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溶瘤病毒靶向肿瘤微环境的研究进展
溶瘤病毒(oncolyticviru,OV)能够特异性地在肿瘤细胞内复制、扩增并杀死肿瘤细胞,而其正常体细胞中不能复制,以此为基础的OV抗肿瘤治疗方法近年受到广泛关注.肿瘤微环境是肿瘤生长的生态位,在肿瘤的生长发展中具有极其重要的作用,利用溶瘤病毒靶向肿瘤微环境可以从多方面抑制肿瘤的发展.肿瘤微环境中含有的大量生长因子、细胞因子、免疫细胞、肿瘤浸润细胞及其胞外基质等均会抑制溶瘤病毒在肿瘤细胞中的复制增殖,通过靶向这些影响因素,有可能开发出多种改造肿瘤微环境的手段,进而提高OV的溶瘤效率.
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肿瘤微环境与炎症反应及溶瘤病毒治疗的关系
炎症反应在清除病原体、创伤愈合和抗肿瘤免疫中发挥重要作用,被肿瘤细胞劫持的炎性细胞和细胞因子也是肿瘤微环境重要的参与者；许多肿瘤起源于感染和慢性炎症,肿瘤微环境中炎症细胞和炎症介质的蓄积具有促进恶性细胞增殖和存活、促进血管生成和肿瘤转移,以及逆转获得性免疫反应的作用,也改变了肿瘤细胞对激素和化疗药物的敏感性.炎症反应在肿瘤的发生和消除中发挥的作用比较复杂.溶瘤病毒治疗肿瘤,是充分利用溶瘤病毒选择性感染和杀伤肿瘤细胞的特性.在肿瘤微环境中,溶瘤病毒所诱导的针对肿瘤细胞和病毒的天然免疫反应具有双重效应:既能引起肿瘤细胞的损伤,促进溶瘤病毒抗肿瘤的疗效,也能识别、清除隐藏于肿瘤组织内部的溶瘤病毒,降低溶瘤病毒的效应.
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免疫增强性溶瘤病毒肿瘤疫苗的研究进展
溶瘤病毒可在肿瘤细胞中增殖复制,并溶解瘤细胞,释放肿瘤抗原,激发机体自身的抗肿瘤免疫反应,它具有基因操控性、规模化、肿瘤选择性等生物学特征,从而成为个性化肿瘤疫苗的优良载体.但是,肿瘤存在很强的免疫抑制网络,单纯性溶瘤病毒难以激发理想的免疫应答.因此,根据需要加载不同的免疫调控分子,以增强机体的抗肿瘤免疫能力,已成为溶瘤病毒肿瘤疫苗研究的新思路.基于这一原理设计的OncoVexGM-CSF、JX-594、CG0070、KH901等免疫增强型肿瘤疫苗在临床试验中取得了较为显著的疗效,为肿瘤个性化疫苗的临床应用带来了曙光.尽管如此,溶瘤病毒肿瘤疫苗在疗效评价标准、作用机制、给药方式与治疗方案等方面还需要更为深入的探索.
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携带溶瘤病毒细胞载体的研究进展
溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤性病毒,可通过多种机制发挥抗肿瘤作用.然而,机体的免疫监视作用使溶瘤病毒不能高效到达肿瘤部位而不足以治疗肿瘤.细胞载体作为溶瘤病毒的"特洛伊木马"可使溶瘤病毒逃避免疫监视,且两者联合具有更好的抗肿瘤疗效.根据细胞载体对肿瘤靶向程度的差异,细胞载体可分三大类:靶向肿瘤细胞的细胞载体,包括抗原特异性T细胞和细胞因子诱导的杀伤细胞;靶向肿瘤基质的细胞载体,包括间充质干细胞、内皮系细胞和肿瘤相关巨噬细胞;靶向组织或器官的细胞载体,包括外周血淋巴细胞、树突状细胞和肿瘤细胞等.本文主要介绍该三类细胞载体的研究及应用进展,讨论其存在的问题与应对对策,并展望未来发展方向.
