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内源性IL-8诱导卵巢癌细胞对顺铂与紫杉醇产生耐药的机制研究
目的 探讨内源性IL-8诱导卵巢癌细胞对顺铂和紫杉醇产生耐药的机制及相关信号转导通路.方法 在原有工作基础上,以2种人卵巢癌细胞系A2780(不分泌IL-8,对顺铂、紫杉醇敏感)和SKOV -3(高分泌IL-8、对顺铂、紫杉醇耐药)为研究模型,分别将正义(sense,ss)IL-8基因或反义(antisense,as) IL-8基因稳定转染至A2780细胞或SKOV3细胞,应用MTT法、Caspase-3活性测定、RT-PCR及Western blot技术等观察内源性IL-8是否影响卵巢癌细胞对顺铂和紫杉醇的敏感性,并对其作用的机制和可能的信号传导通路进行研究.结果 1)内源性过表达IL-8可诱导A2780细胞对顺铂和紫杉醇产生耐药,而抑制IL-8表达可恢复SKOV3细胞对顺铂和紫杉醇的敏感性,IL-8诱导的卵巢癌细胞化疗耐药是通过降低Caspase-3活性来实现的；2)内源性过表达IL-8可上调A2780细胞的耐药相关基因MIR1和凋亡抑制基因Bcl-2 、Bcl-xL及XIAP的表达,而抑制IL-8表达可使上述基因的表达明显降低;3)Wortmannin(PI3K抑制剂)和PD98059(MEK1/2抑制剂)能分别阻断IL-8诱导下卵巢癌细胞的Akt和ERK活化及化疗耐药作用.结论 IL-8诱导的卵巢癌细胞化疗耐药可能与其上调耐药相关基因MDR1和凋亡抑制基因Bcl-2、Bcl-xL及XIAP的表达以及活化Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt信号通路相关,提示调节IL-8表达或其相关信号通路可能是治疗耐药性卵巢癌的一种良好策略.
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上皮性卵巢癌中MRP1、BCRP、BRCA1基因的表达及其意义
目的 探讨MRP1、BCRP、BRCA1在上皮性卵巢癌中的表达情况及其意义.方法 47例上皮性卵巢癌患者卵巢组织标本,根据耐药情况分为耐药组(22例)和敏感组(25例),另选正常卵巢组织标本作为对照组(20例).采用实时荧光定量PCR技术对上皮性卵巢癌组织和正常卵巢组织中MRP1、BCRP、BRCA1基因的表达情况进行检测.结果 MRP1在上皮性卵巢癌组织中的表达量和表达率均高于正常卵巢组织;BCRP在上皮性卵巢癌组织表达量和表达率均低于正常卵巢组织(P<0.05);BRCA1在上皮性卵巢组织中的表达量和表达率与正常卵巢组织比较差异无统计学意义(P>0.05).耐药组MRP1、BRCA1表达量和表达率均高于敏感组;BCRP表达量和表达率均低于敏感组(P<0.05).结论 MRP1和BCRP在上皮性卵巢癌组织中的表达量会显著增加,BRCA1表达量变化不大.MRP1和BCRP表达量的增加可能与化疗耐药有关,影响患者疗效.
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mTOR及其信号通路在胃癌化疗耐药中的研究进展
目的 总结雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及其信号通路在胃癌化疗耐药中的研究现状.方法 查阅国内外近年来有关mTOR信号通路在胃癌化疗耐药中作用机理的文献并做综述.结果 mTOR作为mTOR信号转导通路中一个重要的信号分子,参与了细胞的生长、增殖以及代谢,血管新生等重要过程.mTOR信号通路相关分子在胃癌中过表达,在胃癌的化疗耐药中起重要作用.此外,肿瘤干细胞也参与了胃癌的化疗耐药.结论 mTOR及其信号通路在胃癌的化疗耐药中起重要作用.以mTOR为靶点,联合应用mTOR抑制剂和化疗药物治疗胃癌,对克服胃癌化疗耐药已初见成效,具有广阔的临床应用前景.
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胰腺癌干细胞的研究进展
目的 总结有关胰腺癌干细胞的研究进展并明确今后的研究方向.方法 收集国内、外近年来有关胰腺癌干细胞的文献并进行综述.结果 胰腺癌恶性程度高,早期诊断困难,缺乏有效治疗手段.近年来的研究发现,胰腺癌中存在异质性细胞,这些细胞具有干细胞的性质,该细胞亚群在胰腺癌的发生、增殖、转移和耐药中发挥重要作用,通常利用细胞表面的特异标志物来鉴别胰腺癌干细胞.另外,研究还发现,胰腺癌干细胞内的一些维持自我更新和转移的信号通道表达异常.结论 针对干细胞的治疗是可行的,深入了解胰腺癌干细胞的生物学行为将为胰腺癌的诊断和治疗提供新的策略和手段.
