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心血管系统单基因遗传病及其PGD的研究进展
很多遗传性心血管疾病存在较高的猝死风险,严重影响患者生存质量.其中由单基因缺陷引起的遗传性心血管疾病按照受累部位可以分为只累及心血管系统的单基因遗传病和累及心血管系统的综合征型单基因遗传病.在辅助生殖过程中,胚胎植入前遗传学诊断(pre-implantation genetic diagnosis,PGD)技术可以通过对植入前胚胎进行遗传学分析以挑选不携带明确遗传缺陷的胚胎进行移植,可以有效阻断单基因疾病向下一代传递.随着技术的不断进步完善,PGD在心血管系统单基因遗传病中已经有越来越多的应用.
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极体活检在植入前遗传学诊断中的应用
极体是卵母细胞减数分裂的产物,含有和卵细胞相对应的遗传物质.激光法活检极体及胚胎运用于越来越多的植入前遗传学诊断(PGD)周期.利用活检的极体进行PGD可检测母源性染色体病和单基因病,其中非整倍体检测是其主要适应证.随着辅助生殖技术、胚胎活检和分子遗传学技术的发展及日益密切结合,多种检测方法,如荧光原位杂交技术、聚合酶链反应等分析极体并获得切实的临床诊断价值.虽然存在局限性,但已证明极体活检分析是一种行之有效的PGD方法.通过极体PGD,更多的遗传学疾病可得以诊断和筛查.
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单基因病的产前诊断研究进展
单基因病是导致新生儿出生缺陷的主要原因之一,大多数单基因病患者预后不佳。对于有单基因病患儿出生史的家系,在先证者致病基因及突变类型明确的基础上,可通过产前诊断防止患儿的出生。目前,单基因病的产前诊断可分为植入前遗传学诊断(PGD)和妊娠期产前诊断。传统的产前诊断通过有创手术获取胎儿源性标本,准确性高,但具有一定程度的流产风险。PGD和无创产前诊断(NIPD)作为新的产前诊断方式,在一定程度上可作为传统方式的补充。综述单基因病产前诊断技术的研究进展及遗传咨询的重要意义,为临床实践产前诊断的方案制定提供一定的思路。
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单基因病对性腺轴的影响
下丘脑-垂体-性腺轴是完整而协调的内分泌系统,每个环节均有其独特的内分泌功能,并互相调节和影响.其主要功能是控制女性发育、正常月经及生育.单基因病是由单一基因突变引起的遗传病,可由亲代传给子代,呈现出家族性的发病特点,也可能由于子代生殖细胞发生新的突变,呈现散发的特点.单基因病可发生在性腺轴的不同水平,终导致性腺功能低下,从而影响性别决定、激素合成、发育及生育.
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肿瘤的基因治疗
人类的各种疾病都直接或间接与基因有关.理论上,人类的一切疾病都是"基因病",并可分为三大类:一类是单基因病.这类疾病只需一个基因缺陷即可发生,如腺苷脱氨基酶(ADA)缺陷症.
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胚胎植入前遗传学诊断的失误及改进
20世纪90年代初以来,随着分子生物学技术的日益完善,胚胎植入前遗传学诊断(preim plantation genetic diagnosis,PGD)的发展十分迅速,临床上可以鉴定性别,诊断多种单基因病及染色体病,全世界已有近百例婴儿经PGD后诞生.
关键词: 胚胎植入前遗传学诊断 genetic diagnosis 分子生物学技术 染色体病 单基因病 婴儿 临床 鉴定 -
全基因组外显子测序在单基因病中的研究进展
全基因组外显子测序是一种将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法.由于其具有对常见和罕见变异高灵敏度,仅需要对1%的基因组(外显子区域)进行测序等优点,促使全基因组外显子测序成为鉴定单基因病致病基因的有效策略,对单基因病发病机制、诊断、治疗及预防有重要意义.本文就全基因组外显子测序技术的技术原理、单基因病中的研究进展作一综述,为全基因组外显子测序在单基因病研究应用提供理论指导.
