进行诱导,获得MGMT阳性的胶质瘤干细胞U251G、SKMC-4G;应用CCK-8法检测干扰素-α和干扰素-β联合替莫唑胺对MGMT阳性胶质瘤干细胞的杀伤效应；分别应用逆转录PCR(RT-PGR)、Western-blot检测干扰素-α/β作用后,MGMT阳性胶质瘤干细胞MGMT、NF-kB表达的变化.[结果]应用悬浮克隆球形成法,成功将U251、SKMG--4诱导为具有干细胞特征的胶质瘤干细胞U251G、SKMG-4G,Western-blot检测显示胶质瘤干细胞中MGMT蛋白表达明显增高.对MGMT阳性胶质瘤干细胞生长抑制实验显示,干扰素-α/β作用后提高了替莫唑胺的化疗敏感性,杀伤效应显著增强；RT-PCR、Westerrn-blot检测结果表明,干扰素-α/β作用后,MGMT阳性胶质瘤干细胞NF-kB、mGMT在mRNA及蛋白水平表达均明显降低.[结论]对于MGMT阳性的胶质瘤干细胞,干扰素-α/β能够显著增加替莫唑胺的抗肿瘤效应,其机制可能是干扰素-α/β干预后,下调NF-KB的表达,从而降低了MGMT的转录表达,逆转替莫唑胺的化疗耐药.
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骨肉瘤继发性化疗耐药的分子机制
骨肉瘤（ osteosarcoma，OS）好发于15～25岁的青少年，并以男性患者居多，其发病率在儿童和青少年恶性肿瘤中居首位。 OS好发于长骨干骺端、股骨远端和胫骨近端［1］，具有很强的侵蚀性，多向肺部转移［2］。 OS主要是梭形细胞的恶性增殖，也存在软骨母细胞和成纤维细胞等亚型，只要在骨组织内被发现这些肉瘤细胞即可确诊OS［3］。 OS患者的主要临床症状是疼痛和软组织肿胀，并且高达20％～25％的患者发现有肺部转移灶，给予OS患者及时有效的治疗对缓解病情的发展具有重要的意义。 OS患者仅行手术切除的存活率不足20％，但与化疗联用后，局部病变OS患者存活率猛增至70％，这说明化疗的有效性和重要性［4］。目前国内外以顺铂、多柔比星和甲氨蝶呤（ methotrexate）为基础的化疗药物治疗OS。骨肉瘤对化疗药物耐药是OS患者存活率在过去的30年里没有再次提高的重要原因之一［5］。探索骨肉瘤抗化疗的分子机制并找到相应的克服方式，对提高OS患者的生存率具有重要的意义。 OS主要通过原发性和继发性耐药2种方式发挥化疗耐药作用，本文将对OS继发性化疗耐药的分子机制作一简要综述。
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鼻咽癌干细胞分子标记的研究进展
鼻咽癌是一种具有独特生物学行为的头颈部恶性肿瘤，其发病有明显的地域特征，在中国的南部沿海地区较高。目前根治性放疗是治疗鼻咽癌的主要手段，Ⅰ～Ⅱ期鼻咽癌行放疗后5年生存率可达80％～90％，但Ⅲ～Ⅳ期仅为10％～40％。因此，寻找导致鼻咽癌复发及转移的“种子”细胞，对研究新的治疗途径有重要意义。肿瘤干细胞（ cancer stem cell， CSC）是在研究多种恶性肿瘤时发现的具有类似于干细胞特性的肿瘤细胞，具有自我增殖、更新、分化、放化疗抗拒等特性。鉴定CSC的金标准是看分选得到的CSC能否在移植动物体内形成新肿瘤［1］。 WANG等［2］分离出的具有干细胞特性的鼻咽癌细胞可以在裸鼠体内成瘤，表明在鼻咽癌组织中同样存在CSC。研究还证实头颈肿瘤侧群细胞（ SP细胞）具有高侵袭、化疗耐药、致瘤等特性［3］。进一步研究发现鼻咽癌SP细胞也表现出CSC特性［2，4］，提示鼻咽癌SP细胞可能是潜在CSC，可以为研究鼻咽癌CSC特异性分子标记提供条件。现将近年来与鼻咽癌CSC识别有关的分子标记综述如下。
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外泌体与胰腺癌化疗耐药的研究进展
外泌体作为肿瘤学目前研究的热点,其参与了胰腺癌的发生、发展,同时促进了肿瘤的侵袭、转移,诱导免疫耐受及化疗耐药形成.外泌体在胰腺癌化疗耐药中的研究对胰腺癌的治疗及预后判断具有重要价值,然而目前针对外泌体与胰腺癌化疗耐药的相关研究较少.本文对外泌体与肿瘤微环境、肿瘤化疗耐药机制,以及其与胰腺癌化疗耐药的新研究进展进行综述.