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Periostin在小细胞肺癌中的表达及其对化疗耐药性的影响
目的 检测 Periostin 在人小细胞肺癌(SCLC)细胞株及临床组织标本中的表达差异,探究其对 SCLC 患者化疗耐药性的影响.方法 通过检测 Periostin mRNA 及蛋白在人 SCLC H69 与 H69AR 中的表达差异,借助 Periostin 重组质粒转染上调 H69 细胞中 Periostin 的表达,比较转染后的 H69 细胞在不同浓度的化疗药物 (顺铂,依托泊苷)中的存活率与空载对照组的差异.检测临床 SCLC 化疗敏感和耐药患者病理标本的 Periostin免疫组织化学结果.结果 Periostin 在 H69AR 内的 mRNA 表达水平显著高于 H69(1.49±0.21 vs. 0.81±0.11, P<0.05),Periostin 蛋白在 H69AR 内的表达水平显著高于 H69(3.29±0.41 vs. 1.34±0.20,P<0.05).Periostin 重组质粒转染 H69 细胞后,在相同浓度的化疗药物(顺铂,依托泊苷)中存活率显著提高,处理主效应(P<0.05).临床 SCLC 组织标本中 Periostin 阳性表达率为 67.44％,而且化疗敏感组低于耐药组(13/24 vs. 16/19,χ2=4.359, P=0.037).结论 Periostin 在 SCLC 细胞敏感株 H69 中的表达明显低于耐药株 H69AR,Periostin 在 SCLC 组织中过表达可增强化疗耐药性,还需进一步研究其机制.
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siRNA干扰Id1表达对卵巢癌化疗耐药性的影响
目的:利用siRNA技术降低细胞分化抑制因子(Id1)在卵巢癌细胞SKOV3、HO-8910中蛋白水平的表达,并探讨其对化疗耐药性的影响.方法:利用Id1-siRNA干扰Id1 RNA水平的表达,采用蛋白印迹实验检测卵巢癌细胞SKOV3、HO-8910中Id1蛋白水平的表达；转染siRNA后,实验细胞的培养液中加入顺铂,部分复孔在加入顺铂的同时各自加入细胞化学通路抑制剂BHA、Sp600125、Necrostain、z-VAD-fmk,培养48小时后分别利用MTT、LDH检测细胞的生存率、死亡率.结果:①卵巢癌细胞株SKOV3、HO-8910中均有Id1蛋白水平的表达.②Id1 -siRNA组中Id1蛋白水平的表达比空白对照组、阴性对照组中的表达明显降低.③Id1 -siRNA组细胞死亡率明显低于空白对照组、阴性对照组.④z-VAD-fmk组细胞死亡率明显低于顺铂组,其余各组无明显变化.结论:Id1 -siRNA干扰Id1 RNA水平的表达,降低Id1蛋白水平的表达,通过调节下游的凋亡通路,能有效降低卵巢癌细胞株对顺铂的耐药性.
关键词： 细胞分化抑制因子或结合抑制因子 卵巢癌 化疗耐药 化学抑制剂 -
卵巢癌化疗耐药标志物的研究进展
卵巢癌是女性生殖系统恶性肿瘤死亡的首要原因.化疗结合肿瘤细胞减灭术是治疗卵巢癌的主要方式.化疗耐药是导致卵巢癌致死率上升的一个主要原因.因此需要预测卵巢癌患者是否能从化疗中获益或是耐药的分子标志物,根据化疗耐药的靶点可将卵巢癌化疗耐药生物标志物分为:DNA修复因子与有丝分裂调节因子、信号传导与转录因子、MicroRNA、细胞因子和肿瘤干细胞.寻找预测化疗耐药的标志物有助于初步筛选出化疗敏感及化疗耐药人群、提高患者治疗疗效和减少不必要的经济付出.本文就近几年的卵巢癌化疗耐药标志物的研究成果进行归纳,有助于卵巢癌化疗敏感及耐药人群的鉴别,也便于卵巢癌个体化治疗的开展.
