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117 国外有机磷农药神经发育毒性研究
有机磷农药目前占我国农药使用量的80%以上,长期低水平暴露对婴幼儿神经系统发育的影响不容忽视.有机磷农药毒作用机制研究甚多,众多研究表明,乙酰胆碱酯酶除水解乙酰胆碱外,还可能作为一种可分泌到胞外调控细胞增殖与轴突生长的神经营养因子,在神经系统发育的关键时期影响神经细胞的生长、分化和脑的正常功能.本文就近年来国外有机磷农药神经发育毒性研究概况及进展作一综述.
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孕期/哺乳期砷暴露对子鼠脑发育的影响
目的 观察孕期/哺乳期环境水平砷暴露对子鼠中枢神经系统发育的影响.方法 对昆明种小鼠全孕期和哺乳期以自由饮水方式连续染毒,饮水砷浓度分别为l、4和16 mg/L,对出生3和21d的子鼠以ICP-MS法测定脑砷含量,HE染色观察脑形态发育.结果 子鼠脑砷含量随母鼠饮水砷浓度升高而升高,呈剂量-反应关系(P＜0.05).光学显微镜下脑形态发育:与对照组比较,染砷子鼠大小脑皮层变薄,大脑单位面积神经元数目减少;染砷子鼠海马出现锥体细胞水肿、核浓缩,锥体细胞层变薄、锥体细胞层数减少,神经毡空隙增大等改变.结论 孕期/哺乳期砷暴露可致子鼠脑形态发育异常;后者可能是砷神经发育毒性的解剖学基础.
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神经发育毒性体内及体外评价方法
神经发育毒性(Developmental Neurotoxicity,DNT)是指个体在发育过程中暴露于某些神经毒性物质后引起的神经系统结构和功能的异常改变,这种改变可以发生在生命周期的任何阶段.但是,由于婴幼儿正处于神经系统发育及成熟过程的敏感时期,所以,与成年人相比,婴幼儿的神经系统更容易受到神经毒物的损伤.
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神经干细胞在神经发育毒性研究中的应用
人脑的发育需要一个相当长的时间,从胚胎期神经发生到出生后发育成拥有数百亿精确定位、高度特化、高度联系、细胞群集的复杂器官,在此期间每一发育阶段都必须有序、准时按期完成.胎儿期胎盘屏障和婴儿时期血脑屏障不能完全有效地阻挡化学物的暴露,使得神经系统发育早期如胚胎期、胎儿期和新生儿阶段更易受到环境神经毒物的影响.此类在神经系统发育阶段暴露于神经毒性物质后引起的神经系统结构和功能的异常性改变,即所谓的神经发育毒性(Developmental Neurotoxicity,DNT),这种改变可以发生在生命周期的任何阶段[1].美国EPA和欧盟都高度关注化学物的神经发育毒性,制定了相应的检测规范(USEPA,1998;OECD,2007).
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磷酸三(1,3-二氯异丙基)酯的毒性研究进展
近年来,溴代阻燃剂因其毒性作用在世界范围内逐步禁用,作为替代品的有机磷酸酯阻燃剂(organophosphate flame retardants,OPFRs)的使用量迅速增加.磷酸三(1,3-二氯异丙基)酯[tris(1,3-dichloro-2-propyl)phosphate,TDCPP]作为一种被广泛使用的有机磷阻燃剂,在室内环境及水体中的暴露量迅速增加,对人体可能产生的健康危害成为研究热点.本文综述了TDCPP内分泌毒性、神经发育毒性和其他毒性作用的研究进展,为未来的毒性机制研究提供参考依据.