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骨肉瘤继发性化疗耐药机制的研究进展
骨肉瘤 (osteosarcoma, OS) 好发于15~25岁的青少年,并以男性患者居多,其发病率在儿童和青少年恶性肿瘤中居首位.OS好发于长骨干骺端、股骨远端和胫骨近端,具有很强的侵蚀性,常伴肺部转移. 仅行手术切除治疗OS患者的存活率不足20%,但与化学治疗联用后,局部病变OS患者存活率提升至70%, 表明化疗对治疗OS的有效性和重要性. 目前国内外以顺铂、多柔比星、异环磷酰胺和甲氨蝶呤为基础抗化疗药物治疗OS. 近年发现,化疗耐药是影响OS患者存活率进一步提高的重要原因之一.因此,探索骨肉瘤抗化学治疗的分子机制并找到相应的克服方式,对提高OS患者的生存率具有重要的意义. 耐药性主要分为原发性和继发性耐药,本文就OS增强DNA修复、分裂周期相关基因表达和自噬相关等继发性化疗耐药分子机制做一简要综述.
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中药在鼻咽癌综合治疗中的研究进展
目前鼻咽癌的治疗多采取以放射治疗为主的综合疗法,随着放疗技术提高,鼻咽癌放疗后5年生存率逐年提高,联合化疗可达70%,但Ⅳ期则不到30%,放射抗拒和化疗耐药是治疗失败的重要原因[1].我国有利用中药治疗鼻咽癌的传统,欧美也将其作为补充替代医学进行研究,近年来大量科研成果表明:中药与现代医学结合治疗鼻咽癌比单纯使用现代医学治疗具有优越性,发展前景广阔.本文简单介绍近5年来中药治疗鼻咽癌在基础与临床研究方面的进展.
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Wnt-1和FZD-1在小细胞肺癌患者中的表达及临床意义
目的:研究Wnt-1和FZD-1在小细胞肺癌(SCLC)患者中的表达及其与化疗耐药和临床特征的关系.方法选取我院收治的41例SCLC患者,检测外周血单核细胞(PBMC)中Wnt-1和FZD-1的表达水平,分析其与SCLC临床病理学特征及预后的关系.结果化疗耐药组中Wnt-1和FZD-1的表达量均明显高于化疗敏感组(均P＜ 0.05).Wnt-1与FZD-1表达呈正相关(r=0.186,P＜0.05).FZD-1表达水平与肿瘤临床分期有关(P=0.008),但与患者年龄、性别、吸烟史无关(均P＞0.05).Wnt-1表达水平则与患者的病理临床特征无明显相关性(均P＞ 0.05).Wnt-1和FZD-1高表达与患者的中位生存时间均密切相关(均P＜ 0.05).结论Wnt-1与FZD-1在SCLC患者中呈高表达,并与临床特征和耐药性相关,可以为临床提供一种简便易行的预测化疗耐药的指标.
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非编码RNA调控胶质瘤化疗耐药的研究进展
胶质瘤是为常见的一种人脑恶性肿瘤,约占80％,因其恶性程度高、 侵袭性强、 容易复发、 化疗耐药性高等特点,严重降低了患者的生存质量.本文综述非编码RNA调控胶质瘤化疗耐药机制的研究进展.
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晚期鼻咽癌患者基因治疗前后TS和GST-π及TopoⅡ的表达变化及其与预后的关系
目的 初步探讨重组人p53腺病毒(rAd-p53)鼻咽部瘤内注射前后的鼻咽癌原发灶中胸苷酸合成酶(TS)、谷胱甘肽S-转移酶π(GST-π)和拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)的表达变化及其临床意义.方法 采用免疫组化法检测80例晚期鼻咽癌患者治疗前后肿瘤组织中TS、GST-π和TopoⅡ的表达情况.结果 常规放化疗组在治疗后其TS、GST-π和TopoⅡ的表达明显升高(P分别为0.01、0.01、0.00),基因治疗组和单纯放疗组其治疗后TS、GST-π和TopoⅡ的表达未见明显改变(P>0.05).三组间的复发率和转移率差异无统计学意义(P=0.95).疗前GST-π阴性患者其复发率和转移率明显低于阳性患者(8.93% vs 54.17%,P=0.00).结论 GST- π蛋白的异常表达与晚期鼻咽癌治疗后复发转移有关.基因治疗晚期鼻咽癌可能通过抑制TS、GST-π、TopoⅡ蛋白表达进而逆转鼻咽癌化疗耐药.