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代谢性皮肤单基因病临床与分子遗传学研究进展
代谢性皮肤单基因病是由某些代谢性原因引起皮肤异常表现的单基因病,这类疾病具有遗传性、代谢异常以及皮肤异常表现等共同特点,主要涉及淀粉样蛋白、卟啉、铁、半乳糖苷酶、类脂蛋白以及苯丙氨酸等物质的代谢异常.常见的代谢性皮肤单基因病有家族性原发性皮肤淀粉样变、红细胞生成性原卟啉病、遗传性血色病、弥漫性躯体血管角皮病、类脂蛋白沉积症和苯丙酮尿症等.其中家族性原发性皮肤淀粉样变具有一定的遗传异质性,国内外很多家系尚未发现易感基因,未来需要继续探索.FECH基因的突变类型众多,这给明确红细胞生成性原卟啉病的突变位点和产前诊断带来一定困难.蛋白酶体抑制剂MG132和rhɑ-GLA联合应用可以显著恢复GLA酶的活性,未来可能有助于研发治疗弥漫性躯体血管角皮瘤的药物.
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复杂病的基因研究——策略及存在问题
人类疾病的病因可归入遗传因素及环境因素两大类.在疾病发病的遗传因素中,单基因缺陷占主导地位且在家系成员中疾病传递符合孟德尔规律的为单基因病(monogenic disease).
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无创性产前遗传学检测研究进展
产前遗传学诊断是出生缺陷干预的重要手段之一,实现无创性产前诊断是该领域追求的目标.孕母血液中胎儿游离核酸的发现开创了无创产前遗传学诊断的新视野,随着各类高通量分子检测技术的发明、发展、应用,以及母血中多种新型的胎儿特异性核酸标志物鉴定,无创性产前遗传学诊断获得快速发展.本文综述了近年无创产前遗传学检测的研究进展,主要包括胎儿单基因病和染色体疾病的无创检测,探讨其临床应用可行性.
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单基因遗传病的系谱分析
据Mckusick编著的<人类的孟德尔式遗传>公布的资料统计,单基因遗传病及遗传性状2001年已达到12680种之多,估计在人群中约有4%~5%的人为某种单基因遗传病所累.单基因遗传病简称单基因病,是遗传病的一种,也是整个遗传病种类中多的一种.
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蓝色橡皮大疱痣综合征1例临床观察
蓝色橡皮大疱痣综合征是一种少见病,由Bean于1958年提出,又称Bean综合征,是第9号染色体短臂点突变的常染色体显性遗传的单基因病,主要表现为消化道和皮肤血管发育异常组成的罕见综合征[1-3].2013年5月,我们收治1例蓝色橡皮大疱痣综合征患者,经积极治疗,效果满意.现报告如下.
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冠心病的遗传与后天因素
基因是遗传的基本单位,存在于细胞核内的染色体上,可以通过复制把遗传信息传递给下一代.基因控制了所有遗传性状的密码,如不同人种之间肤色、头发、鼻子、眼睛等不同,都是基因差异所致.我们的基因是从父母那里来的,他们各提供了一半的基因.目前对疾病比较科学的解释是:疾病是基因遗传和后天因素共同作用的结果.任何疾病都和基因有关,单个基因突变引起的遗传病叫单基因病;多个基因突变引起的病叫多基因病.
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基因检测并非疾病防火墙
人类只对某些单基因遗传病认识较深随着科学的进展,遗传病的概念产生了深刻的改变.经典的遗传病指单基因病,即某种基因突变肯定会引起一定的临床表型,如脊髓小脑共济失调(SCA),目前已经定位了超过30个基因位点(知道了这些基因在染色体上的位置),克隆了其中17种致病基因(知道了这些基因的结构).正是由于单基因病的病因研究相对简单,人们才对它们有比较明确的认识.
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目标区域捕获联合新一代测序技术在遗传性聋研究中的应用及发展前景
耳聋是常见的遗传异质性疾病之一,大多数遗传性聋是单基因病。自1988年第一个耳聋基因被定位,1995年第一个非综合征型耳聋基因POU3F4被克隆以来,耳聋基因的定位及克隆研究取得了巨大进展,目前已经鉴定了76个非综合征型耳聋相关基因,另外100多个已定位的耳聋基因座尚待相关基因的鉴定(截至2013年10月)[1]。在单基因病的致病基因定位和克隆研究中,通常采用的家系连锁分析和定位克隆技术是有效、准确的方法之一,但是,如果家系中患病人数有限或不外显,或外显不全,或是散发性病例,则连锁分析多半失效。此外,以Sanger测序为基础的测序技术因其高成本和长耗时也限制了其应用。新一代测序技术(nex t -generation sequencing technology ,NGS)为探索单基因病提供了新的途径,因其无需收集大家系的样本,且可对全外显子组或全基因组的无偏倚测序,使得NGS在发现罕见遗传病的病因方面具有独特优势,尤其是对遗传性聋患者的全外显子组或耳聋相关基因组(分别占全基因组的1%和0.01%)[2]进行目标区域测序分析,捕获的是疾病的大部分致病突变信息,具有所需样本量少、费用低、通量高的优势,能够检测更多的样本,促进了遗传性聋新的致病变异的发现。本文聚焦于目标区域捕获联合 NGS在遗传性聋基因研究中的应用,尤其是该技术在转化医学和新生儿听力筛查中的应用前景,同时归纳了基因捕获的主要方法和新一代测序技术的发展及其特点。
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单基因遗传病基因诊断技术研究进展
单基因遗传病(简称单基因病)种类、分型繁多,常规诊断难以确诊,而基因诊断技术在遗传病特别是单基因病的确诊、分型等方面都发挥着不可或缺的作用.近一、二十年来,基因诊断技术进展迅猛,各种检测方法层出不穷.本文重点围绕基因诊断技术的新进展进行综述,以期对临床诊断和预防工作提供一些有益的启示.