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多溴联苯醚47对日本青鳉神经行为发育的影响
目的 评价多溴联苯醚47(PBDE-47)对小型鱼日本青鳉(medaka)神经行为发育的影响.方法 日本青鳉孵化后第1天分为PBDE-47暴露组(50、150、450及1350 ng/L)、空白对照组和溶剂对照组,随机抽取各组幼鱼,在孵化后第5、10及60天分别测定惊觉反应、眼动反应(OKR)、视动反应(OMR)、背光反应(DLR)和肥满度.结果 除高剂量组幼鱼死亡率增加,其余各处理组一般发育指标无明显差异;各组肥满度在0.916～1.042.幼鱼惊觉反应与避险反应阳性率呈剂量依赖性下降.与对照组比较,较高浓度组OMR和DLR反应时间明显延长,差异有统计学意义(P ＜0.05或P＜0.01),但是各组OKR指标无明显变化.结论 PBDE-47抑制发育早期幼鱼的知觉-行为协调能力,其机制与PBDE内分泌干扰作用有关.
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以ITSFn诱导法为基础的神经发育毒性评价模型的建立及其有效性研究
目的 建立体外以胰岛素-转铁蛋白-硒-纤维连接蛋白(ITSFn)培养法为基础的胚胎干细胞神经发育毒性评价模型,并对其有效性进行验证,完善神经发育毒性评价体系.方法 胚胎干细胞悬滴、悬浮培养后,加入胰岛素、转铁蛋白、硒、纤维连接蛋白诱导神经细胞分化,结合细胞毒性MTT法建立神经发育毒性体外评价模型,并检测不同浓度青霉素G、苯妥英钠和氟尿嘧啶作用条件下其对胚胎干细胞神经分化能力的影响,判断受试物的神经发育毒性.结果 青霉素G、苯妥英钠和氟尿嘧啶的ID50D3 nestin分别为0.017 μg/ml、49.40 μg/ml、1 139 μg/ml,ID50D3EN-1分别0.031 μg/ml、25.63 μg/ml、1 762 μg/ ml,其发育毒性的判定均依次为无、弱和强.结论 以ITSFn诱导法为基础建立的体外神经发育毒性评价模型,能够正确判定氟尿嘧啶、苯妥英钠和青霉素G的发育毒性,可用于体外神经发育毒性的筛选和评价.
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中国儿童铅中毒防治研究的回顾和展望
铅是常见的环境重金属污染物,在人体内具有较强的蓄积性和多器官毒性.即使是低水平暴露对儿童也具有较强的神经发育毒性,铅暴露不仅损害儿童认知、运动、行为等发育,而且这种损害具有不可逆性,严重影响儿童日后的学习能力和工作成就.因此其危害性受到全世界的广泛关注.
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全身麻醉药物导致发育大脑神经凋亡的可能机制
近年来临床及基础研究均提示，全身麻醉药物对于发育期大脑会产生短暂或长期的影响，称为麻醉诱导的神经发育毒性(AIDN)[1]。临床研究难以监测中枢神经系统的损害，只能通过神经心理学测试等手段间接获得神经系统损害的证据。初的基础研究结果显示妊娠大鼠接受亚浓度的氟烷会影响新生大鼠大脑神经突触的发生[2]。后来有报道：给出生7d后的大鼠注射氯胺酮，会引起广泛的脑神经细胞凋亡，并可能与成年后神经发育紊乱相关[3]。到目前为止，几乎所有的麻醉与镇静药物对于啮齿类动物、灵长类动物的幼崽均可引起广泛的神经细胞凋亡[4]，如静脉麻醉药丙泊酚[57]、氯胺酮[8]，吸入麻醉药尤其是异氟醚[9]，均可引起发育期大脑的神经凋亡及成年后的认知功能损伤，且具有年龄、接触时间、剂量依赖和多种药物协同性[1012]。全身麻醉药物导致发育期中枢神经细胞凋亡的作用机制尚不明确，现将其可能机制综述如下。
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氯丙嗪在斑马鱼胚胎和早期幼鱼发育过程中的神经毒性作用