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粘着斑激酶--肿瘤治疗的新靶点
粘着斑激酶FAK(focal adhesion ki-nase)是一种非受体酪氨酸激酶,通过多种信号通路在细胞周期调控、细胞骨架组装、粘附、迁徙、运动能力、生长调节、生存、血管生成等多方面发挥了重要作用.研究发现FAK在多种上皮及血液肿瘤中高表达或过度激活,参与了肿瘤的发生、发展、侵袭转移、化疗耐药及放疗耐受.FAK已经成为新的肿瘤治疗靶点.本文将综述FAK在这方面的进展.
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Hsp90表达上调与肺癌细胞化疗耐药的相关性研究
背景与目的 热休克蛋白(heat shock protein,Hsp)90是Hsps家族中的重要成员,其高表达与肿瘤的发生、发展及化疗耐药密切相关.本研究旨在探讨替普瑞酮(geranylgeranylacetone,GGA)作用下人肺癌细胞SPCA-1及H446中Hsp90的表达水平变化及与肺癌细胞对顺铂化疗耐药的相关性.方法 将细胞分成实验组与对照组,分别用含有不同浓度(0μM,10 μM,50 μM,100 μM,500μM,1,000 μM)的诱导剂GGA处理6 h.采用免疫荧光细胞化学及Western blot方法 检测各组细胞中Hsp90在蛋白水平的表达;应用M2T法测定细胞在化疗药物顺铂作用下生存率,并分析Hsp90的表达在两种肺癌细胞对顺铂耐药中的作用.结果 SPCA-1及H446实验组细胞中Hsp90的表达水平均明显高于相应的对照组细胞,且与GGA具有一定的浓度依赖性.MTT显示两种实验组细胞对顺铂的生存率均明显高于相应的对照组细胞,亦呈一定的GGA浓度依赖性.结论 GGA可以诱导人肺癌细胞SPCA-1及H446中的Hsp90的表达上调,且其表达水平都与GGA具有一定的浓度依赖性.Hsp90高表达的细胞对顺铂的生存率日月显高于低表达的细胞,表明Hsp90的表达上调与肺癌细胞对顺铂的耐药有一定的相关性.
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Iressa单药治疗化疗失败后的晚期非小细胞肺癌
目的初步总结Iressa单药治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌的近期疗效及毒副作用.方法研究对象系日本大阪羽曳野病院肿瘤科2002年9～12月的31个住院病例,所有病例均为ⅢB或Ⅳ期的非小细胞肺癌,并且行2周期以上含铂类药物的联合化疗后病情进展(PD)或复发者.治疗方案为Iressa单药口服250 mg,每日1次,至出现PD.同时每周行一次胸部平片检查,每月一次胸部CT扫描.结果31例入选病例中,1例达到完全缓解(CR),7例部分缓解(PR),17例病情稳定(SD),完全缓解率为3.2％(95％可信限区间CI:0～17％),部分缓解率22.6％(95％CI:10％～41％),疾病控制率(包括所有缓解病例和病情稳定的病例)80.6％(95％CI:52％～92％).症状缓解率为51.6％(95％CI:33％～70％),缓解为明显的症状为咳嗽和疼痛,出现症状缓解的中位时间为14天.常见的毒副作用为Ⅰ、Ⅱ度的皮疹和腹泻,无1例因毒副作用而退出.结论口服Iressa单药对于经化疗治疗失败的晚期非小细胞肺癌,是一种有效且具有良好耐受性的治疗方案.
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X-性染色体连锁凋亡抑制蛋白与口腔鳞癌细胞Tca8113化疗耐药的关系
目的研究X-性染色体连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)在口腔鳞癌细胞Tca8113中的表达水平,并探讨XIAP表达与Tca8113细胞对化疗药物耐药性之间的关系.方法用平阳霉素(PYM)间歇性加药,逐步递增剂量,采用甲基噻唑基四唑(MTT)法检测药物处理前后细胞对PYM的敏感性,逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)分别检测XIAP在药物处理前后的各Tca8113细胞组中的表达变化,并探讨XIAP与细胞耐药性的关系.结果Tca8113细胞在PYM间断作用下产生耐受,Tea81 13-1-10组、Tca8113-10-10组耐药细胞对PYM的半数有效浓度(IC_(50)分别为(12.758±0.030)、(18.986±0.150)μg·mL~(-1).Tca8113-1-20、Tca8113-10-20组耐药细胞对PYM的IC_(50)分别为(26.302±0.072)、(35.294±0.115)μg·mL~(-1).XAIP的表达水平与细胞对PYM的耐药有相关性(P<0.01).结论XIAP在口腔鳞癌中的表达水平升高,可能与鳞癌的化疗耐药性有关,这可作为口腔鳞癌基因治疗的一个新靶点.