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溶瘤病毒抗肿瘤临床试验的回顾与展望
应用病毒治疗肿瘤已有100多年的历史,随着人们对各种溶瘤病毒研究的不断深入,已能够对多种病毒进行定向操作和改造,从而改变和控制病毒的行为和功能.自1991年首次对单纯疱疹病毒Ⅰ型进行基因改造以来,多种基因重组的溶瘤病毒如腺病毒及牛痘病毒等相继研制成功.至今,在全球范围内注册开展治疗肿瘤的溶瘤病毒临床试验已有百余项,有基因改造的溶瘤病毒,也有野生型或自然变异的弱毒株,涉及大多数常见的肿瘤类型.一系列的临床试验已完成,溶瘤病毒治疗肿瘤的安全性和有效性得以证实,取得了许多令人鼓舞的成果.本文追踪近年来溶瘤病毒治疗肿瘤临床试验的相关研究进展,对腺病毒、呼肠孤病毒、麻疹病毒、单纯疱疹病毒、新城疫病毒及牛痘病毒等溶瘤病毒的临床试验情况、存在问题及未来发展方向等内容进行回顾和展望.
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溶瘤腺病毒肿瘤靶向治疗:从实验室到临床
过去几十年从实验室到临床对溶瘤腺病毒进行了广泛的研究.有多种策略增强溶瘤腺病毒的肿瘤靶向性,包括将腺病毒基因组中参与细胞周期节点调控的功能基因(如E1A或E1B)进行突变或(和)利用肿瘤特异性启动子调控E1A基因的靶向转录调控,利用不同血清型腺病毒或RGD基序改变溶瘤腺病毒进入肿瘤细胞方式的靶向转导调控,以及利用细胞载体将溶瘤腺病毒传送至远处的肿瘤部位.溶瘤腺病毒作为一种载体,输送免疫调节基因或治疗性基因,通过增强抗肿瘤免疫,或引起肿瘤细胞凋亡、自杀等产生协同抗肿瘤效应.溶瘤腺病毒临床试验涉及到多种实体瘤,显示其临床应用是安全的,毒性作用轻至中度,患者能很好耐受,但有明确客观抗肿瘤反应的临床病例较少见,联合诸如化、放疗等治疗方法有助于提高临床效果. 未来的方向应强化溶瘤腺病毒免疫学相关机制的研究、突破妨碍溶瘤腺病毒研究的一些技术性瓶颈、优化细胞载体、提高溶瘤腺病毒远处传递的靶向性,以及寻找更具潜能的肿瘤干细胞作为靶点.此外,需要扩大临床试验的研究范围和加强与其他治疗方式特别是免疫治疗联合应用的研究.
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静脉递送腺病毒载体在肿瘤基因治疗中的研究进展
基因治疗已成为继手术切除、放疗、化疗和介入治疗之后又一种新的肿瘤治疗模式.肿瘤基因治疗能否成功的关键在于选择恰当载体.腺病毒被广泛用作基因治疗载体.基因工程改造后的溶瘤腺病毒具有肿瘤细胞特异性复制能力,在溶解被感染细胞的同时,还能高效表达所携带的目的基因,从而发挥抗肿瘤作用,因此其被认为是一种有效的肿瘤治疗策略.静脉递送对晚期转移肿瘤的治疗有重要作用,但以往的溶瘤腺病毒载体在体内递送局限于局部瘤内注射.由于溶瘤腺病毒在全身给药时存在肝内非特异性聚集和宿主免疫反应,而非病毒载体具有生物安全性好和免疫原性低等优点,因此两者联合应用将有助于溶瘤腺病毒的静脉递送.本文就近年来针对溶瘤腺病毒静脉递送用于肿瘤基因治疗的研究策略进行综述,重点阐述溶瘤腺病毒载体及非病毒载体联合应用于肿瘤基因治疗的研究进展.