目的 采用模式动物斑马鱼作为研究对象,观察氯丙嗪(chlorpromazine,CPZ)暴露对胚胎和幼鱼早期神经发育的影响.方法 在一般毒性评价的基础上,通过整体胚胎细胞凋亡检测和脑组织病理学检查,了解CPZ对神经发育的器质性改变；采用神经行为学方法,包括幼鱼触动逃避反应、自发运动以及惊恐逃避反射等,研究氯丙嗪暴露所致的神经发育功能性障碍.结果斑马鱼胚胎受精后6 h(6 hpf)～72 hpf暴露于CPZ(≥5 mg/L)可引起胚胎和幼鱼死亡、致畸和幼鱼孵化延迟,并呈浓度和时间依赖性；采用吖啶橙染色检测36 hpf整体胚胎凋亡细胞,发现凋亡细胞主要集中在胚胎中脑、后脑、丘脑以及中后脑连接区、脊索和尾部等处；脑组织病理学检测发现,7dpf幼鱼颅腔增大、脑体积减小、脑细胞缩小且细胞间隙增宽.6～72 hpf CPZ(≥0.0625 mg/L)暴露后,幼鱼神经行为学研究发现,CPZ(≥0.125 mg/L)可引起3dpf幼鱼触觉运动能力下降；CPZ(≥0 5 mg/L)可浓度依赖性地抑制幼鱼自发运动,并出现僵直不动、震颤或快速刻板式转圈运动等行为改变；光惊恐实验中,暗环境下各暴露组幼鱼对突发强光刺激均表现为惊跳逃避,并且暗-光交替期运动加速度变化与对照组无显著差异；在撤除光源后,1mg/L和2 mg/L暴露组幼鱼暗适应时程缩短,而0.125 mg/L和0.25 mg/L暴露组暗适应时程延长,提示CPZ对外界刺激引发的幼鱼活跃游动有抑制和促进双重毒性作用.结论 CPZ暴露对斑马鱼胚胎和幼鱼具有明显的神经发育毒性作用.模式动物斑马鱼作为一种高通量筛选模型在外源性化合物神经发育毒性评价中具有较好的应用前景.
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铅对离体海马神经元代谢型谷氨酸受体基因表达的影响
铅具有很强的神经发育毒性,主要表现为铅对未成熟脑学习记忆的损害[1],围生期铅暴露可明显抑制海马长时程增强(LTP)的功能.铅对中枢神经细胞信号传递的影响已成为目前铅神经毒性机理研究的热点.胚胎大鼠海马神经元表达的NMDA受体是铅神经毒性作用的主要靶位点之一[2],代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptors,mGluRs)可诱导产生LTP[3],且其诱导维持LTP的过程中有NMDA受体参与.
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孕期暴露纳米氧化铝对子代小鼠神经发育的影响
目的 观察小鼠孕期暴露纳米氧化铝对子代神经发育的影响.方法 ICR雌性小鼠于交配前10d开始染毒至仔鼠出生.所有雌鼠随机分为5组:溶剂对照组(生理盐水)、纳米碳组(11.76mg/ml)、微米氧化铝组(50 mg/ml)、50 nm氧化铝组(50 mg/ml)、13 nm氧化铝组(50 mg/ml).均采用滴鼻方式以10 μl/次,3次/d,染毒至仔鼠出生,采用生理学指标、反射和感觉功能试验、耐力实验、Morris水迷宫、定位导航、旷场实验等方法检测仔鼠的神经发育情况.结果 出生后28 d,13 nm粒径氧化铝染毒组体重[(16.73±4.04)g]明显低于溶剂对照组[(20.45±2.50)g],差异有统计学意义(P＜0.01)；与溶剂对照组[(4.45±0.50)d]相比,13 nm氧化铝组张耳天数[(4.91±0.78)d]延迟,差异有统计学意义(P＜0.01),与溶剂对照组出牙天数[(10.05±0.23)d]比,其他各组出牙指标都出现延迟,其中纳米碳组[(10.32±0.48)d]、微米粒径铝组[(10.75±0.45)d]、50 nm粒径氧化铝组[(10.32±0.47)d]、13 nm粒径氧化铝组[(10.79±0.49)d],差异有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01).反射和感觉功能方面:在出生后第4天和第7天测试的悬崖回避实验中,与溶剂对照组相比其余各组悬崖回避达标率均有不同程度的降低(P＜0.05,P＜0.01).耐力测试方面:在出生后12d和14 d测试的相对于溶剂对照组,纳米碳组、50 nm粒径氧化铝组、13 nm氧化铝组仔鼠前置悬挂时间减少,差异有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01).Morris水迷宫、定位导航试验:在定位导航试验中,13 nm粒径氧化铝组连续5d潜伏期与溶剂对照组比较有增加,差异有统计学意义(P＜0.05)；穿越平台的次数方面与溶剂对照组相比,其他组穿越次数减少,差异有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01).旷场实验方面:与溶剂对照组相比,纳米碳组与13 nm粒径氧化铝组的站立次数减少(P＜0.05),与溶剂对照组相比较其他各组的修饰次数均减少(P＜0.01).结论 孕期暴露13 nm粒径氧化铝会对仔鼠的生理发育、早期行为发育产生抑制作用；对子代大脑学习记忆能力,及其对新异环境的适应能力产生抑制；在耐力实验、直立次数方面随着纳米氧化铝粒径的减小其对仔鼠的发育毒性增大.