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恶性卵巢肿瘤患者术后化疗的护理进展
卵巢癌是发病率居第4位而致死率排在首位的妇科肿瘤,其发病率呈缓慢上升的趋势[1].确诊时75%的患者已属晚期,彻底的卵巢肿瘤细胞减灭术加术后紫杉类和铂类的联合化疗是晚期卵巢癌患者标准的治疗方式,尽管完全缓解率(CRR)可达50%左右,但只有10%～30%的患者可获得长期生存,且疾病无进展生存时间(PFS)仅18～24个月,高达30%～50%的患者将会出现复发并终死于疾病进展和化疗耐药[2].近十几年来,许多学者对肿瘤细胞减灭术后静脉化疗进行了研究,取得了很大的进展,延长了患者的PFS.但化疗的不良反应却严重地影响患者的生存质量.为减轻病人痛苦、提高病人生活质量方面提供一些借鉴,现对化疗所致的主要不良反应原因及所采取的护理措施综述如下.
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DNA 修复相关基因 ERCC1、BRCA1在非小细胞肺癌化疗耐药中的作用研究
目的：探讨DNA修复相关基因ERCC1与BRCA1在非小细胞肺癌化疗耐药中的作用。方法选取70例非小细胞肺癌化疗患者为研究对象，按照化疗药物耐药试验分为耐药组（30例）和敏感组（40例），采取免疫组织化学法检测两组患者ERCC1、BRCA1的表达情况。结果耐药组ERCC1、BRCA1阳性率分别为83．3％、80．0％；敏感组ERCC1、BRCA1阳性率分别为32．5％、35．0％；耐药组ERCC1、BRCA1阳性率均明显高于敏感组（ P＜0．05）。结论 DNA修复相关基因ERCC1与BRCA1在非小细胞肺癌化疗耐药患者中异常表达，临床中可以依据其表达情况指导用药。
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上皮性卵巢癌P53、Livin和PARP表达检测及其对卵巢癌化疗耐药、临床预后的影响研究
目的 探讨P53、Livin和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)在上皮性卵巢癌中的表达,以及与卵巢癌化疗耐药和临床预后间的相关性.方法 选取2011年1月至2015年6月北京首都国际机场医院妇科经手术病理检查证实的上皮性癌卵巢患者74例为研究对象.对患者进行随访,根据复发情况分为化疗敏感组与化疗耐药组,对比两组间的耐药基因表达情况及生存率,并对生存时间的影响因素进行分析.结果 P53、Livin和PARP在化疗敏感组的阳性率分别为47.1%、56.9%、52.9%,在化疗耐药组的阳性率分别为73.9%、95.7%、95.7%,组间比较各项在化疗敏感组的阳性率均低于化疗耐药组,差异具有统计学意义(P<0.05).化疗敏感组中位生存时间52.0个月,其3年、5年累计生存率分别为68.63%和41.18%,化疗耐药组中位生存时间31.5个月,3年、5年生存率分别为47.83%与26.10%,组间比较化疗敏感组的各期生存率均高于化疗耐药组,差异有统计学意义(P<0.05).将年龄、病理分化程度、临床分期、化疗敏感程度引入Cox回归模型,临床分期、化疗敏感程度对生存时间有显著影响(P<0.05).结论 P53、Livin和PARP的表达均与上皮性卵巢癌患者的化疗耐药性相关,因此可用来预测患者的化疗疗效,对于耐药基因高表达的患者,可给予个性化的治疗方案,以改善患者预后.
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三氧化二砷治疗粒单系白血病的研究进展
三氧化二砷(Arsenic trioxide,ATO,As2O3)是中药砒霜的重要组成成分.自1994年我国学者采用As2O3治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL)获得70%～80%的缓解率(CR)后,其抗肿瘤机制迅速成为当今研究的热点.研究证实,As2O3对缓解后复发患者及对其他化疗耐药尤其是全反式维甲酸(ATRA)耐药的患者,其CR也可高达70%～90%,且不会引起严重的出血和骨髓抑制.目前,As2O3在临床不仅用于APL的治疗,而且单独或联用其它药物治疗血液系统的其它恶性肿瘤均取得一定进展.本文拟就As2O3治疗粒单系白血病的研究进展作简要综述.
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细胞凋亡抑制蛋白IAP家族与卵巢癌关系研究进展
抗凋亡作用在肿瘤发生、发展和耐药方面起重要作用,细胞凋亡调节的改变可能是肿瘤化疗耐药发生的原因之一,而诱导肿瘤细胞凋亡和增强化疗药物的敏感性成为近年来肿瘤治疗的重要策略.