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溶瘤病毒的抗肿瘤研究进展
近年来,基因工程方法在医学领域上的应用,导致了大量新型抗肿瘤疗法的产生,其中包括各种细胞因子(如白介素类、TPA、TNF等)、基因治疗等,溶瘤病毒(OncolyticVirus)也是近几年发展起来的一种新方法.
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溶瘤病毒在肝癌介入治疗中的应用
对于原发性肝癌,传统治疗模式疗效有限,基因治疗代表肿瘤治疗的发展方向.溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒,依靠病毒本身特异性在肿瘤细胞内的复制杀死并裂解肿瘤细胞.在溶瘤病毒的导入途径上,通常采取瘤内注射、经供血动脉注入的方法,而介入治疗技术正好能满足这一要求.因此,将溶瘤病毒和介入治疗技术有机地结合起来,有望在肝癌的治疗中取得突破.
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病毒与肿瘤发生及治疗的关系
病毒是导致肿瘤发生的一个重要诱因,很多肿瘤的发生和转移都与病毒感染密切相关.然而,经过改良的病毒(如溶瘤病毒)也可用于肿瘤的靶向治疗.本文综述病毒与肿瘤发生的关系及其在肿瘤治疗中的应用.
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放疗联合溶瘤病毒治疗对肿瘤细胞的影响
溶瘤病毒治疗是近年来兴起的一种新的肿瘤基因治疗途径.在溶瘤腺病毒被批准用于临床治疗肿瘤的情况下,溶瘤病毒治疗与放疗相结合将对恶性肿瘤的治疗产生重要影响.文章就放疗联合溶瘤病毒治疗对肿瘤细胞的杀伤作用作一综述.
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溶瘤病毒的研究进展
近年来,溶瘤病毒用于肿瘤治疗的研究发展非常迅速,有些溶瘤病毒已进入临床试验阶段,并取得了一些令人鼓舞的成果.文章简要综述了溶瘤病毒肿瘤治疗的靶向性、杀伤性、安全性和疗效监测.
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超声内镜引导基因重组人溶瘤腺病毒植入治疗晚期胰腺癌初步研究
目的 探讨EUS引导基因重组人5型腺病毒H101植入联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的安全性及其临床价值.方法 自2007年5月-12月,共6例晚期胰腺癌患者于EUS引导下将H101分3点注入瘤体内,第2、9、16天行吉西他滨全身化疗,1个月为1个周期,共2个周期.采用计算机三维重建及灌注成傢技术观察肿瘤体积改变及瘤体内部血流灌注情况.记录.临床指标的改善、不良反应及并发症等.结果 6例患者均按预定计划完成治疗,其中5例肿瘤体积较治疗前不同程度缩小(18.21%-38.65%),但差异无统计学意义(P=0.078).1例肝脏转移灶明显缩小.灌注成像显示治疗后2周平均通过时间较治疗前明显延长(P=0.049),血流量、血容量及表面通透性呈有利改变.2例卡诺夫斯基量表评分提高,3例疼痛评分明显下降.3例患者已死亡(生存期分别为2.5、2.5、3个月),3例仍存活患者生存期分别为3、5、10个月.不良反应主要为发热和流感样症状,1例患者发生轻症胰腺炎.结论 结果初步提示EUS引导基因重组人5型腺病毒植入治疗晚期胰腺癌临床安全、可行,与吉西他滨联合具有潜在缩小肿瘤体积、破坏肿瘤血供及改善患者生存质量的作用.