关键词： 口腔鳞状细胞癌 X-性染色体连锁凋亡抑制蛋白 化疗耐药 -
含铂方案治疗进展期NSCLC与p53、p16、bcl-2表达的关系
目的:化疗耐药是影响非小细胞肺癌(NSCLC)预后的主要原因,本研究旨在探讨进展期NSCLC化疗耐药与凋亡相关基因p53、p16和bcl-2的关系.方法:用免疫组化方法检测进展期NSCLC p53、p16和bcl-2的表达,同时收集患者的临床资料及化疗方案,比较p53、p16和bcl-2表达与化疗疗效的关系.结果:共有141患者纳入研究,男性121例,平均年龄63岁;Ⅲ期67例,Ⅳ期76例;p53阳性72例(51%),p16阴性83例(59%),bcl-2阳性15例(10%).p53阳性组患者化疗有效率为26%,p53阴性组化疗有效率为57%,两者相关显著(P=0.004).结论:本研究探讨了以顺铂为基础的联合化疗与p53表达的关系,对指导进展期NSCLC治疗及判断预后有一定意义.
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长链非编码RNA在胃癌耐药中研究进展
胃癌是威胁人类健康常见的恶性肿瘤之一,全亚洲其致死率居恶性肿瘤第2 位[1-3]. 虽近年来在胃癌综合治疗方面取得了长足的进展,但总体预后并不乐观. 其中,肿瘤细胞对化疗药物耐药是导致临床治疗失败的主要原因之一. 已有大量关于蛋白编码基因在耐药中的研究,较少从非编码基因层面探讨肿瘤耐药机制. 而近年研究发现非编码基因也参与了耐药过程[4-6]. 其中,长链非编码RNA( Long noncoding RNA, LncRNA)作为致癌或抑癌基因可增加或减少对抗肿瘤药的敏感性. 深入探讨与胃癌化疗耐药相关的 ln-cRNA在参与胃癌耐药的机制,为破解胃癌耐药难题提供新的思路与突破口.
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p53 p16与进展期NSCLC化疗的关系
目的:探讨p53、p16改变对进展期非小细胞肺癌(NSCLC)化疗疗效的影响.方法:检测一组进展期NSCLC p53、p16蛋白表达,分析其与常规化疗的关系.结果:NSCLC病例126例,Ⅲ期58例,Ⅳ期68例;p53阳性64例(51.0%),p16阴性74例(59.0%).p53阳性患者化疗有效率为25.0%,p53阴性化疗有效率为57.0%,两者相差显著(p=0.004).结论:探讨了联合化疗治疗进展期NSCLC与p53表达的关系,对晚期肺癌的综合治疗有一定指导意义.
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恶性肿瘤化疗耐药及克服耐药的研究
在恶性肿瘤的治疗中,药物治疗(化疗)具有不可替代的作用.但在化疗过程中肿瘤细胞产生的耐药,主要是多药耐药(muhidrug resistance,MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因和临床上亟待解决的难题.MDR是指肿瘤细胞在对一种抗癌药产生耐药的同时,对结构和作用机制不同的其它化疗药亦产生交叉耐药.MDR现象多针对天然来源的抗癌药物,如阿霉素、柔红霉素、长春新碱、长春碱、紫杉醇、鬼臼毒素等,其形成机制复杂.
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中药逆转非小细胞肺癌多药耐药机制研究
目的 整理和分析中医药逆转非小细胞肺癌的基本情况,力求为中医药逆转非小细胞肺癌多药耐药的研究提供思路.方法 查阅近年来关于中医药逆转非小细胞肺癌多药耐药的相关文献,从中药复方、单味中药、中药注射剂、中药单体药物剂型多样等方面进行综述.结果 中药对于NSCLC化疗耐药干预主要体现在调节机体免疫功能、抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡、抗肿瘤血管生成、逆转肿瘤细胞多药耐药的作用.结论 中药有高效、低毒、多靶点的特点,在逆转多药耐药非小细胞肺癌上显示出其独特的优势.正气亏虚、阴阳不和、邪毒侵肺、痰瘀内聚是肺癌发病的基本病机.在辨证的基础上巧妙灵活地运用“以毒攻毒法”,把辨证与辨病相结合.