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缺氧对人乳腺癌细胞微球体生长及化疗耐药性的影响
目的 研究缺氧对人乳腺癌细胞微球体(mammospheres,MSs)培养效率及其化疗耐药性的影响.方法 分别在常氧及缺氧条件下对人乳腺癌MDA-MB-231细胞进行无血清悬浮培养,观察记录MSs的生长速率及体积变化.MTT比色法检测各组人乳腺癌微球体细胞(mammospheres-derived cells,MSDCs)及MDA-MB-231细胞在不同浓度、不同药物作用下的存活率(survive rate,SR).免疫组织荧光化学法检测HIF-2α、ABCG2在各组MSDCs中的表达.Western blot检测乳腺癌干细胞标志物CD44及ALDHI在各组MSDCs中的表达.Western blot及Real-time RT-PCR检测HIF-2α、ABCG2、P-gp及MDR1在各组MSDCs中的表达.结果 缺氧组MSs生长速率及球体体积优于常氧组.缺氧组MSDCs在不同化疗药物作用下的SR高于常氧组MSDCs及MDA-MB-231细胞(P＜0.05).免疫组织荧光化学检测发现HIF-2α及ABCG2在缺氧组MSDCs中的表达强于常氧组.Westem blot检测发现CD44与ALDH1在缺氧组MSDCs中表达量高于常氧组.缺氧组MSDCs中HIF-2α、ABCG2及P-gP蛋白表达量均高于在常氧组MSDCs及MDA-MB-231细胞中的表达(P＜0.05).Real-time RT-PCR检测发现缺氧组MSDCs中HIF-2α、ABCG2及MDR1 mRNA的表达量均高于常氧组MSDCs及MDA-MB-231细胞(P＜0.05).结论 以HIF-2α为启动因子,ABCG2、MDR1及P-gP等为效应因子的生物化学反应可能是缺氧状态加快MSs的成球速度、提高其球体体积、增强其化疗耐药能力的可能机制.
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MicroRNA与胃癌化疗耐药相关性研究进展
多药耐药(MDR)的特征在于肿瘤细胞在使用单一化疗药甚至是第1次使用该药后,就对各种结构和功能不同的抗肿瘤药物发生耐药[1].这种现象主要是由阻止药物靶向作用的分子改变产生的,该过程通过外排泵的上调来实现,其他因素如有缺陷的细胞凋亡、药物靶点的改变也能参与MDR的进展[2].
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外周血与肿瘤组织膜联蛋白A3表达对卵巢上皮癌铂类耐药的预测价值
目的 比较外周血与肿瘤组织膜联蛋白A3( Annexin A3)表达对卵巢上皮癌铂类耐药的预测价值.方法 选择2010年2月至2012年2月该院术后行以铂类为基础化疗,且完成随访的72例初治卵巢上皮癌患者,按照铂类耐药评价标准分为铂类化疗敏感组54例和铂类化疗耐药组18例,采用化学发光免疫分析法检测外周血Annexin A3水平;采用免疫组织化学染色检测肿瘤组织Annexin A3水平;通过绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析外周血与肿瘤组织Annexin A3对铂类耐药的预测价值.结果铂类敏感组外周血Annexin A3水平显著低于铂类耐药组,差异有统计学意义(P<0.05),铂类敏感组肿瘤组织An nexin A3表达阳性率显著低于铂类耐药组(P<0.05).外周血Annexin A3低浓度组中位生存期(31.2个月)显著高于高浓度组(23.1个月),差异有统计学意义(P<0.05);组织Annexin A3低表达组中位生存期(35.2个月)显著高于高表达组(20.4个月),差异有统计学意义(P<0.05).多因素分析显示,血清与肿瘤组织Annexin A3表达水平是影响铂类耐药的独立危险因素(均P<0.05).外周血Annexin A3预测铂类耐药的ROC曲线下面积(AUC)为0.821;组织Annexin A3预测铂类耐药的AUC为0.763;外周血Annexin A3预测铂类耐药的AUC显著高于组织Annexin A3.结论 铂类耐药的卵巢上皮癌患者外周血与肿瘤组织Annexin A3表达水平均显著升高,外周血Annexin A3对铂类耐药的预测价值优于组织Annexin A3.
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微小RNA 在食管鳞癌化疗耐药性中的研究现状
食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma ，ES‐CC）是我国常见的消化道恶性肿瘤之一；化疗及新辅助化疗是ESCC非手术治疗的重要手段，但后期肿瘤耐药性的产生是临床面临的难题。近年来表观遗传学领域研究显示：微小RNA （miRNAs）是非编码单链 RNA ，在肿瘤细胞增殖、转移、凋亡等过程中扮演着重要角色；通过筛查肿瘤耐药产生过程中miRNAs的变化，寻找相应的靶蛋白及信号通路，将为逆转耐药性，增加化疗药物敏感性提供帮助。