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亚氯酸钠对大鼠中枢神经系统MBP、S100B蛋白影响
目的 探讨亚氯酸钠对大鼠神经发育毒性影响.方法 将大鼠按体重随机分为低、中、高剂量亚氯酸钠组和对照组,通过自主饮水连续染毒直至生后63 d.病理组织学检查大脑、小脑及海马组织；酶联免疫吸附试验检测血清S100B蛋白和髓鞘碱性蛋白(MBP)含量.结果 与对照组比较,各剂量染毒组大鼠总脑、海马和小脑脏体比无明显差异；染毒组大鼠小脑蒲氏神经细胞数量减少、排列稀疏,高剂量组第3代大鼠小脑及脑干白质出现灶状脱髓鞘病灶；与对照组比较,高剂量组大鼠血清MBP蛋白含量[F1、F2、F3分别为(6.83±0.64)、(7.55±1.42)、(5.03 ±0.67) ng/mL]均升高(P＜0.05),血清S100B蛋白含量[F1、F2、F3分别为(36.80±8.45)、(45.85±6.58)、(43.20±7.48) pg/mL]均升高(P＜0.05)；不同代别剂量组之间MBP、S100B含量随时间增加而增大,呈剂量-反应关系(P＜0.05).结论 高浓度亚氯酸钠饮水能够引起子代大鼠血清MBP、S100B蛋白升高,造成脑组织浦氏细胞减少,大脑神经胶质细胞、神经髓鞘损伤.
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抗氧化物质对铅致仔鼠神经发育毒性的影响
铅(Pb)的神经发育毒性可能与氧化损伤及凋亡有关[1],近年抑制凋亡(bcl-2)、促进凋亡(bax)基因颇受关注.本文探讨牛磺酸(taurine,Tau)、N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl systeine,NAC)、茶多酚(Tea polyphenols,TP)和沙棘油(Hippohae Oil,HO)对铅神经发育毒性的影响,为防治铅中毒提供依据.
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砷神经发育毒性及机制研究进展
砷是一种自然发生的环境毒物,可以通过饮水、呼吸和皮肤接触进入人体内[1-3].随着砷化合物在工、农、医药等领域的广泛应用,砷毒性对人类健康构成的威胁越来越大.神经系统是砷毒性的重要靶部位.成人慢性砷暴露可导致脑病发生和高级神经系统功能障碍,如学习、近期记忆和注意力受损.这些症状的严重性与砷暴露时间长短相关,砷暴露停止后这些症状可能会逐渐消失.发育中(胚胎期-青春期)个体处于快速生长和分化阶段,对砷毒性更加敏感[1].尤其,砷可通过胎盘屏障和血脑屏障[1],从胚胎期即影响中枢神经系统发育,其对神经网络构建的影响及由此引发的功能异常可能殃及终生.目前,砷已被确认为数千种化学物中可以导致神经系统发育紊乱的5种毒物(铅、二甲基汞、聚氯联(二)苯、砷、甲苯)之一[4].本文将近年来国内外相关流行病学调查及实验室研究进展综述如下.