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FGFR2Ⅲc在膀胱癌化疗耐药细胞株中的表达及意义
目的 探讨成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)的剪切突变体FGFR2Ⅲc对多柔比星耐药的膀胱癌细胞间质-上皮转化的调节作用.方法 通过浓度递增法建立人膀胱癌253J细胞系的多柔比星耐药253J/DOX细胞株.分别用MTT实验、Western blot法和实时定量PCR (qRT-PCR)比较253J细胞和253J/DOX细胞对多柔比星的敏感性、P-糖蛋白表达水平和FGFR2Ⅲc表达水平的差异.Western blot法检测253J细胞和253J/DOX细胞E-cadherin和vimentin表达.划痕愈合实验比较253J细胞和253J/DOX细胞迁移能力的差异.结果 与亲代细胞相比,253J/DOX细胞P-糖蛋白表达上调并对多柔比星明显耐药(P＜0.05).FGFR2Ⅲc mRNA在253J/DOX细胞的表达明显高于253J细胞.同时,与亲代细胞相比,253J/DOX细胞E-cadherin表达上调,vimentin表达下调,体外迁移能力下降.结论 FGFR2Ⅲc在化疗耐药的膀胱癌细胞表达上调,可能通过诱导间质-上皮转化促进肿瘤迁移灶形成.
关键词： 膀胱癌 化疗耐药 成纤维生长因子受体2的剪切突变体Ⅲc 间质-上皮转化 迁移 -
大黄素增强顺铂对膀胱癌T24细胞移植瘤抑制作用的实验研究
目的：探讨大黄素增强顺铂对膀胱癌T 24细胞裸鼠皮下移植瘤的化疗作用及其机制。方法建立膀胱癌 T 24细胞的裸鼠皮下移植瘤动物模型，将荷瘤鼠随机分为：Con组（生理盐水）、Cis组（顺铂50 mg／kg ）、Emo组（大黄素40 mg／kg ）和Cis＋ Emo组（联合用药，顺铂50 mg／kg＋大黄素40 mg／kg ）。腹腔注射给药，每3 d 1次，共8次。给药后测量肿瘤体积及质量。采用原位末端转移酶标记技术（Tunel）检测各组标本肿瘤细胞凋亡情况。免疫组织化学法检测肿瘤组织核转录因子（NF-κB）、凋亡抑制因子（XIAP）和胱天蛋白酶（Caspase-3）蛋白的表达。RT-PCR检测NF-κB、XIAP和Caspase-3 mRNA的表达。结果 Cis＋ Emo组肿瘤体积和质量明显小于其他各组。Tunel实验显示，Cis＋ Emo组细胞凋亡水平明显高于其他各组。免疫组化和RT-PCR结果显示：与Con组相比较，Emo组和Cis＋Emo组的NF-κB、XIAP蛋白、mRNA的表达显著下降；与Cis组和Emo组相比较， Cis＋Emo组的NF-κB、XIAP蛋白、mRNA的表达显著下降；与其他各组相比，Cis＋ Emo组的Caspase-3蛋白和mRNA的表达显著增强。结论大黄素可以通过下调NF-κB和XIAP、上调Caspase-3基因和蛋白的表达，增强顺铂对膀胱癌T24细胞移植瘤诱导凋亡作用。
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上皮源性卵巢癌干细胞的研究进展
肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)是肿瘤组织内具有自我更新能力以及无限增殖和多向分化潜能的一群细胞,对化疗药物耐受.卵巢癌干细胞(epithelial ovarian cancer stem cells,EOCSCs)在卵巢癌的发生发展、侵袭转移和耐药复发过程中都起到了重要作用.传统的肿瘤细胞减灭术联合顺铂、紫杉醇全身化疗对减小肿瘤体积,缓解临床症状具有一定的作用,但治疗后残留的EOCSCs能够短时间内重建肿瘤组织,是卵巢癌复发和难治的根本原因.深入了解EOCSCs的生物学特性,探索EOCSCs的发生发展机制,研究针对EOCSCs的靶向治疗药物,是抗肿瘤治疗的关键.
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去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展
前列腺癌的发病率和死亡率逐年上升，去势治疗是中晚期前列腺癌的主要治疗方法，但去势抵抗性前列腺癌为临床治疗难点，化疗虽为后续主要治疗手段，但易出现耐药。新研究表明，去势抵抗性前列腺癌患者化疗后再使用抗雄激素药物能提高总生存率。本文就近年来去势抵抗性前列腺癌化疗耐药相关机制做一综述，探讨雄激素受体、自噬、JAK/STAT3信号通路在去势抵抗性前列腺癌发生化疗耐药过程中所发挥的调控作用。
关键词： 去势抵抗性前列腺癌 化疗耐药 雄激素受体 自噬 JAK/STAT3通路