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基因重组溶瘤腺病毒与无水乙醇瘤内注射联合化疗治疗胰腺癌的对比实验研究
目的 比较瘤内注射删除E1B基因的重组溶瘤腺病毒与无水乙醇消融两种方法联合吉西他滨化疗治疗裸鼠原位种植胰腺癌的有效性和安全性.方法 构建裸鼠胰腺原位种植瘤模型并将造模成功的54只裸鼠随机数字表法分为6组,其中4组分别给予瘤内注射溶瘤腺病毒、无水乙醇、联合或不联合吉西他滨静脉化疗,另2组一组给予化疗并瘤内注射生理盐水,一组瘤内注射生理盐水对照,4周后处死裸鼠并观察各组瘤体生长、转移情况,间接免疫荧光观察肿瘤及正常组织中病毒分布情况,TUNEL法观察肿瘤细胞凋亡情况,电镜观察注射病毒后肿瘤细胞内结构的变化.结果 注射无水乙醇组3只裸鼠于注射后48 h内死亡,死亡率16.7％,注射溶瘤病毒组均存活.注射病毒联合化疗组肿瘤体积增长明显小于对照组和单纯化疗组(P值分别为0.008和0.040),注射无水乙醇联合化疗组亦有同样变化(P值分别为0.000和0.006),同时单纯瘤内注射无水乙醇组肿瘤体积增长也明显小于对照和单纯化疗组(P值分别为0.012和0.041).间接免疫荧光表明注射后溶瘤病毒除肿瘤组织外在其余组织中无明显分布.TUNEL法检测表明各组间凋亡率存在显著差异(P=0.021),其中注射溶瘤病毒联合化疗组的凋亡率为(83.2±35.7)％远高于其余各组.电镜观察见病毒注射后肿瘤细胞内部出现趋向凋亡变化.结论 溶瘤病毒瘤内注射对于加强吉西他滨的抗肿瘤作用是有益的,这种作用没有无水乙醇瘤内注射那么明显,但在安全性上是高于无水乙醇的.同时,该溶瘤病毒具有较明显的嗜肿瘤特性,瘤内注射对其它组织影响极小,是安全的.另外,溶瘤病毒抗肿瘤的效应可能还存在诱导凋亡等其它途径.
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溶瘤病毒介导RNA干扰治疗肿瘤的进展
RNA干扰是一种由双链RNA介导的基因沉默现象,是目前简单而高效的阻断哺乳动物细胞内特异基因表达的有效方法 .溶瘤病毒是一类仅在肿瘤细胞内特异增殖的病毒载体,通过其介导的小干扰RNA不仅可以靶向肿瘤细胞,随着病毒在肿瘤细胞内的复制而加强RNA干扰介导的癌基因沉默效果.因此,溶瘤病毒介导的RNA干扰模式开辟肿瘤基因治疗的新途径.
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携带IL-24基因的溶瘤腺病毒诱导黑素瘤细胞凋亡
目的 探讨携带IL-24基因的溶瘤腺病毒(ZD55-IL-24)诱导人黑素瘤A375细胞凋亡的作用.方法 用PCR方法 鉴定ZD55-IL-24,并大量扩增、纯化和病毒滴度测定.将ZD55-IL-24感染人黑素瘤A375细胞.结晶紫染色观察细胞毒性,MTT法测定细胞存活率,Western印迹检测溶瘤腺病毒E1A、IL-24基因蛋白表达.结果 PCR鉴定表明ZD55-IL-24包含IL-24基因且没有野生型腺病毒污染;结晶紫染色结果表明ZD55-IL-24对A375细胞有明显的细胞毒性效应.MTT法结果显示,ZD55-IL-24对A375细胞的增殖抑制作用呈时间和浓度依赖性效应.Western印迹结果表明ZD55-IL-24能在A375细胞内高效表达E1A、IL-24基因.结论 溶瘤腺病毒ZD55-IL-24能携带IL-24基因在黑素瘤A375细胞中高效表达,抑制细胞增殖并诱导其凋亡.
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细胞因子诱导的杀伤细胞在肿瘤过继免疫治疗中的研究进展
细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)是人外周血单个核细胞在体外经多种细胞因子刺激后获得的异质细胞,兼具有T淋巴细胞的强大抗瘤活性和自然杀伤细胞(NK)非主要组织相容性复合体(MHC)限制杀瘤特点.与淋巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞和CD3AK细胞相比,CIK细胞具有独特的优势,其在过继性免疫治疗中的应用得到了广泛研究.文中综述了近年来CIK在与树突细胞、双特异性抗体、溶瘤病毒相互作用及在基因转染等方面的研究进展.