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金属纳米颗粒神经发育毒性研究进展
随着纳米技术的飞速发展,金属纳米颗粒在不同行业的广泛应用,越来越多的研究开始关注其生物安全性.经母体暴露后,金属纳米颗粒因其独特的理化性质,可穿过胎盘屏障和血脑屏障,到达子代中枢神经系统并影响其发育.大量研究表明大脑是金属纳米颗粒作用的重要靶器官之一,其中损伤严重的大脑区域是海马区.
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铅神经发育毒性的分子机制及相关研究进展
铅对脑发育具有不可逆的神经毒性,其毒性机制的研究一直是环境医学领域与儿童保健领域的热点.本文重点查阅了近3年国内外有关铅神经发育毒性的实验与临床研究的新成果,探讨了铅有关突触囊泡蛋白(Synaptotagmin,Spl)、N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体亚单位、铅钙或铅锌相互作用的机制等直接和间接的铅神经发育毒性的可能机制,辅以铅与社会经济水平、铅的遗传易感性等新的研究结果.现综述如下.
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孕哺期染铅对幼鼠脑微量元素、SOD及细胞凋亡的影响
目的探讨孕哺期铅暴露所致仔代发育期的神经毒性机制.方法母鼠从妊娠起始至仔鼠出生后7d染铅,原子吸收石墨炉法及火焰法测定出生后7d仔鼠的血、脑铅及脑组织微量元素铜、锌含量;同时测定脑组织脂质过氧化水平(LPO)及超氧化物歧化酶(SOD)活性;另外应用原位末端标记TUNEL法测定脑海马区及附近皮质细胞凋亡数量的改变.结果染铅使仔鼠血铅、脑铅水平升高,脑微量元素铜有下降趋势,同时脑LPO水平升高,SOD活性下降,且海马区附近皮质细胞凋亡数量增加,尤其体现在高剂量染铅组.结论铅的发育神经毒性与中枢神经系统铜等微量元素的改变、抗氧化能力下降及由此所致的细胞凋亡数量增加有关.
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莪术对正常和血瘀证大鼠子代脑组织神经黏附分子和唾液酸转移酶表达的影响
目的:比较莪术对血瘀证和正常孕大鼠子代海马和皮层神经黏附分子(NCAM)、唾液酸转移酶ST8Sia Ⅱ、ST8Sia IV、p-Fyn、黏着斑激酶(FAK)蛋白表达影响.方法:采用大鼠皮下注射盐酸肾上腺素和冰水浴复合方法制备大鼠血瘀证模型.大鼠妊娠第6 ～ 19天按照1.4、2.8、5.6 g/kg剂量灌胃莪术水煎液.取仔鼠海马和皮质组织,采用免疫组化法检测海马和皮质NCAM、ST8Sia Ⅱ、ST8Sia IV、p-Fyn、p-FAK蛋白表达.结果:正常大鼠和血瘀证大鼠莪术暴露后仔鼠海马和皮层NCAM、ST8Sia Ⅱ、ST8Sia IV、p-Fyn、p-FAK表达存在差异.与正常对照组比较,高剂量莪术正常组仔鼠海马ST8Sia Ⅱ、皮层组织p-FAK和海马组织NCAM、海马组织p-Fyn蛋白表达显著下调(均P＜0.05).结论:莪术对正常大鼠脑组织ST8Sia Ⅱ、FAK、NCAM、p-Fyn的抑制作用可能是其神经发育毒性的机制之一.
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含铝食品添加剂和含铝食品消失了吗？
由国家卫生主管部门发布的《中国居民膳食铝暴露风险评估》指出，铝是人体非必需微量元素，食品中使用的含铝添加剂是人类膳食铝暴露的主要来源。铝具有生殖毒性、发育毒性、遗传毒性、神经毒性以及神经发育毒性。其中，神经系统是铝作用的主要靶器官，长期低剂量给予铝可导致大鼠端脑皮质和海马神经细胞损伤，出现类似阿尔茨海默病变化。直言之，就是说老年痴呆症的发病与铝的摄入有直接关系。