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模式生物体的人类疾病模型
人类基因组计划的实施为人类遗传性疾病的研究提供了理论基础.在人类基因数据库中,已有数千个确定的人类基因与已知的人类疾病有关[1].遗传学专家将在近几年内,对大量单基因病的致病基因进行定位,并通过经典方法,对多基因缺陷而引起的多基因病进行深入的研究.通常所采用的快速基因疾病诊断方法,多集中于单基因疾病的诊断,通过对那些进化与人类相隔较远,却又与人类有一定相关性的简单模式生物体(如酿酒酵母、果蝇、线虫类、斑马鱼等)进行分析,将对人类疾病相关基因功能的研究起到较大的作用.
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单基因病的基因诊断与治疗
随着人类基因组计划的开展,与基因相关的疾病引起了广泛重视,可以期望通过测定人类基因组内特定的DNA变异来诊断、预测、预防和治疗疾病.本文综述了单基因疾病的诊断、治疗及遗传研究领域的现状.
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人类基因组研究对医药学的影响
1865年,Mendel著名的碗豆杂交试验,揭示了生物体内存在有决定遗传性状的因子.在Mendel遗传学研究的基础上,Morgan提出了基因学说.1953年,Watson和Crick阐明了DNA的双螺旋结构,从而使基因这一抽象的概念具有了确切的物质内容,也为基因医学和基因组医学的创立奠定了基础.基因是有遗传意义的DNA片段,基因组则是全部遗传物质(包括基因和非基因序列)的总和.人类基因组可以被认为是一本巨大的百科全书,一个用30亿个字母书写成的没有任何标点符号的硕长句子,基因则是这个长句子中一个独立片段,相当于一套加密的指令.从此,人类对生命现象和疾病本质的认识逐渐向分子微观水平深入,越来越多地了解到许多疾病的发生、发展机理都是由生物分子及其相互作用所致,而生物分子中起关键作用的就是基因及其表达产物蛋白质.因此,从本质上说,几乎所有的疾病都可以认为是"基因病",并可归纳为单基因病(如镰刀状细胞贫血症)、多基因病(如恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、精神神经性疾病等)和获得性基因病(如艾滋病、肝炎、结核病等)3大类.
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全外显子组测序技术在26例先天性泌尿系统发育异常胎儿中的应用
目的 应用全外显子组测序技术(whole exome sequencing,WES)对核型和染色体微阵列分析结果未见异常的先天性泌尿系统发育异常(congenital anomalies of the kidney and urinary tract,CAKUT)胎儿进行分析,探讨其单基因水平的遗传学病因.方法 选取产前超声提示为CAKUT伴或不伴其他畸形的胎儿样本26例,其中19例为G1组,WES只对胎儿样本进行检测;7例为G2组,用WES对核心家系进行检测.按照Hiseq 2500标准操作流程进行测序,并用相应的生物信息学软件和数据库对数据进行分析,G1组的测序周转时间为11~12周,G2组为8~9周.结果 WES在4例(15.4%)样本中检测到致病性突变,所涉及的基因分别为UMOD、NEK8、HNF1B和BBS2;在2例(7.7%)样本中检测到可能致病性突变,所涉及的基因分别为HSPD1和GRIN2B.此外,4例致病性样本中,孤立性CAKUT致病性检出率为10.5%(2/19),而CAKUT合并其他异常的检出率为57.1%(4/7).结论 WES能提高产前诊断中不明原因的CAKUT胎儿的致病性检出率,再次证明了CAKUT与单基因缺陷存在相关性.
关键词: 外显子组测序技术 先天性泌尿系统发育异常 产前诊断 单基因病