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肿瘤生物治疗进展
癌症患者急需新型、高效的治疗手段。课题组前期研究集中在包括溶瘤病毒和免疫治疗在内的肿瘤生物治疗，并且首次探明了病毒诱导的线粒体自噬和视黄酸诱导基因I样受体信号通路之间的关系。更重要的是，研究发现溶瘤麻疹病毒减毒疫苗株的溶瘤作用主要是由细胞坏死介导，而非以前研究所认为的细胞凋亡。同时，研究探明了线粒体自噬在细胞凋亡和细胞坏死的转变过程中所起到重要的作用。上述新的发现对于溶瘤免疫治疗的发展是至关重要的。文中就溶瘤病毒与细胞自噬研究进展、免疫诱导三磷酸小干扰RNA研究进展、谷氨酰胺酶在肝癌中的研究进展、纳米材料在对抗肿瘤耐药的应用研究进展进行阐述。
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溶瘤免疫治疗的机遇与挑战
癌症已经成为威胁患者健康第一大杀手.从传统治疗方法到21世纪初提出的靶向治疗,再到目前举世瞩目的 免疫治疗,每一个惊喜过后是迎接新的挑战.有效的抗肿瘤免疫需要遵循"一个打破,一个维持"的原则,即打破肿瘤的免疫耐受和维持机体的免疫平衡.溶瘤病毒是一类具有自我复制能力,并选择性地在肿瘤细胞中复制,从而导致肿瘤细胞裂解和死亡的病毒.文章将从溶瘤病毒特点切入,对其进行免疫治疗的机制及相关研究成果进行介绍,以期为溶瘤免疫治疗的相关研究提供参考.
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RAd-p53、E1B--OLV及紫杉醇对乳腺癌干细胞的作用
[目的]研究重组p53腺病毒(RAd-p53)、E1B蛋白缺陷型溶瘤腺病毒(E1B--OLV)及化疗药物紫杉醇对乳腺癌干细胞的作用.[方法]分别用RAd-p53、E 1B--OLV、紫杉醇感染人乳腺癌细胞系MCF-7细胞,并常规培养MCF-7细胞.流式细胞仪(FCM)分析CD44+CD24-细胞的表型比例,及行微球体培养,观察微球体大小,用FCM分析微球体CD44+CD24-细胞的比例.[结果] RAd-p53感染MCF-7细胞的CD24-,CD44+,CD44+CD24-比例为(3.670±0.577)％,(53.300±0.580)％,(0.930±0.116)％(P＜0.05)；E1B--OLV感染组为(24±1)％,(60±1)％,(10.670±1.528)％ (P＜0.05);紫杉醇组为(14±1)％,(3.670±0.577)％,(2.330±1.528) ％(P＞0.05),对照组为(14±1)％,(50±1)％,(2.270-0.643)％.RAd-p53感染组及E1B--OLV感染组的微球体大小与对照组相仿,成球时间早于对照组,紫杉醇组的微球体小于对照组,成球时间则晚于对照组.RAd-p53组微球体中CD24-,CD44+,CD44+CD24-的比例为(3.670±0.577)％,(44.670±0.577)％,(17±1)％(P＜0.05)；E1B--OLV组为(24.670±0.577)％,(29.670±1.528)％,(23.5±0.5)％(P＜0.05)；紫杉醇组为(77.330±1.528)％,(1.100±0.361)％(P＜0.05),(19±1)％(P＞0.05)；对照组为(11±1)％,(50±1)％,(20.330±1.528)％.[结论]RAd-p53促进BCSCs分化成增殖祖细胞,减少了CD44+CD24-细胞比例.E1B--OLV病毒杀伤MCF-7细胞,加快BCSCs自我更新,促进其分化成干细胞性质的子代.紫杉醇能杀死MCF-7细胞,对BCSCs无杀伤或促进其分化作用.
关键词： 溶瘤病毒 化疗 乳腺癌干细胞 微球体 CD44+CD24-细胞
